Insuffisance rénale chez les patients transplantés hépatiques recevant

un traitement anti viral C à base de sofosbuvir : résultats de la cohorte

prospective ANRS CO23 CUPILT Anty R, Coilly A, Fougerou C, De Ledinghen V, Houssel-Debry P,

Duvoux C, Di Martino V, Radenne S, Kamar N, D’Alteroche L, Leroy V, Canva V, Lebray P, Moreno C, Dumortier J, Silvain C,

Besch C, Perre P, Botta-Fridlund D, Durand F, Tran A, Montialoux H, Habersetzer F, Rossignol E, Rohel A, Renault A,

Dharancy S, Danjou H, Duclos-Vallée JC, Pageaux GP.

Liens d’intérêt

• Déplacements : Gilead, Abbvie, Janssen, BMS • Board : Abbvie, Synageva

Dysfonction rénale en post TH : fréquence élevée

Etude N Critère de jugement

Evaluation du DFG

% de la maladie rénale chronique selon le stade

Ojo et al. 36 849 Incidence cumulée à 5 ans MDRD Stade 4 = 18,1 %

O’Riodan et al. 230 Incidence cumulée à 10 ans MDRD

Stade 1 = 9,6 % Stade 2 = 53,7 %

Stade 3 = 56,7 % Stade 4 = 6,1 % Stade 5 = 2,6 %

Burra et al. 223 Prévalence à 5 ans ND Stade 3 = 36 % Stade 4 = 2,7 %

Karie-Guigues et al. 1508 Prévalence à 5 ans MDRD

Stade 1 = 5,7 % Stade 2 = 36,6 %

Stade 3 = 52,7 % Stade 4 = 3,7 % Stade 5 = 1,3%

Duvoux C and Pageaux GP, J Hepatol 2011

Stade 1 : atteinte rénale avec DFG > 90 mL/mn/1,73m2 Stade 2 : 60 < DFG < 90 mL/mn/1,73m2 Stade 3 : 30 < DFG < 60 mL/mn/1,73m2 Stade 4 : 15 < DFG < 30 mL/mn/1,73m2 Stade 5 : DFG < 15 mL/mn/1,73m2

Duvoux C and Pageaux GP, J Hepatol 2011

Dysfonction rénale en post TH : de multiples causes

Excellente efficacité de l’association Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine en post TH (CUPILT CO23 n=130)

Résultats en ITT

p = ns Réponse virologique en fonction durée de traitement

100 %

67 %

100 % 98 % 100 %

67 %

97 % 96 %

Echappement virologique n = 1

Perdu de vue n = 1 Rechute n = 1

Décès n = 2 S1 & S6 post-tt

SOF + DCV (n = 11)

SOF + DCV + RBV (n = 3)

SOF + DCV (n = 64)

SOF + DCV + RBV (n = 52)

12 semaines 24 semaines

Fin de traitement RVS12

Coilly et al. EASL 2015

Alerte sur la tolérance rénale Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine après TH (CUPILT CO23, n=130)

50

60

70

80

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Clai

ranc

e de

la c

réat

inin

e (m

l/m

in)

Semaines

SOF+DCV SOF+DCV+RBV

FUS4 FUS12

DFG initial = 72,7 + 29,0 DFG final = 68,7 + 26,1 ml/min, p < 0,0001

Coilly et al. EASL 2015

Objectifs

• Caractériser l’évolution de la fonction rénale pendant et après un traitement AVD chez les patients transplantés hépatiques

• Rechercher des facteurs associés à une dysfonction rénale

Patients

• Suivi clinico-biologique (MDRD) du début du traitement par AVD jusqu’à la fin du suivi

• Exclusion : – double transplantation foie-rein concomitante – patients hémodialysés avant le traitement par AVD

