indana in dividual in dividual d ata d ata an alysis of an alysis of a ntihypertensive drug...
TRANSCRIPT
INDANA
ININ dividualdividual DD ataata
ANAN alysis ofalysis of AA ntihypertensive drug ntihypertensive drug
interventionsinterventions
Objectifs
• Contexte général de la prévention cardiovasculaire chez l ’hypertendu
• Contexte spécifique du programme de recherche INDANA et de la base de données
OBJECTIFS d’INDANA
• Identification des répondeurs ou des non-
répondeurs au traitement antihypertenseur
• Répondeur = individu chez qui le traitement a évité
un événement qui serait survenu en absence de
traitement
• Non répondeur = individu chez qui le traitement n’a
pas évité la survenue d’un événement, voire en a
provoqué
20-29
50-59<100 et<70
<120 et<80
<140 et<90
<160 et<95
<170 et<100
<180 et<110
<200 et<120
>=200et/ou 120
0
10
20
30
40
50
60
70
po
uce
nta
ge
s
Age
Catégories de pression artérielle
Figure 3 : Distribution des pressions artérielles chez les hommes du Programme Lyonnais de lutte contre l'hypertension
Distribution de la PA chez l'homme
20-29
50-59<100 et<70
<120 et<80
<140 et<90
<160 et<95
<170 et<100
<180 et<110
<200 et<120
>=200et/ou 120
0
10
20
30
40
50
60
70
po
uce
nta
ge
s
Age
Catégorie de pression artérielle
Figure 2 : Distribution des pressions artérielles chez les femmes du Programme Lyonnais de lutte contre l'hypertension
Distribution de la PA chez la femme
0
5
10
15
100 120 140 160 180 200 220
Pression artérielle systolique
Niv
eau
rel
atif
de
risq
ue
AVC
IDM
Relation entre pression artérielle et risque
Définition de l'hypertension artérielle
• Grand nombre de définitions
• Toutes arbitraires
• La définition actuelle (>140 et ou >90) fait classer comme hypertendu plus de la moitié de la population de plus de 60 ans
• S'agit-il d'une maladie?
Quel est l'objectif du traitement
antihypertenseur ?
• Baisser la pression artérielle ?
• Réduire le risque d'accidents cardiovasculaires !
Illustration du concept de « répondeur »
Individus indemnes
(60%)
Individus atteints (40%)
SITUATION SANS TRAITEMENT
Individus indemnes
(60%)
Individus atteints (40%)
EFFET DU TRAITEMENT
SITUATION SANS TRAITEMENT
Illustration du concept de « répondeur »
Individus indemnes
avec ou sans traitement
Individus atteints
malgré le traitement
Individus indemnes grâce au
traitement
Individus indemnes
(60%)
Individus atteints (40%)
EFFET DU TRAITEMENT
20% 20% 60%
SITUATION SANS TRAITEMENT
Illustration du concept de « répondeur »
Le taux de répondeur (BA = RA x BR)
• Dans l'exemple précédent, 80% des individus prennent le traitement pour rien (non-répondeurs)
• Or c'est une situation très "favorable au traitement", en raison– du haut risque (40%)– de la forte proportion d'accidents évités (50%)
• Pour un hypertendu d'âge moyen sans autre facteur de risque traité 10 ans,– le risque absolu est de l'ordre de 2% en 10 ans (accident vasculaire
cérébral)– la proportion d'accidents évités est de l'ordre de 50%– le bénéfice intéresse donc 1% des individus traités 10 ans
Individus indemnes
avec ou sans traitement
Individus atteints
malgré le traitement
Individus indemnes grâce au
traitement
1% 1% 98%
EFFET DU TRAITEMENT
Illustration du concept de « répondeur » dans l’HTA
modérée
Risque traité
Risque non traité
1
10
Notion de modèle d'effet
Droite de modèle d'effet
