individualisation du traitement du sca: réalité ou utopie?

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Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie? Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière

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Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?. Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière. Disclosures. Consultant : AstraZeneca , Abbott Vascular , CLS Behring, Eli Lilly, Daiichi Sankyo , . - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes

Institut de CardiologieUnité INSERM 937 La Pitié Salpetrière

Page 2: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Disclosures

Lecture fee: ,AstraZeneca, AbbottVascular, Biotronik, CLS behring, Daiichi Sankyo Eli Lilly, Iroko Cardio

Consultant: AstraZeneca, Abbott Vascular, CLS Behring, Eli Lilly, Daiichi Sankyo,

Research Grants: Fédération Française de Cardiologie

Page 3: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Individualisation du traitement

Objectifs : ↑Bénéfices ischémiques

↓Complications hémorragiques

Stratégie individualisée

Page 4: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Individualisation du traitement

1-Sur un test de réactivité plaquettaire

2-Sur un test génétique

4 -Sur une présentation clinique

3 -Sur des comorbidités

Page 5: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

HPR = high-on treatment platelet reactivityNPR = non-HPR

0 100 200 300

NPR 94% HPR 88.3%

p<0.0001

LTA 5 µM ADP

85

90

95

100

Eve

nt-fr

ee s

urvi

val [

%]

0 100 200 300

NPR 93.8% HPR 88.0%

p<0.0001

LTA 20 µM ADP

85

90

95

100

NPR 93.3% HPR 87.4%

NPR 94.3% HPR 86.7%

p<0.0001 p=0.002

0 100 200 300

p<0.0001

VerifyNow® P2Y12

85

90

95

100

0 100 200 300

Plateletworks®

85

90

95

0 100 200 300

NPR 92.5% HPR 90.2%

p = 0.17

IMPACT-R

85

90

95

100

Eve

nt-fr

ee s

urvi

val [

%]

0 100 200 300

NPR 92.1% HPR 91.4%

p = 0.22

IMPACT-R ADP

85

90

95

100

NPR 93.2% HPR 89.7%

NPR 90.5% HPR 92.5%

p<0.0001 p = 0.001

0 100 200 300

p = 0.42

PFA-100 COL/ADP

85

90

95

100

0 100 200 300

INNOVANCE® PFA P2Y

85

90

95

time (d) time (d) time (d) time (d)

time (d) time (d) time (d) time (d)

JAMA. 2010;303(8):754-762

POPular study

Réactivité plaquettaire: Quel test?

Page 6: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

GRAVITAS

Page 7: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Price et al. JAMA. 2011;305(11):1097-1105

GRAVITAS

PEP: CV Death, MI, Stent Thrombosis

Page 8: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

GRAVITAS: limites

Seuil Verifynow utilisé (PRU 230/208)

Faible niveau de risque de la population

test biologique utilisé 1 seule fois!

150 mg de clopidogrel « insuffisant »

Page 9: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

StudiesStudy Clinical Trials

Identifier Patients (n) Randomization Primary Outcome Measure

ThienopyridineTherapy

GRAVITASGauging responsiveness With A

VerifyNow Assay-Impact on Thrombosis And Safety

NCT00645918ACS-PCI-DES

(2783)Deem non responders defined according to a

PRU≥230

6 monthCV death, non-fatal MI or

ST

75 mg qd vs150mg qd or

prasugrel 10mgARCTIC

Double Randomization of a Monitoring Adjusted Antiplatelet Treatment Versus a Common Antiplatelet Treatment for

DES Implantation, and Interruption Versus Continuation of Double

Antiplatelet Therapy

NCT00827411Elective PCI –

DES(2466)

Use of VerifyNowTM

assay for P2Y12 and aspirin

12 monthsComposite end point of death, M, stroke, Urgent

revascularization, ST

Therapy based on MD test results

DANTEDual Antiplatelet Therapy Tailored on

the Extent of Platelet InhibitionNCT00774475

Unstable or NSTEMI –PCI

(442)

Deem non responders defined according to a

PRU>?

