incompatibilités rhésus
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Allo-immunisationsérythrocytaires
foeto-maternelles
Epidémiologie
• 1.1 million de grossesses conçues/an en France
• 15% de la pop est de groupe RH-• 150 000 femmes RH –• Le nombre annuel de femmes
RhD- avec fœtus RhD+ est de 90 000 ( 75 000 au-delà de 28 SA )
Fréquence
• Incompatibilités résiduelles: 0.9‰ soit 750 femmes par an
• 30 à 50 décès par an• Les ¾ de ces immunisations anti-D
surviennent au décours d’IVG, GEU, FCS, accouchements par prévention oubliée ou inadaptée
• ¼ survient au décours d’une hémorragie foeto maternelle – sans facteur de risque identifiable, – surtout au troisième trimestre
Incompatibilité foeto-maternelle érythrocytaire
• Conflit immunologique materno-fœtal entraînant la destruction d’hématies fœtales par des anticorps maternels– situation assez fréquente– souvent évitable +++– pouvant entraîner le décès fœtal
• Pronostic transformé par– Le génotypage foetal– l’échographie interventionnelle
Physiopathologie
Mécanismes de l’hémolyse fœtale
- Production d’anticorps maternels anti-érythrocytaires
-Anti-D représente 50% des immunisations
-Anti-Kell, anti-E, anti-C : 30% des immunisations
- L’épidémiologie des allo-immunisations montre :
- baisse de fréquence des Imm. Rh D
- augmentation des Imm. Non-Rh D
(accroissement de la pratique transfusionnelle)
Physiopathologie
• Production d’anticorps :– Réponse primaire
• IgM apparaissent en 6 à 8 semaines (PM 900 000)• IgG apparaissent secondairement (PM 160 000)
• Réponse secondaire– IgG apparaissent rapidement en réponse à une très
faible exposition– cette réponse est dose dépendante +++– Seuls les IgG passent le placenta pour se fixer sur les
Ag spécifiques des hématies foetales
• Formations des complexes immuns par fixation de l’anticorps sur le GR fœtal
- rôle de la densité d’Ag sur GR - affinité de l’anticorps pathogène pour
l’antigène
• Hémolyse différente du système ABO phagocytose des hématies dans la rate ++++ par
les macrophageslibération d’hémoglobuline et hémoglobinurie
Sources de l’immunisation
Le plus souvent, après transfusion foeto-maternelle à l’occasionde grossesses normales
75% des gestantes ont durant ou au décours de l’accouchement des hématies fœtales:
60% des cas : < 0,1 ml1% des cas : 5 ml0,25% des cas : 30 ml
Cette transfusion varie avec le terme:10 % des femmes ont 0,1 ml avant la fin du 2ème mois45 % des femmes durant le second trimestre60 % au moment de l’accouchement
Sources de l’immunisation
• A l’occasion d’accidents obstétricaux* 5% des FCS et des IVG ont une TFM* l’Ag RH1 est présent chez le fœtus dès le 30ème jour de gestation* GEU, IVG, MFIU, métrorragies, accouchements…..