Droite d'absence d'effet
Zone d'effet délétère
Zone de bénéfice
Risque traité
Risque non traité
1
10
Accidents prévenus
Accidents non
prévenus
Notion de modèle d'effet
0
50
100
0 50 100
----- 4 : HTA modérée
…… 1 : Survivants d'AVC
___ 2 : HTA sévère, 3 : sujets âgés
Quelle est la dimension du bénéfice?Pour 1000 patients années :
Les pentes des droites indiquent le risque relatif estimé pour un profil donné d'hypertendus
Les flèches verticales indiquent le bénéfice absolu
1
23
4
Principales caractéristiques des
données INDANA
• Hypertendus
• Essais comparatifs randomisés– Stratégies thérapeutiques médicamenteuses
(diurétiques ou bêtabloquants en première ligne)– comparées à un traitement placebo / pas de
traitement / soins courants• Suivi moyen de 5 ans
Processus de collecte des données
Essais Patients Suivi Patients AVC non IDM non Décès Evénemenannées mortels mortels causes majeurs
Données non disponibles
7 essais 1 964 4,6 9 112 36 42 69 147
Données collectées de 1991 à 1996
11 essais 53 799 5,0 270 598 832 1 356 3 299 5 487
Total 55 763 5,0 279 710 868 1 398 3 368 5 634
% / total 96,5% 96,7% 95,8% 97,0% 97,9% 97,4%
Les essais
Données non Année de Données Année Année dedisponibles publication obtenues d'obtention publication
Hamilton 1964 VA/NHLBI 1995 1977Wolff 1966 HDFP * 1992 1979VAS1 1967 ANBPS 1991 1980VAS2 1970 MRFIT 1992 1982
Weddel 1973 EWPHE * 1991 1985USPHS 1979 UK-MRC-1 * 1993 1985
Oslo 1980 Coope * 1991 1986SHEP-PS 1996 1989SHEP-FS * 1994 1991
STOP * 1994 1991UK-MRC-2 * 1993 1992
Les essais
Trials No ofpatients
Age Male(%)
SBP/
DBP
Mean FU(years)
Control Blinding
Strategy trial
HDFP 10940 30-69 54 Any > 90 5.0 Usual care Open
Treatment of mild hypertension in adult trials
ANBPS 3427 30-69 63 < 200 95-110 4.0 Placebo Single
MRC-1 17354 35-64 52 < 200 90-109 4.9 Placebo Single
Treatment of hypertension in elderly trials
Coope 884 60-79 30 > 170 or 105-120 4.4 No treat. Open
EWPHE 840 > 60 30 160-239 90-119 4.7 Placebo Double
MRC-2 4396 65-74 42 160-209 < 115 5.8 Placebo Single
SHEP 4736 > 60 43 160-219 < 90 4.5 Placebo Double
STOP 1627 > 70 37 (>180, >90) or >105 2.1 Placebo Double
Traitements évaluésEssais Traitement de première ligne Deuxième étape de la stratégie Troisième étape
HDFP Chlorthalidone 25-100 mg/j, ou triamtérèneou spironolactone
Réserpine 0,1 à 0,25 mg/j ouméthyldopa
Hydralazine 30 à 200 mg/j,puis guanéthidine 10 à
200 mg/j
ANBPS chlorothiazide 500 mg / J puis 500 mg x 2 /J
methyl-DOPA ou propranolol oupindolol
hydralazine ou clonidine
MRFIT Diététique puis thiazide
EWPHE Hydrochlorothiazide 25 mg et triamtérène50 mg/J, 1 à 2 / J
Alpha-méthyldopa 250 à 2000 mg
MRC35-64 Bendrofluazide 10 mg/j (équivalent à 100mgd'HCTZ) ou propranolol jusqu'à 240 mg/j
Guanéthidine
COOPE Aténolol 100 mg/j Bendrofluazide 5 mg/j (équivalent à50 mg d'HCTZ)
alpha-méthyldopa 500 mg
SHEP-PS chlortalidone 25 à 50 mg/J Hydralazine, ou réserpine, ou metoprolol
SHEP Chlortalidone 12,5 mg/j à 25 mg/J Aténolol 25 à 50 mg/J Réserpine 0,05mg
MRC65-74 Hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5mg (ou dose double) ou aténolol 50 mg
Autre traitement d'étude ou adjonction de nifédipine
VA-NHLBI Chlortalidone 50 à 100 mg Reserpine 0,25 mg
STOP Hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5mg, ou Aténolol 50 mg, ou métoprolol 100
mg, ou pindolol 5 mg
