hépatite b aghbe (-) vincent leroy clinique universitaire dhépato-gastroentérologie inserm u823...
TRANSCRIPT
Hépatite B AgHBe (-)
Vincent Leroy
Clinique Universitaire d’Hépato-GastroentérologieINSERM U823
CHU de Grenoble
Pronostic à long terme excellent
ALAT > N ouADN > 2 000 UI/ml
Histologie anormale
Portage inactif(contrôle immun)
HBeAg négatif
Hépatite B AgHBe(-) : 75% des cas
ALAT < NADN < 2 000 UI/mlHistologie normale
Hépatite B AgHBe (-)(mutation pré-C)
Risques cirrhose et cancer
Evolution spontanée après perte AgHBeEvolution spontanée après perte AgHBe
Chen et al, Hepatology 2010
Age à la seroconversion HBe
N=483 patients
%
Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifsPerte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs
Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %
Chu et al, Hepatology 2007
1 965 1 731 1 039 608 163 20Nb de patients
à risque
50
40
30
20
10
00 5 10 15 20 25 30
Années passées suite à l’inclusionAnnées passées suite à l’inclusion
Pro
bab
ilit
é cu
mu
lati
ve d
e P
rob
abil
ité
cum
ula
tive
de
per
te d
e l’
Ag
HB
s (%
)p
erte
de
l’A
gH
Bs
(%)
Patients asiatiquesPatients asiatiques
Chen et al, gastroenterology 2010
0
0
0,005
0,010
5 10 13
Principal facteur de risque : age > 40 et 50 ansPrincipal facteur de risque : age > 40 et 50 ans
Inci
den
ce
du
CH
CIn
cid
enc
e d
u C
HC
Années passées suite à l’inclusionAnnées passées suite à l’inclusion
Portage inactif et risque de CHC
0,015
Controles
Porteurs inactifs
Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans)Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans)
Risque (faible) de CHC : échographieRisque (faible) de CHC : échographie
La cirrhose inactiveLa cirrhose inactive
Vrai porteur inactif virologiqueVrai porteur inactif virologique
Risque de CHC : indication de traitementRisque de CHC : indication de traitement
L’hépatite B AgHBe (-)L’hépatite B AgHBe (-)
Histoire naturelle fluctuante….(monitorage)Histoire naturelle fluctuante….(monitorage)
Pièges chez le porteur inactif
Inactif Hépatite B
0,8
0,2
0,4
0,2
P<0,01
Inactif Hépatite B
20
15
10
5
NS
145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans
Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH)Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH)
Performance du Fibrotest et du FibroscanPerformance du Fibrotest et du Fibroscan
Tests non invasifs de fibroseTests non invasifs de fibrose
Hilleret et al, EASL 2009
Fibrotest Fibroscan
Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle
Asie Europe Hépatite Cirrhose Cirrhose Cancer
Inci
den
ce
Fattowich et al, J Hepatol 2008
13%
38%
3%
17%
Age, ALAT, VHC, VHD
Complications à 5 ans
R.E.V.E.A.L. – HBV Study Années de suivi
Inci
den
ce
cu
mu
lati
ve
de
cir
rho
se
.2
.1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0
.4
.3
ADN VHB à l’inclusion
P <0.001
n=3774
1.0 x 106 n=627
1.0-9.9x105 n=344
1.0-9.9x104 n=649
300-9.9x103 n=1210
<300 n=944
5%6%
10%
23%
37%
ADN VHB, cirrhose et cancer
Iloeje et al. Gastroenterology 2006
%
> 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35
Papatheodoridis et al, Hepatology 2008
Hépatite B AgHBe(-) : lésions > A1F1
Portage inactif Surveillance 3 –6 mois
Biopsie hépatique*
ALAT > N ouADN > 2 000 UI/ml
ALAT < NADN < 2 000 UI/ml
HBeAg négatif
Algorithme EASL 2009
A ou F > 1 Traitement
A et F < 2 Surveillance
* Sauf si cirrhose évidente 1 UI = 5 copies
Objectifs du traitement
VirosupressionADN indétectable
Perte Ag HBs ?Eradication ?
Histologie hépatique ?Cirrhose ?Cancer ?
Virus / Immunité Foie
Traitement à vieTolérance excellente
Perte AgHBs : non
IFN NUC
Traitement court (48s)Tolérance difficile
Perte AgHBs : possible
Analogue ou IFN ?
Réponse durable 20% Virosupression : 100%
IFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ansIFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ans
72%72%
Marcellin EASL 2009
21%
17%
12%
7%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
ADN VHB < 10 000 cp/mL
ADN VHB < 400 cp/mL
Perte AgHBs
Séroconversion HBs
% d
e p
atie
nts
à 5
an
s
Facteurs prédictifs de réponse durable
ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml)ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml)
Difficulté d’identifier les bon candidats à l’IFNDifficulté d’identifier les bon candidats à l’IFN
Marcellin et al, Gastroenterology 2009
0,0
3
2
1
4
BL S12 S24 S48 S72 S96
Prédiction per-traitement : ADN ou AgHBs?