Méthodes

Catégorie Créatininémie/DFG

Risk Augmentation de la créatininémie de 1,5 fois Baisse du DFG > 25 %

Injury Augmentation de la créatininémie de 2 fois Baisse du DFG > 50 %

failure Augmentation de la créatininémie de 3 fois Baisse du DFG > 75 %

Loss perte complète de la fonction rénale > 4 semaines

End-stage kidney disease Maladie rénale terminale > 3 mois

Comparaison des patients avec et sans dysfonction rénale selon la classification RIFLE :

O’Riordan et al. Am J transplant 2007

Caractéristiques générales des patients

• 193 (147H/46F) patients • Age = 58,7 ± 9,0 ans • IMC = 24,2 ± 4,2 kg/m2 • Délai TH – trt AVD :

– 73,8 ± 71,9 mois, – Médiane : 52,5 [15,2-110,7] mois – Extrême : 1,8-339,4 mois

• Co-infection VIH : 7,3 %

Caractéristiques virologiques des patients Variables

F0-F2 35,2 %

F3 21,2 %

F4 30,6 %

Hépatite cholestatique fibrosante 13 %

Génotype 1 76,6 %

Génotype 2 2,6 %

Génotype 3 12 %

Génotype 4 8,9 %

Naïfs 53,4 %

IFN Peg + RBV 37,3 %

IFN Peg + RBV + Bocé/télaprévir 7,8 %

Caractéristiques virologiques des patients

Traitements

SOF + DCV 49 %

SOF + DCV + RBV 33,3 %

SOF + RBV 17,6 %

Durée des traitements

12 semaines 11,4 %

16 semaines 2,1 %

20 semaines 2,1 %

24 semaines 76,7 %

RVS 12 97,4 %

Variables

Ciclosporine 29,5 %

Tacrolimus 59,1 %

Évérolimus 7,8 %

MMF 48,7 %

HTA 50,8 %

Diabète de type 2 36,8 %

Maladie cardio-vasculaire 21,2 %

Maladie rénale pré-existante 26,9 %

Variables

Créatininémie (μmol/L) 106,7 ± 46,1

MDRD (mL/mn) 72,2 ± 28,2

CKD-Epi (mL/mn) 70,1 ± 24,1

DFG < 60 mL/mn 64 %

DFG < 30 mL/mn 10,5 %

DFG < 15 mL/mn 3,5 %

Caractéristiques rénales des patients

Variables

Ciclosporine 29,5 %

Tacrolimus 59,1 %

Évérolimus 7,8 %

MMF 48,7 %

HTA 50,8 %

Diabète de type 2 36,8 %

Maladie cardio-vasculaire 21,2 %

Maladie rénale pré-existante 26,9 %

Variables

Créatininémie (μmol/L) 106,7 ± 46,1

MDRD (mL/mn) 72,2 ± 28,2

CKD-Epi (mL/mn) 70,1 ± 24,1

DFG < 60 mL/mn 64 %

DFG < 30 mL/mn 10,5 %

DFG < 15 mL/mn 3,5 %

Caractéristiques rénales des patients

Détails des maladies rénales pré-existantes : * Insuffisance rénale aiguë : 10,7 % * Insuffisance rénale chronique : 50 % * Insuffisance rénale non précisée : 39,3 %

Résultats néphrologiques

* * *

* p<0,05 vs W0

Evolution du DFG pendant et après le traitement par AVD

72,2 ± 28,2 67,5 ± 22,6 67,5 ± 23,7 68,5 ± 25,6

N = 193

Baisse du DFG de 25 % durant le suivi

Non N = 120 (62%)

Oui N = 73 (38%)

1ère population analysée

Evolution du DFG pendant et après le traitement par AVD

Présence d’une dysfonction rénale analyse univariée

Variables Effectifs OR (IC à 95 %) p

Sexe 193 0,83 Homme 147 1 Femme 46 1,08 (0,55-2,12)

Age 193 0,97 (0,94-1,01) 0,10

Maladie rénale pré-existante 193 0,07 non 141 1 oui 52 1,79 (0,94-3,42)