Diurétique et bêtabloquant
Disponibilité des données
Trial Pub. # Covariates with limitedavailaibility
Number of deaths dueto :
year Controlgroup
Glomerular Uric ECG Ethnic Treatment Heart Coronary Stroke Cardiovascular
All causes
filtration rate acid LVH origin history rate heart disease cause
Coope 1986 465 Av Av Av NA Excl. Av 28 15 50 70
EWPHE 1985 424 Av Av NA NA Av NA 33 31 93 149
HDFP 1979 5455 Av Av Av Av Av Av 148 52 240 421
UK-MRC1 1985 8654 NA NA Av NA Excl. NA 97 27 139 253
UK-MRC2 1992 2213 Av Av Av NA Excl. Av 110 42 180 315
MRFIT 1982 3993 Av Av Av Av Av Av 74 9 95 169
SHEP 1991 2371 Av Av Av Av Av Av 73 14 112 242
STOP 1991 815 Av Av NA NA NA Av 20 15 41 63
Total 24390 596 214 974 1 726
Travail sur les fichier
• Extraction• Élimination des valeurs aberrantes (générant quelques
données manquantes…)• Vérification de la cohérence avec les publications• Rectification
– dates aberrantes– élimination indue d’observation– harmonisation de la classification des décès– harmonisation du codage (ECG)
• Génération de variables– Pression artérielle pulsée, moyenne– Accidents cardiovasculaires
Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé
• Modèle de Cox (taux proportionnels)
S = f [0 + 1E + 2V+ 3T + 4M + 5(M*T)]
Où :• S = survie sans accident 0 : intercept• V: vecteur des covariables liées au risque• E : essais cliniques• T: groupe d'allocation thérapeutique• M: modificateur d'effet
Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé
• Procédure de sélection des variables– élimination rétrograde– ajout antérograde– sélection selon la meilleure combinaison
• Recherche d ’interactions entre la variable essai (origine géographique) et les autres variables mesurées initialement
Liste des variables initiales
• Âge (années)
• PA systolique et diastolique (mmHg)
• Fréquence cardiaque (coups/min)
• Indice de masse corporelle (kg/m²)
• Taille (m),
• Cholestérolémie totale (mmol/l)
• Uricémie (mmol/l)
• Taux de filtration glomérulaire (ml/min)
TFG = (140 - âge) * weight * (1.228 / creatinine) * (0.85 + 0.15 * sex)
• Sexe (hommes = 1, femmes = 0)
• Tabagisme (actuel = 1, autre = 0)
• Antécédent – d’infarctus du myocarde– d ’accident vasculaire cérébral– de diabète– de traitement antihypertenseur
• Hypertrophie ventriculaire gauche /ECG
• Origine ethnique
(Afro-Américain = 1, autre = 0)
Critères de jugement
• Accident vasculaire cérébral constitué, fatal ou non• Infarctus du myocarde, fatal ou non• Accident cardiovasculaire majeur : Infarctus du
myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès cardiovasculaire
• Décès par accident vasculaire cérébral• Décès par infarctus du myocarde• Décès cardiovasculaire• Mortalité totale
Critères de jugement
non fatal
AVC
fatal
non fatal
IDM
fatal
AutresDC CV
Mortalitétotale
Insuffisance
cardiaque
Résultats : L'identification des facteurs de risque
Glomerular filtration
rate (-30 µmol/l)
Height (0.1 m)
Total cholesterol(1 mmol/l)
Systolic blood pressure
(15 mmHg)
Smokingstatus
Myocardialinfarctionhistory
Stroke history
Sex
Diabetes history
ECG LVH
Ethnicorigin
Antihypertensive treatment history
Age (10 years)
Uric acid (75 mmol/l)
0
1
2
3
4
5
6
7
Haz
ard
rat
ios
Cardiovascular death
Stroke death
Coronary heart disease death
The INDANA Collaborators, Gueyffier F et al, Circulation 1999 ; e88-e94.