6 and 12 monthsCV death, nonfatal MI,

TVR by PCI or CABG

75 mg qd v 150mg qd

TOPAS -1Tailoring of Platelet Inhibition to Avoid

Stent ThrombosisNCT00914368

Previous PCI or stenting for CAD

(450)Not randomized VerifyNow P2Y12

TM (PRU) 600mg LD 75mg qd for 6 months

TRIGGER-PCITesting Platelet Reactivity In Patients

Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy

With Prasugrel

NCT00910299Coronary Artery Disease (CAD) –

DES (2150)

Deem non responders defined according to a

PRU>208 or >162

6 monthsCV death, non fatal MI

Prasugrel 60/10mg vsClopidogrel

600mg/75mgTARGET-PCI

Thrombocyte Activity Reassessment and GEnoTyping for PCI

NCT01177592

Non emergentPCI (1500)

Guided (gene & PD) versus non- guided

One year death, M, stroke, Urgent

revascularization, ST

Clopidogrel (LD+MD) vs prasugrel (LD+MD)

Elective PCI: Low events rate: TRIGGER PCI Stopped on 18 th March

Elective PCI: Low events rate: negative results

TARGET PCI Stopped

Page 10: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Adaptation :ARCTIC

PCI (DES)

Group 2 : Monitoring

1 -Evaluation systématique de la réponse biologique à l’aspirine et au clopidogrel avant implantation d’un stent actif et à J143

2 - Adjustment de la dose de traitement antiplaquettaire oral si réponse subopitmale

Groupe 1 : Conventionnel

1 - Pas d’évaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire

2 - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de l’investigateur en fonction des pratiques habituelles

Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusqu’à 18 mois)1. Toute cause de mortalité 2. Infarctus du myocarde3. Toute revascularisation urgente4. Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non5. AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation

N=2500

JP Collet et G Montalescot

Page 11: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Test génétique

The Verigene® - CYP2C19 Testing The SpartanRX™ - CYP2C19 Testing

1 ou plusieurs SNPs?

Simplification et recherche rapide variant génétique

Page 12: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Thrombose de stent et CYP2C19

Mega J. et al JAMA 2010; 304 (16): 1821-1830

Porteurs d’un allèle vs non porteur Porteurs de deux allèles vs non porteur

*1/*2 *2/*2

Page 13: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

0

20

40

60

80

ADL

20 µ

mol

/L-in

duce

d M

PA300mg-LD

<0.0017 for all*0.024 <0.0004

p<0.0001

wt/wt wt/*2 *2/*2

900mg-LD<0.0005 for all*0.1 <0.0001

p<0.0001

wt/wt wt/*2 *2/*2Collet et al. JACC Interv 2011; 4: 392-402

CLOVIS II

Page 14: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Mega J et al. Circulation 2009

Nouveaux Antiplaquettaires

Wallentin et al. Lancet 2010

Absence d’impact du polymorphisme génétique

TicagrelorPrasugrel

Page 15: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Plusieurs SNPs?Thrombose de stent

Facteurs cliniques

Diabète

Lésion de type C

FEVG< 40%

Traitement par IPP

Angioplastie contexte aigu

faibles doses de charge de clopidogrel

Facteurs génétiques

ABCB1 (TT vs TC et CC)

CYP2C19*17

ITGB3

CYP2C19*2

Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée

Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants

Page 16: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Guidelines?

2011

Page 17: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Sur comorbidités ou contexte

Clopidogrel Prasugrel

Ticagrelor

• Age• Diabète• STEMI• NSTEMI• IRC

• Score de risque• TIMI• GRACE

• Score Angiographique• AHA• SYNTAX

Page 18: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Génétique et clinique?

Clopidogrel Prasugrel

Ticagrelor

• Age• Diabète• STEMI• NSTEMI• IRC

Page 19: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Plusieurs SNPs?Thrombose de stent

Facteurs cliniques

Diabète

Lésion de type C

FEVG< 40%

Traitement par IPP

Angioplastie contexte aigu

faibles doses de charge de clopidogrel

Facteurs génétiques

ABCB1 (TT vs TC et CC)

CYP2C19*17

ITGB3

CYP2C19*2

Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée

Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants

Page 20: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Thrombose de stent

Facteurs cliniques (AUC=0.72) Facteurs génétiques (AUC=0.68)

Facteurs Cliniques+ Génétiques (AUC=0.78)

Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

Page 21: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Un traitement pour tous?Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

irreversible irreversible reversibleReversibility

CYP 450 activation Yes (twice) Yes No

Onset of action 2-6 H 30-45 min 30-45 min

Offset of action 5 to 10 days 5 to 10 days 3-4 days

Individual Variability Large SmallSmall

Withdrawal surgery 7 days 7 J (RCP)/5 J reco

Genetic variability yes no no * RCP

7 J(RCP)/5 J reco

Page 22: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Fortes dose de clopidogrel pour tous?