• A l’occasion de manœuvres obstétricales* VME, DA, césarienne,* Amniocentèses : 2,5 %* IMG : 20 à 25% des patientes
• A l’occasion de transfusions* Cause rare d’allo-immunisations Anti-D* cause fréquente d’allo-imm. Non-D
Quantités suffisantes pour l’incompatibilité
Volume de la transfusion risque
< 0,1 ml 3%> 0,1 ml 14%> 0,4 ml 22%
Conséquences de l’hémolyse foetale
1) L’anémie- tolérance souvent bonne (jusqu’à 4 à 5 g Hb à T2)- compensation
* par augmentation des débits (Dopplers)* par érythropoïese (sécrétion d’érythropoïetine)* érythroblastose
2) L’hyperbilirubinémie et l’ictère nucléaire- Neurotoxicité de la bilirirubine indirecte liposoluble- Le fœtus n’a pas l’équipement enzymatique pour la convertir- Métabolisée par la mère après passage transplacentaire- Risque d’ictère nucléaire après la naissance
A un stade ultérieur Décompensation avec tableau d’anasarque
• * stade précoce (fonctionnel avec Hb entre 3 et 6 g Hb)- gazométrie normale- érythroblastose modérée- pas de thrombopénie
• * stade tardif (lésionnel où Hb < 3 g Hb)- souffrance tissulaire (élévation des enzymes hépatiques)- érythroblastose marquée- thrombopénie- stade peu réversible, séquelles, MFIU
Dépistage des allo-immunisations
• Reconnaître le risque– Respecter le calendrier de recherche
des RAI• Identifier le risque
– Les RAI positives doivent être identifiées pour reconnaître les patientes à risques d’IFM
• Pas de risques: anti-Lewis, anti-P1, anti-H1, auto-anticorps, etc…
• Risque limité d’un ictère hémolytique postnatal: anti-E, anti-Fya, anti-S, etc…
• Risque +++ en anté et post natal: anti-D, anti-c, anti-Kell
Prédiction de la sévérité de la maladie
• Le passé obstétrical
• Le génotype foetal
• les titres d’anticorps
• l’échographie et les dopplers
• la biliamnie
• la cordocentèse
Critères pronostiques
• Les antécédents obstétricaux +++* il faut connaître la sévérité des
ATCD obstétricaux et le terme* l’atteinte lors de la grossesse
suivante sera plus grave et plus précoce* valable que si le père est
homozygote
Critères pronostiques
• Le mode d’immunisation* À l’occasion d’une grossesse et par absence de prévention : atteinte progressive* si par transfusions : atteinte plus sévère car plus massive, et lors de la 1ère grossesse
Critères pronostiques
• Le taux des anticorps* Dosés en dilution :1/16; 1/32;
1/128; 1/256; 1/512…* Dosés en pondéral (µg/ml)
• Le type des antigènes concernés
Critères de pronostic
• Le groupe sanguin du père– soit homozygote (atteinte fœtale
certaine)– soit hétérozygote (50%)
• Dans ce cas, détermination du groupe sanguin fœtal – sur ADN fœtal circulant dans le sang
maternel+++ (dès 11SA),– réponse en qqles jours.– à confirmer 4 semaines plus tard sur un
autre prélèvement.
Echographie
• Recherche des signes d’anémie fœtale– Anasarque
• Épanchement péricardique• Ascite• Hydrothorax
– Une échographie normale n’élimine pas une anémie modérée ( normale jusqu’à 5g/dl)
Surveillance
• Surveillance biologique– Dosage des anticorps tous les 15 jours,
dans le même laboratoire• En coombs indirect : dosage en dilution• En dosage pondéral ( EFS) : taux d’alarme à 1 µg
• Surveillance échographique– Recherche des signes d’anasarques– Dopplers de l’artère sylvienne– Index de Phélan
Prise en charge
I) Surveillance clinique--- ( signes tardifs)* Diminution des MAF* Hydramnios
II) Surveillance échographiqueTous les 15 jours ou toutes les semaines selon les RAI
-si anasarque présent: il signe l’anémie fœtale < 6g d’Hb - si anasarque absent: n’exclut pas une anémie foetale
- vélocités max
III) Surveillance du rythme cardiaque fœtal* Tracé sinusoïdal = anémie sévère (<7 g Hb)
Anémie fœtale 31 SA: 4.3g Hb
Anémie fœtale 31 SA: 4.3g Hb
Surveillance fœtale et invasive
- Amniocentèse* diagramme de Liley et bili-amnie* corrélation entre l’anémie, l’hémolyse et la biliamnie* extrapolation possible à partir de 22 SA * risque de réactivation de l’immunisation:* éviter le passage trans-placentaire* permet le génotypage fœtal si père hétérozygote* en cas d’immunis. Kell1, l’indice optique peut sous-évaluer l’anémie foetale
Surveillance invasive
• Prélèvement de sang fœtal:
NFS = degré exact de l’anémie– mais réactivation de l’anémie et risque
propre du PDSF– n’est en fait pratiqué que dans la
perspective d’une transfusion in utéro
Situation la moins grave
• ATCD atteinte modérée ou apparition d’AC en fin de grossesse
• Titre AC proche de 1 µg/ml
• Echographie et dopplers normaux
• Amniocentèse discutée
• On attend 36-37 SA puis déclenchement
Situation grave mais simple
• ATCD dramatiques
• Taux très élevés d’anticorps
• Signes échographique d’anémie
• Pas d’amniocentèse, mais PDSF d’emblée et programme tranfusionnel +++.
