Hormonothérapie et cancer du sein de la femme âgée

Corinne AlleaumeNovembre 2014. UCOG

ÉÉÉÉvolution de lvolution de lvolution de lvolution de l’’’’incidence estimincidence estimincidence estimincidence estiméééée du cancer du sein de 1980 e du cancer du sein de 1980 e du cancer du sein de 1980 e du cancer du sein de 1980 àààà 2005 2005 2005 2005 en France (den France (den France (den France (d’’’’apraprapraprèèèès Francim, InVS, Hospices civils de s Francim, InVS, Hospices civils de s Francim, InVS, Hospices civils de s Francim, InVS, Hospices civils de Lyon)Lyon)Lyon)Lyon)

Incidence et mortalité spécifique par cancer du sein selon l’âge

Selon : estimation de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2005. Francim, Inserm, Invs, Inca, hôpitaux de lyon

Historique de l’hormonotherapie

• 1896 Beatson: ovariectomies chez patientes atteintes de cancer du sein inopérables

• Utilisation des oestrogènes et des androgènes àfortes doses

• 1963 : Tamoxifène

• Années 80: aminoglutétimide : IA de première génération

• Années 1990-200: IA de troisième génération, stéroidiens et non stéroidiens

• 2010: mécanismes de résistances àl’hormonothérapie. Inhibiteurs de mTOR

Les récepteurs hormonaux

Bull. cancer

Le recepteur aux oestrogènes est la principale cible de l’hormonothérapie dans le cancer du sein

L’hormonosensibilité ou hormonodépendance= présence de RE +/- de RP

IHC: Exprimé en intensité +, ++,+++ et en % de cellules marquées

Rôle des RE

Les différentes hormonothérapies

• Suppressives:– Femme non ménopausée: ovariectomie, analogue de la LHRH, irradiation ovarienne

– Femme ménopausée: les Inhibiteurs de l’aromatase

• Agonistes:– Oestrogènes– Androgènes– Progestatifs

• Antagonistes:– Tamoxifène (SERM)– Fulvestrant (SERD)

Mode d’action du Tamoxifène

• Modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes par un mécanisme compétitif avec les œstrogènes

• Rôle agoniste également (effets secondaires)

Mode d’action des inhibiteurs de l’aromatase

• L ’aromatase entraîne la conversion des androgènes en œstradiol et en œstrone

• exprimé dans l’ovaire mais aussi dans les muscles , la peau, l’os la graisse

• Après la ménopause : unique source de production des oestrogènes

Inhibition de 96% de la secrétion d’oestrogènes in vivo

Hormonothérapie. Mécanisme d’action

Caractéristiques du cancer du sein de la femme âgée

• Une biologie souvent plus favorable:– Plus souvent RH+:

• 85 % à 80 ans /60% à 35 ans– Index de prolifération plus faible– Plus faible expression de Her 2: moins de 10% – Moindre fréquence des mutations de p53

• Mais une découverte à un stade souvent plus tardif:– Pas de dépistage, retard au diagnostic, sous estimation du bénéfice des traitements

– Un stade plus important initial, taille plus importante, plus d’envahissement ganglionnaire, plus de M+ d’emblée

CANCER DU SEIN METASTATIQUECANCER DU SEIN METASTATIQUECANCER DU SEIN METASTATIQUECANCER DU SEIN METASTATIQUEHormonothérapie

Cancer du sein métastatique: hormonothérapie

• C’est une maladie incurable…• Les traitements peuvent surtout apporter une meilleure qualité de vie et une modeste augmentation de la survie

• L’hormonothérapie est le traitement de choix chez la patiente âgée, présentant une tumeur RH+

Facteurs d’hormonosensibilitéen phase métastatique

• Expression des RH: RE+/RP+: 70% de réponse• Localisation des métastases:

– Os: 20-50%– Tissus mous: 30-60%– Pleuro pulm : 20-40%– Foie: 5-30%

• Intervalle libre depuis le diagnostic:– Moins de 5 ans: 30-42%– Sup à 5 ans : 56%

• Age des patientes:– 60-69 ans: 37%– Plus de 70 ans: 46 %

• Réponse antérieure à une première ligne métastatique:– 35-60%

recommandations

• En cas de maladie métastatique RH+ il est recommandé de commencer par une hormonothérapie sauf si « crise viscérale »

Efficacité du Tamoxifène en situation métastatique tumeur RH+

• A la dose de 20mg/j

• 20 à 30% de réponse et 20 % de stabilisation : 45

à 50 % de bénéfice clinique

• Temps à progression: 7 à 8 mois. Mais parfois

réponse très prolongée (si les critères

d’hormonosensibilité sont réunis)

Efficacité des IA en situation métastatique

• Deux familles: – les IA non steroidiens réversibles: anastrozole (arimidex) et letrozole (femara).