Metha et al. Lancet 376: 1233-43 2010

CV death, MI, Stroke

Page 23: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Silvain J. and Montalescot G. Circ Cardiovasc Interv 2011;4;95-103

P2Y12 inhibitors

Page 24: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Days

Endp

oint

(%)

12.1

9.9

HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

CV Death / MI / Stroke

TIMI Major NonCABG Bleeds

TRITON TIMI 38

Page 25: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

PLATO study design

Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding

6–12-month

ClopidogrelIf pre-treated, no LD300 mg loading dose,

then 75 mg qd maintenance;(additional 300 mg allowed pre PCI)

Ticagrelor180 mg loading dose, then

90 mg bid maintenance;(additional 90 mg pre-PCI)

NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI)Clopidogrel-treated or -naive;

(N=18,624)

PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack

within 24 hours of index event R

Page 26: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

No. at risk

ClopidogrelTicagrelor

9,2919,333

8,5218,628

8,3628,460

8,124

Days after randomisation

6,7436,743

5,0965,161

4,0474,147

0 60 120 180 240 300 360

1211109876543210

13C

umul

ativ

e in

cide

nce

(%)

9.8

11.7

8,219

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

Critère principal jugement (DC, IDM, Stroke)

Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

Page 27: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

9,291

9,333

8,560

8,678

8,405

8,520

8,177

Days after randomisation

6,703

6,796

5,136

5,210

4,109

4,191

0 60 120 180 240 300 360

6

5

4

3

2

1

0

7

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Clopidogrel

Ticagrelor

5.8

6.9

8,279

HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005

0 60 120 180 240 300 360

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4.0

5.1

HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001

7

5

9,291

9,333

8,865

8,294

8,780

8,822

8,589

Days after randomisation

7079

7119

5,441

5,482

4,364

4,4198,626

Myocardial infarction Cardiovascular death

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Critères secondaires

Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

Page 28: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

No. at risk

ClopidogrelTicagrelor

9,1869,235

7,3057,246

6,9306,826

6,670

Days from first IP dose

5,2095,129

3,8413,783

3,4793,433

0 60 120 180 240 300 360

10

5

0

15

Clopidogrel

Ticagrelor11.2011.58

6,545

HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434

K-M

est

imat

ed ra

te (%

per

yea

r)

Etude PLATIPLATO: Critère principal de tolérance

Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

Page 29: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Non-CABG and CABG-related major bleeding

p=0.026

p=0.025

NS

NS

9

K-M

est

imat

ed ra

te (

% p

er y

ear)

Non-CABGPLATO majorbleeding

8

7

6

5

4

3

2

1

0Non-CABGTIMI major bleeding

CABGPLATO major bleeding

CABG TIMI major bleeding

4.5

3.8

2.8

2.2

7.4

7.9

5.3

5.8

TicagrelorClopidogrel

Page 30: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Recommandations

STEMI (2010)

NSTEMI-ACS (2011)

Page 31: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Conclusion

1. Plus de choix pour nos patients

2. Individualisation sur test: domaine recherche

3. Simplifications sont nécessaires

4. Expérience clinique et guidelines

Page 32: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Back-up slide

Page 33: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

STEMI+ Antithrombotic

UFH Enoxaparine Bivalirudine

Bleeding complications: HORIZON

Ischemic complications : ATOLL Study

UFH Enoxaparine Bivalirudine

Page 34: Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Ongoing Studies

Study Clinical trial identifier Patients (n) Randomization Primary

Outome P2Y12 inhibitor

TARGET-PCI Thrombocyte Activity

Reassessment and Genotyping for PCI

NCT 00910299 PCI (n=1500)Use Verifynow (naïve) and Verigene CYP2C19

Genotyping6 Months CV

death, Ischemic stroke, non-fatal MI, urgent TVR

Clopidogrel MD VS Prasugrel (LD and MD)

GeCCO Genotype Guided Compaison of

Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study

NCT00995514 ACS PCI (n=14600) No 6 Months CV death, non-fatal stroke, non-fatal MI, urgent TVR

Clopidogrel in EM vs Prasugrel

GIANT Genotyping Infract

Patients to Adjust and Normalize Thienopyridine

Treatment

NCT 01134380 STEMI +PCI (n=1500) No Death, MI, Stent thrombosis

Clopidogrel vs Prasugrel