Interactions entre essais
1
2
3
4
5
6
7
Haz
ard
ratio
s of
ca
rdio
vasc
ular
dea
th f
or m
en c
ompa
red
with
wom
en
Univariate analysisMultivariate analysisCoopeUK-MRC1UK-MRC2Residual
-
1
2
Haz
ard
ratio
s of
car
diov
ascu
lar
deat
h f
or c
hang
es in
hei
ght
(0.1
m h
ighe
r)
Univariate analysis
Multivariate analysis
UK-MRC1
Residual
Pouvoir discriminant (observés par catégorie de
prédits)
1 2 3 402468
10
Risque observé
Quartiles de risque prédit
Décès cardiovasculaires
Age et sexe Q4/Q1 = 4,86
Modèle saturéQ4/Q1 = 9,04(tabac, PAS, AVC ou IDM, Db, taille, CT, TFG, Acide urique, ethnie, HVG, antiHTA)
Précision d'un score de prédiction du bénéfice
thérapeutique
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1
Différence attendue
De
ns
ité
de
pro
ba
bili
té
Incertitude totale
Quasi incertitude
Bénéfice modesteet précisBénéfice modesteet imprécisBénéfice importantet précis
Exemple de modificateurs d'effet pour les
antihypertenseurs
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
Haz
ard
rat
io f
or
tre
atm
ent
CHD death Stroke death Stroke, fatal or not CV death Major CV events
<=5051-60
>60
Age (years)
Without
With<=90
90-105
>105
DBP (mmHg)
Smokers
No<=400
401-500
> 500
Uric acid(mmol/L)
ECG LVH
Yes
Heart rate(b/min)
<=7071-90
>90
ECG LVH
With
Without
Smokers
Yes
No
Modelling cardiovascular death risk
Univariate analysis Multivariate analysis95 % confidence
Variable Risk ratio P Risk ratio interval P
Age (10 years) 2.04 0.0001 2.01 1.81 - 2.24 0.0001Sex 1.93 0.0001 2.60 2.14 - 3.16 0.0001Smoking Status 1.73 0.0001 1.79 1.55 - 2.07 0.0001Systolic blood pressure (15 mmHg) 1.31 0.0001 1.22 1.16 - 1.29 0.0001Diastolic blood pressure (10 mmHg) 1.10 0.0057Stroke history 3.62 0.0001 2.54 1.86 - 3.49 0.0001Myocardial infarction history 2.51 0.0001 1.92 1.49 - 2.47 0.0001Diabetes history 1.87 0.0001 1.65 1.28 - 2.13 0.0001Body mass index (5 Kg/m²) 0.84 0.0001Height (0.1 m) 1.07 0.041 0.88 0.80 - 0.97 0.0114Total cholesterol (1 mmol/l) 1.05 0.0862 1.11 1.05 - 1.17 0.0003
Glomerular filtration rate (-30 µmol/l) 1.79 0.0001 1.27 1.11 - 1.46 0.0006Uric acid (75 mmol/l) 1.25 0.0001 1.13 1.22 - 1.05 0.0010ECG-LVH 2.70 0.0001 2.02 1.59 - 2.56 0.0001Heart rate (10 beats/min) 0.98 0.5654
Publications
• Protocole (Thérapie 1995)
• Effet du traitement antihypertenseur – selon le sexe (Ann Intern Med 1997)
– chez les survivants d'AVC (Stroke 1997)
– chez les hypertendus après 80 ans (Lancet 1999)
– chez les diabétiques (Diabetes Care 2000)
– dans l ’HTA systolique isolée du sujet âgés (Lancet 2000)
• Analyse des facteurs pronostiques chez les hypertendus (Circulation 1999)
• Variations de l’effet du traitement dans le temps (Statistics in Medicine 1999)
• Risque de décès cardiovasculaire chez l ’hypertendu anglais non traité (BMJ 2001)
• Pression pulsée et risque cardiovasculaire (J Hypertension 2001)
• Analyse de la relation entre PA et risque (courbe en J) (Ann Intern Med 2002)
• Auto-aggravation de l’hypertension artérielle (présentation affichée)
• Effet du traitement antihypertenseur sur la fonction rénale (présentation affichée)
• Part de la réduction thérapeutique du risque expliquée par la baisse de PA (oral)
• Modificateurs de l’effet du traitement (présentations orales)
Stroke rate for 1000 patients years
STOP
Coope
SHEPMRC2
MRC1
Coope STOP
SHEPMRC2
HDFP
0
10
20
30
40
0 10 20 30 40
Risk without treatment
Ris
k u
nd
er t
reat
men
t
............. Men_ _ _ _
Women
_____ No effect
Ann.Intern. Med 15th May1997
Coronary event rates for 1000 patients years
MRC1
MRC2SHEP
Coope
STOP
HDFP
HDFP
MRC2SHEP
STOP
Coope
MRC10
10
20
30
40
0 10 20 30 40
Risk without treatment
Ris
k u
nd
er t
reat
men
t
............. Men_ _ _ _
Women
_____ No effect
Ann.Intern. Med 15th May1997
0 158 333 484 626 743 781 793
Fatal and Non Fatal Stroke
0.25
0.50
1.00
2.00
Year After Inclusion0 1 2 3 4 5 6 7
0 228 467 696 908 1040 1106 1131
All Coronary Event
0.25
0.50
1.00
2.00
Year After Inclusion0 1 2 3 4 5 6 7
Sites
• Présentation générale
• http://www.indana.net
• Calcul du score de risque anglais
• http://www.riskscore.org.uk/