– Les IA steroidiens non réversibles: exemestane (Aromasine)

• Ils sont équivalents en efficacité• Ils sont tous plus efficaces que le Tamoxifène

• Mais pas d’amélioration de la survie par rapport au TAM

Effets secondaires de l’hormonothérapie en post ménopause

TamoxifTamoxifTamoxifTamoxifèèèènenenene IAIAIAIA

Bouffées de chaleur + +

Baisse de la libido + ++

Secheresse vaginale + +

Pertes vaginales + -

osteoporose - +

Douleurs musculo tendineuses

- +

hypercholesterolemie - +/-

Troubles cognitifs + +

thrombose + -

Cancer de l’uterus + -

Troubles du sommeil + +

Modifications pondérales

+ +

Effets secondaires spécifiques du TAM: thrombose

• Augmentation du risque de thrombose avec l’âge

Risque augmenté par la prescription de Tamoxifène

Attention si immobilisation ou autres facteurs de risque de thrombose

Effet secondaire spécifique du TAM: cancer de l’endomètre

• Risque d’hypertrophie et de cancer de l’endomètre: : effet agoniste

• Augmente avec la durée de prescription• Augmente avec l’âge (3,8% après 55 ans)• Surveillance gynécologique annuelle• N’interfère pas avec la survie

Tamoxifène: Interactions médicamenteuses

• Pour être actif Le Tamoxifène doit être métabolisé en ses métabolites actifs endoxifène et 4-OH Tamoxifène par le cytochrome 2D6.

• L’activité du CYP2D6 est inhibée par les anti dépresseurs antisérotoninergiques (paroxétine, fluoxétine)

• Perte d’efficacité du Tamoxifène

Effets secondaires IA versus TAM

Amir et al JNCI2011• IA versus TAM: + événements cardiovasculaires: 4.2% des patients sous IA versus 3.4% of patients sous TAM P = 0.01.

• Pas de différence en terme de maladies cerebrovasculaires: 1.4% IA 1.5%des patients sous TAM

• Moins de thrombose sous IA versus Tam (1,6% vs 2,8%)• Augmentation des fractures: 7,5% vs 5,2%• Moins de cancers de l’endomètre : 0,1% vs 0,5%• Pas plus d’autres cancers• Plus d’hypercholestérolémie• Pas d’excès de décès sans cancer dans le bras IA

Effets secondaires des IA : arthromyalgies

• Mécanisme non clairement élucidé• Fréquentes : 30 à 50 % des cas• Cause fréquente d’arrêt du traitement : 15% sous IA

• Bilatérales, symétriques, raideur matinale• Moins fréquentes chez les femmes les plus âgées• Disparaissent après quelques semaines d’arrêt• CAT: antalgiques, changer d’IA,• ?? exercice physique, acupuncture? homéopathie?

IA : Risque d’ostéoporose

• Relation directe entre oestrogènes/perte osseuse / risque de fracture

– Les oestrogènes diminuent la résorption osseuse

• Densitométrie osseuse

Effets secondaires des IA : ostéoporose

• Les IA augmentent le risque d’ostéoporose et le risque de fractures: – OR: 1,47; IC 95% : 1,34-1,61; p <0,001

– Ostéodensitométrie en début de traitement puis tous les deux ans

• Le TAM a un effet protecteur (effet agoniste partiel)

Prévention et traitement de l’ostéoporose

• Activité physique: maintien de la masse musculaire, de l’équilibre, prévention chutes

• Apports alimentaires en calcium: trois produits laitiers par jour. Supplémentation uniquement si carence

• Compenser carence en vitamine D très fréquente chez le sujet âgé

• Maintien d’un poids et d’un IMC normal: prévention de la dénutrition. Attention aux carences alimentaires

• Les biphosphonates :– Toxicité rénale– Risque d’ostéonecrose de la mâchoire: bilan stomato+++– Pb d’observance– Utilisation des voies injectables

Stratégie du traitement hormonal en situation métastatique chez la femme âgée

ménopausée. Si RH+

• Tenir compte des co morbidités dans le choix de l’hormonothérapie

• Hormonotherapie par IA en première intention : 40 % de réponse pendant une durée médiane de 2 ans

• Puis hormonothérapie de seconde ligne par Tamoxifène ou fulvestrant : 20% pendant 1an

• Ou autre classe d’IA : pas de toxicitécroisée

Quel est le rôle de l’EGS dans ce choix?