HTA 193 0,56 non 95 1 oui 98 1,19 (0,66-2,12)

Diabète 193 0,57

non 122 1

oui 71 0,84 (0,46-1,91)

Variables Effectifs OR (IC à 95 %) p

IMC 156 0,97 (0,89-1,05) 0,43

DFG (MDRD) initial 193 1,01 (1,00-1,02) 0,027

Stade de fibrose 193 0,26 Bilirubine totale 190 1,01 (1,00-1,01) 0,045

Délai entre TH et traitement 193 1,00 (0,99-1,00) 0,13

Trt anti VHC 193 0,17 SOF + DCV 97 1

SOF + DCV + RBV 67 0,74 (0,38-1,41) SOF + RBV 35 0,44 (0,18-1,07)

Prise de tacrolimus 193 0,03 non 79 1 oui 114 0,52 (0,29-0,95)

Présence d’une dysfonction rénale analyse univariée

OR IC 95 % p

DFG à J0 (ml/mn) 1,02 (1,01-1,04) 0,0006

Maladie rénale pré-existante 3,49 (1,57-7,75) 0,002

Prise de tacrolimus 0,43 (0,23-0,81) 0,01

Présence d’une dysfonction rénale analyse multivariée

N = 193

Baisse du DFG de 25 % durant le suivi

Non N = 120 (62%)

Oui N = 73 (38%)

Baisse du DFG pendant le traitement

Oui N = 59 (31%)

Récupération avant fin du traitement

Oui N = 35 (18%)

Non N = 24 (12%)

Récupération à la dernière visite renseignée Non

N = 19 (10%) Oui

N = 5 (2,6%)

Evolution du DFG pendant et après le traitement par AVD

N = 193

Baisse du DFG de 25 % durant le suivi

Non N = 120 (62%)

Oui N = 73 (38%)

Baisse du DFG pendant le traitement

Oui N = 59 (31%)

Récupération avant fin du traitement

Oui N = 35 (18%)

Non N = 24 (12%)

Récupération à la dernière visite renseignée Non

N = 19 (10%) Oui

N = 5 (2,6%)

Evolution du DFG pendant et après le traitement par AVD

Non N = 14 (7%)

Récupération à la dernière visite renseignée

Non N = 10 (5%)

Oui N = 4 (2%)

N = 193

Baisse du DFG de 25 % durant le suivi

Non N = 120 (62%)

Oui N = 73 (38%)

Baisse du DFG pendant le traitement

Oui N = 59 (31%)

Récupération avant fin du traitement

Oui N = 35 (18%)

Non N = 24 (12%)

Récupération à la dernière visite renseignée Non

N = 19 (10%) Oui

N = 5 (2,6%)

Evolution du DFG pendant et après le traitement par AVD

Non N = 14 (7%)

Récupération à la dernière visite renseignée

Non N = 10 (5%)

Oui N = 4 (2%)

2ème population analysée

Variables Effectifs OR (IC à 95 %) p

Sexe 149 0,76 Homme 115 1 Femme 34 0,86 (0,32-2,31)

Age 149 0,95 (0,91-1,00) 0,051

Maladie rénale pré-existante

149 0,18

non 112 1 oui 37 1,81 (0,75-4,36)

HTA 149 0,93 non 76 1 oui 73 0,97 (0,43-2,27)

Diabète 149 0,96 non 92 1 oui 57 0,98 (0,43-2,27)

Présence d’une dysfonction rénale persistante - analyse univariée

Variables Effectifs OR (IC à 95 %) p

IMC 123 0,93 (0,82-1,05) 0,24

DFG (MDRD) initial 148 1,02 (1,01-1,04) 0,0016

Stade de fibrose 149 0,004 F0-F2 52 1 F3-F4 76 1,21 (0,44-3,30) HCF 21 5,84 (1,82-18,82)