Moucari et al, Hepatology 2009
Non répondeurs
Répondeurs
Ag
HB
s (L
og
UI /
ml)
ADN : delta log < 1 à S12 : VPN très élevée
AgHBs quantitatif : meilleure prédiction
< 0,5 log < 1 logVPN 90 97VPP 89 92
Objectif : ADN du VHB non détectable (technique
sensible type PCR < 20 UI/ml)
Traitement par analogue
EASL Guidelines, J Hepatol 2009
Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693
Début du traitement avecanalogues nucléos(t)idiques
La suppression incomplete de la réplication du VHB La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistantsconduit à la selection de variants résistants
variants avec résistance contre VHB
Virus – sauvage
Variants apparaissant naturellement
Temps
Rép
licat
ion
VH
B Suppression incomplète- Puissance insuffisante- Baisse d’observance- Resistance préexistante
Incidence du CHC Incidence du CHC
Papatheodoridis et al J Hepatol 2010
Suivi moyen = 40 mois
Inci
den
ce c
um
ulé
e (%
)
12
16
20
4
8
0,5
8,8
2,3
10,8
< F4 F4 ADN VHB - ADN VHB +
N 2233 1054 982 852
91100
14
83
95
68
97 99
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443
Po
urc
enta
ge
de
ma
lad
es
AD
N V
HB
< 4
00
co
p/m
l
ADV–TDF
TDF–TDF
HBeAg(+) HBeAg (–)
p<0.001 p<0.001
84 141 117 241 110 223160 82
Tenofovir : données à 3 ansTenofovir : données à 3 ans
Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.
Etude multicentrique européenne : n = 212Etude multicentrique européenne : n = 212
Zoutendijk et al, AASLD 2010
0
20
40
60
80
100
0 24 48 96
Semaines de traitement
72
AgHBe-
AgHBe+
% d
’AD
N d
u V
HB
in
dét
ecta
ble
ETV : Réponse virologique à S48 et S96ETV : Réponse virologique à S48 et S96
1N=663
2N=278
3N=149
4N=120
Pro
bab
ilit
é cu
mu
lée
(%)
Résistance
Années 5N=108
6N=99
1. Tenney D, et al. 44th EASL, Apr 22–6, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 20. 2. Baraclude® (entecavir) SmPC Aug. 2009.
3 patients ont développé une résistance les 3 premières années
0
20
40
60
80
100
Entecavir : données de résistance à 6 ansEntecavir : données de résistance à 6 ans
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 23
1 log
AD
N V
HB
(lo
g10
IU
/mL
)
0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
1.0
Nadir
Echappement
analogue
Mois
60 12 18
Non réponse primaire
Réponse partielle
Quels sont les types d’échec virologiques ?Quels sont les types d’échec virologiques ?
1 log
Réponse complete
< 1 log
Durée de traitement (mois)2 80 10 124 6
0
100
20
60
80
40
LVD-naifs (N=116)
LVD sans résistance (N=20)
LVD avec antécédent de résistance (N=14)
LVD avec résistancee (N=9)
P=0.007
Tau
x d
e ré
po
nse
(A
DN
< 8
0 co
p/m
l)
Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.
ETV après traitement par LAM ETV après traitement par LAM
Etude Virgil
Etude rétrospective : suivi de 30 moisEtude rétrospective : suivi de 30 mois
Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80.
0 6 12 18 24 30months
Pro
ba
bil
ity
of
HB
V D
NA
<4
00
co
pie
s/m
L
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 p<0.0001
p<0.001
TDF après traitement par ADVTDF après traitement par ADV
ADV-R n=21
AR n=22
LAM-R n=70
Observance thérapeutique : persistance
Chotiyaputta et al, J Hepatol 2010
% p
ers
ista
nce
Mauvaise observanceMauvaise observance
Education thérapeutique, contrôle à 3 moisEducation thérapeutique, contrôle à 3 mois
Bonne observanceBonne observance
Faire un test de résistance Faire un test de résistance
Ajouter un analogue n’ayant pas de résistance croiséeAjouter un analogue n’ayant pas de résistance croisée
LAM : LAM + TDFLAM : LAM + TDF
ADV : ADV + ETV ou TDF + ETVADV : ADV + ETV ou TDF + ETV
ETV : TDF + ETVETV : TDF + ETV
Echappement virologique : que faire ?
Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48
Survenue d’un plateauSurvenue d’un plateau
Vérifier l’observance (toujours)Vérifier l’observance (toujours)
Conduite thérapeutique :Conduite thérapeutique :
Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée)Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée)
Switch vers la 2° molécule ? (absence de données)Switch vers la 2° molécule ? (absence de données)
Ajout de l’IFN ? (absence de données)Ajout de l’IFN ? (absence de données)
Réponse sub-optimale ETV ou TDF