Situation intermédiaire (la plus difficile)
• ATCD d’atteinte modérée
• Première apparition d’un taux élevé d’AC– Surveillance écho– Surveillance du titre des AC – Place importante de l’amniocentèse
Hohlfeld et collaborateurs
Avant 28 semaines
Après 28 semaines
PSF±transfusion Courbe de Liley
Zone I Zone IIa Zone IIb Zone III
Surveillance répéter amnio Répéter amnio avant 32 après 32 après deux après une semaines semaines semaines semaine
PSF±transfusion Accouchement
Attitude à adopter chez une patiente sans antécédent, dont le titre augmente en cours de grossesse et dépasse 1/16
Possibilités thérapeutiques
1) L’accouchement prématuré* Par déclenchement du travail ou césarienne* date choisie en fonction de la sévérité de l’anémie fœtale
2)- Les traitements transfusionnels
- Transfusion intra-périto
Les traitements transfusionnels
• Transfusion intra-péritonéale
• Transfusion dans la veine ombilicale
• Exsanguino-transfusion in utero
Prévention
. Lors des transfusions- vérification des
compatibilités sanguines lors de chaque transfusion- limitation +++ des transfusions
Prévention après l’accouchement
• Chez une femme Rh-- Si enfant Rh- : ne rien faire- Si enfant Rh + :
* gamma anti-D, <72h après l’accouchement
* dose adaptée à la transfusion foeto- maternelle+++
* efficacité contrôlée * par un test de Kleihauer
Prévention: RCPC du CNGOFDécembre 2005-février 2006
• Un autre regard sur la prévention• À l’image des autres pays européens• Prévention systématique plutôt que
ciblée
• La prévention ciblée n’évite pas ¼ des allo-immunisations faisant suite à
des hémorragies foeto-maternelles sans facteur de risque identifiable.
Passage des hématies fœtales dans la circulation maternelle
• 4% au premier trimestre• 12% au second trimestre• 45 % au troisième trimestre
Efficacité des différentes politiques de prévention
anténatale• Prévention ciblée en France:
réduction par 6 à 10 des allo-immunisations anti-D en 30 ans, toutes gravités confondues– Incidence actuelle: 0.8% à 2.2 %
• Malgré cette prévention, une allo-immunisation peut survenir
• D’où le rajout d’une supplémentation systématique au début du T3– Incidence obtenue: 0.1% à 0.7%– Réduction de 60 à 80 % / à la seule
prévention ciblée
Coût de la prévention
• Le surcoût d’un injection systématique d’anti-D à 28 SA aux femmes Rh- se justifie par – La diminution des allo-immunisations– La diminution attendue des formes
graves
• Peut être compensée par le génotypage fœtal RhD sur sang maternel
Recommandations: mesures générales (1)
• Double détermination de groupe sanguin et une RAI dès T1 chez toutes les femmes
• Si femme Rh-– Information à délivrer ( documenter
le groupe du conjoint)– Refaire RAI entre 26 et 28 SA ( souvent fait tous les mois…)
Recommandations: mesures générales (2)
• Si indication de prévention:– Si conjoint Rh- et paternité certaine: la
prophylaxie peut être évitée– Information et consentement à obtenir
avant administration de IgG anti-D– S’assurer avant toute administration
d’une absence d’immunisation par RAI < 8 jours (sauf situation d’urgence)
– Si génotypage disponible: RAS si fœtus Rh-
Recommandations: mesures générales (3)
• La posologie doit être adaptée• Injection dans les 72h ( bénéfice jusqu’à 30 jours)• La voie IV est toujours favorisée quand on s’approche
du délai de 72h ou en cas d’hémorragie foeto-maternelle identifiée
• Si nouvelle circonstance immunisante ( < 12 semaines pour une prévention de 300 µg): ne rien faire:– si risque modéré de passage des hématies et,– si le test de Kleihauer est négatif
• Tracabilité +++: noter dans le dossier– N° de lot– Spécialité injectée– Informer la patiente et expliquer clairement la nature de la
prévention effectuée.