Bilirubine totale 146 1,01 (1,00-1,02) 0,002

Délai entre TH et traitement 149 0,99 (0,98-1,00) 0,03

Traitement anti VHC 149 0,9 SOF + DCV 68 1

SOF + DCV + RBV 52 1,14 (0,46-2,79) SOF + RBV 29 0,88 (0,28-2,75)

Prise de tacrolimus 149 0,18

non 56 1

oui 93 0,58 (0,25-1,31)

Présence d’une dysfonction rénale persistante - analyse univariée

OR IC 95 % p

DFG (MDRD) initial 1,03 1,01-1,05 0,003

Maladie rénale pré-existante

4,19 1,33-13,22 0,014

Bilirubine totale 1,01 1,00-1,02 0,013

Présence d’une dysfonction rénale persistante - analyse multivariée

Conclusions

• Baisse significative du DFG (-25%) chez 38 % des patients pendant l’étude

• Persistance de la dysfonction rénale chez 15 % des patients à la fin du suivi

• Une maladie rénale pré-existante était le facteur de risque principal

Rennes

Tours

Poitiers

Bordeaux

Toulouse

Montpellier

Marseille

Nice

Grenoble

Lyon Limoges Clermont-Ferrand

Besançon

Strasbourg

Lille

Rouen

La Roche/Yon

Bruxelles

Villejuif Créteil Clichy Paris La Pitié Salpêtrière

Georges-Philippe Pageaux Jean-Charles Duclos-Vallée Audrey Coilly Armando Abergel Laurent Alric Camille Besch Danielle Botta-Fridlund Yvon Calmus Valérie Canva Maryline Debette-Gratien Louis d’Alteroche Victor De Ledinghen Vincent Di Martino Jérôme Dumortier François Durand Christophe Duvoux François Habersetzer Pauline Houssel-Debry Nassim Kamar Pascal Lebray Vincent Leroy Hélène Montialoux Christophe Moreno Philippe Perré Sylvie Radenne Christine Silvain Albert Tran

Eric Bellissant Claire Fougerou-Leurent Aurélie Veislinger Mustapha Ahmim Neila Bouchard Alain Caro Hélène Danjou Selma El Andaloussi Anne Laligant Khellaf Ouamara Julie Raimon Alain Renault Emilie Rossignol Régine Thierry Christelle Tual

CMG Rennes

Remerciements

Comparaisons des patients avec et sans maladie rénale pré-existante

Variables Maladie rénale pré-existante (n = 52)

Pas de maladie rénale pré-existante (n = 141)

p

Sexe masculin 73,1 % 77,3 % 0,54

Age 57,4 ± 9,0 59,2 ± 9,0 0,218

IMC 23,3 ± 3,7 24,6 ± 4,3 0,08

Co-infection VIH 13,5 % 5,0 % 0,06

HTA 59,6 % 47,5 % 0,14

Diabète 46,2 % 33,3 % 0,1

Indication de la TH 0,02

cirrhose 50,0 % 39,0 %

CHC 34,6 % 54,6 %

ReTH 15,4 % 5,7 %

Autre indication 0 0,7 %

Comparaisons des patients avec et sans maladie rénale préexistante

Variables Maladie rénale pré-existante (n = 56)

Pas de maladie rénale pré-existante (n = 146) p

Maladie cardio-vasculaire pré-existante 30,8 % 17,7 % 0,049

MDRD 53,2 ± 28,4 79,3 ± 24,7 <0,0001

Score Child-Pugh 6 ± 1 6 ± 1 0,88

MELD 14+/-4 11+/-4 0,02

Delai TH/début AVD 65,3 ± 75,3 77,0 ± 70,6 0,32

Usage de ciclosporine 28,8 % 29,8 % 0,98

Usage de tacrolimus 55,8 % 60,3 % 0,56

Usage de sirolimus 5,8 % 0,7 % 0,06

Usage d’évérolimus 9,6 % 7,1 % 0,56

Usage de Mycophénolate 48,1 % 48,9 % 0,95

Traitement anti VHC antérieur 42,3 % 48,2 % 0,088