• Les co morbidités: Leur nombre et leur gravité ont une influence directe sur l’espérance de vie, le risque de toxicité et de perte d’autonomie

• Score d’évaluation des co morbidités: score de Charlson (19 pathologies) ou échelle CIRS-G(14 systèmes d’organes)

NEO ADJUVANTNEO ADJUVANTNEO ADJUVANTNEO ADJUVANTHormonothérapie cancer du sein RH+

Cancer du sein RH+ localisé, non métastatique

• La chirurgie reste le standard de prise en charge d’un cancer du sein localisé– Amélioration du contrôle local et de la survie spécifique /HT seule

• Hormonothérapie première: faciliter la chirurgie si T avancée ou pour permettre d’améliorer les conditions de la chirurgie

• Efficacité sur tumeurs RH+ : entre 80 et 90%. Durée d’efficacité : 2ans

• Les IA sont plus efficaces que le TAM

PATIENTE AGEE. Tumeur RH+. Hormonothérapie seule?

• SIOG: Pour les patientes ayant une espérance de vie de moins de 2 ans : l’hormonothérapie seule est une option ainsi que pour les patients refusant la chirurgie. Le TAM ou les AA peuvent être utilisés.

• Collaboration gériatre pour estimer l’espérance de vie et éventuellement atténuer l’impact des co morbidités

ADJUVANTADJUVANTADJUVANTADJUVANTHormonothérapie cancer du sein RH+

Hormonothérapie en adjuvant

• Après la chirurgie• Selon les facteurs de risques de rechute

• Objectifs: diminuer le risque de récidive et diminuer le risque de mortalité par rechute de cancer du sein

• Sans augmenter la mortalité par une autre cause…

Déterminer le pronostic du cancer du sein et le risque de mortalité spécifique par cancer

du sein• Utilisation de facteurs pronostiques :Taille

– N– Grade– RH– Her2

• Adjuvant online : mauvais outil pour les patientes agées. Ne doit pas être utilisé

• Pas d’outil spécifique pour femme âgée• En cours de validation, le grade génomique par essai clinique spécifique femme âgée en France: etude ASTER

Traitement adjuvant du cancer du sein

• Efficacité du Tamoxifène sur les tumeurs RE+: – Méta analyse réduction de la mortalitéd’environ 30% à 15 ans

– Diminution du risque de récidive, de rechute locale et de cancer contro lateral

– Sans augmentation de la mortalitéd’autres causes

– Bénéfice quelque soit l’âge– Bénéfice chez N+ et chez les N-

Lancet 2011, Davies

Meta analyse : efficacité de 5 ans de TAM versus contrôle

Efficacité des Inhibiteurs de l’aromatase en adjuvant

• 5ans d’IA diminuent le risque de rechute de 23 % comparativement à5ans de TAM

• mais la survie globale n’est pas significativement augmentée

• 2 ans de TAM puis 3 ans d’AI diminue de 40% le risque de rechute par rapport à 5ans de TAM

• Même efficacité chez la femme âgée

Life-table curves of (A) recurrence; (B) breast cancer mortality; (C) death without recurrence; and (D) any death

Dowsett M et al. JCO 2010;28:509-518

©2010 by American Society of Clinical Oncology

5 ans d’IA versus 5ans de TAM: meta analyse

Traitement adjuvant : recommandations SIOG

• Il n’y a pas de relation entre l’âge et l’efficacité de l’hormonothérapie

• Les AA sont plus efficaces: mais il faut considérer les effets secondaires respectifs en fonction des co morbidités

• TAM ou AA en première intention• Après 2-3ans de TAM, switch éventuel pour AA

• L’absence d’hormonothérapie est une option pour les petites tumeurs pT1a1b ou si co morbidités importantes

Lancet oncol avril 2012. Biganzoli

Apport de l’évaluation gériatrique dans la prise en charge du cancer du sein de la

femme âgée

• En débrouillage le G8 est validé• L’EGS:

– Déterminer l’espérance de vie– Limiter l’impact des comorbidité

– Faire évoluer vers une opérabilité– Co médications

Merci!Merci!Merci!Merci!UCOG Bretagne