Prophylaxie à T1
• Kleihauer non nécessaire ( grade C) car risque modéré de passage d’hématies foetales
• Pas de limite inférieure d’âge gestationnel pour la prévention
• Injection unique IV ou IM de 200 µg IgG anti-D pour– FCS ou menace de FCS, métrorragies– IVG ou IMG terme ou méthode utilisée– Môle, GEU– Prélèvements ovulaires, réductions
embryonnaires– Traumatisme abdominal, – cerclage
Prophylaxie à T2
• Si risque faible: – 200 µg, pas de test de Kleihauer:
• Métrorragies• Cerclage• MAP nécessitant une tocolyse
• Si risque important:– Kleihauer et adapter la posologie
• IMG, FCS tardive, MFIU, trauma abdominal• Intervention chirurgicale abdominale ou
pelvienne• Prélèvement ovulaire• Accouchement/césarienne
Prophylaxie à T3
• Toute femme enceinte RhD-, non immunisée contre l’AgD et dont le fœtus est connu ou présumé Rh+ se verra proposer une injection d’IGg anti-D de 300 µg en IM à 28 SA.
Prophylaxie à T3
• Il n’est pas nécessaire au décours de cette injection de répéter les RAI jusqu’à l’accouchement
• Ne plus les réaliser avant admission pour l’accouchement
• Si la patiente n’a pas reçu la prévention à 28 SA– Maintenir les RAI du 8ème mois– Prophylaxie ciblée maintenue
DANS LE POST-PARTUM (1)
KLEIHAUER :– Fait en salle, 1h après l'accouchement A
récupérer.– Non fait en salle d'accouchementA faire dès le
retour en chambre.GROUPE BEBE : A RECUPERER
Rhésus négatif Ne rien faireRhésus positif :
Si Kleihauer négatif : Faire une injection à la mère de 300 µg de gammaglobuline anti-D en intraveineux direct puis stop.Si Kleihauer positif : adapter selon le tableau du CNGOF
DANS LE POST-PARTUM (2)
• En cas d’oubli des IgG dans les 72 h, l’injection peut tout de même être réalisée jusqu’à 30 jours après l’accouchement
• Si prévention à 28 SA, le test de Coombs peut être positif chez le nouveau né Rh+ ( près de 10 % des cas)
Perspectives
• Le génotypage fœtal RhD sur ADN fœtal circulant dans le sang maternel
• Si Rh fœtal neg: recontrôler un mois plus tard• Si Rh fœtal positif: résultat certain
• Son utilisation éviterait la prévention sur foetus Rh- ( 1/3 des femmes Rh-)
• Mais:– Absence de standardisation des
techniques– Absence de kits– Absence de remboursement ( pas à la
nomenclature des actes)
Perspectives (2)
• Les IgG anti-D monoclonales– Parfaite sécurité biologiques– Éviter les ruptures de stock d’IgG
humaine d’origine exclusivement nord américaine
– Combien de temps…
Schema thérapeutique actuel (Natead®) et schéma proposé par LFB (Rhophylac®)
NATEAD®
100 µg 100 µg 100 µg 100 µg selon TK selon TK selon TK
12 semaines de 28-30 semaines de accouchement
Grossesse grossesse
200 µg voie 200µg voie IV 300 µg 200µg voie IV 200 µg voie g
IV ou IM en ou IM en cas voie IV ou IM en cas 200µg voie IV
cas d’HFM d’HFM ou IM d’HFM adaptation selon TK
RHOPHYLAC®