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ABDALLAH HADJ TAHAR EFFETS D'UN - NT SUBCHRONXQUE AU KW-6002, UN NOUVEL ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS ADÉNOSINERGIQUES ADMINLSTRÉ À DES SINGES MPTP DYSKINÉTIQUES À LA LEVODOPA Mémoire présenté à la faculté des études supérieures de I'Université Laval pour l'obtention du grade de maître ès sciences (M-Sc.) Neurobiologie FACULTÉ DE MÉDECINE INM3SrrÉ LAVAL O Abdallah Hadj Tahar, 1997

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ABDALLAH HADJ TAHAR

EFFETS D'UN -NT SUBCHRONXQUE AU KW-6002, UN NOUVEL ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS ADÉNOSINERGIQUES

ADMINLSTRÉ À DES SINGES MPTP DYSKINÉTIQUES À LA LEVODOPA

Mémoire présenté

à la faculté des études supérieures de I'Université Laval

pour l'obtention du grade de maître ès sciences (M-Sc.)

Neurobiologie FACULTÉ DE MÉDECINE

INM3SrrÉ LAVAL

O Abdallah Hadj Tahar, 1997

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L'auteur conserve la propriété du droit d'auteur qui protège cette thèse. Ni la thèse ni des extraits substantiels de celle-ci ne doivent être imprimés ou autrement reproduits sans son autorisation.

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d h m'moire de mes parenu

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Cette étude visait à tester chez le primate dyskuiétique à la L-Dopa l'effet d'un

traitement subchronique au KW-6002, un nouvel antagoniste des récepteurs adénosinergiques &A. sur les symptômes parkinsoniens et les dyskinésies induites par la

L-Dopa

Six singes cynomolgus femelles (Mucaca fascicularis) pesant entre 3.3 et 4.8

kilogrammes reçurent une ou plusieures injection(s) sous-cutanée(s) de MPTP, à une

semaine d'intervalle, jusqu'à l'installation d'un syndrome parkinsonien stable. Elles

furent ensuite traitées oralement 1 fois par jour avec la LDopa (100 mg) jusqu'à

l'apparition de dyskinésies (4 à 6 semaines). Le traitement au KW-6002 (60 mglkg, per

os) était initié après une période de repos de quatre semaines. Un pré-traitement à la

capsule vide était utilisé comme niveau de base (contrôle). Le comportement des animaux

fut obsenré pour comparer les réponses antiparkinsoniennes et dyskinétiques avant et

après le traitement au KW-6002. L'activité locomotrice fut enregistrée par des cellules

photoélectriques dont chaque cage est munie.

Le traitement aigu au KW-6002 a permis d'améliorer la locomotion et l'etat

parkinsonien de façon si-cative chez tous les animaux. L'activité locomotrice,

initialement élevée, diminua sensiblement chez deux singes et persista jusqu'à la fm du

traitement pour les quatre autres. L'amélioration de i'etat parkinsonien, observée au de%ut

de l'étude, a été plus faible au cours des derniers jours du traitement chez quatre singes et

elle a été maintenue. jusqu'à la fm' chez deux autres. Les effets antiparkinsonien et

dyskin6tique de la L-Dopa étaient comparables avant et après le traitement au KW-6002.

Ces résultats montrent que le KW-6002 est un bon agent antiparkinsonien en

aigu. Cependant, la tolérance aux effets locomoteurs et antipakinsoniens observée lors

du traitement chronique, chez certains singes, reste à élucider. La non amélioration des

dyskinésies induites par la L-Dopa à la £in de cette étude suggérerait que: 1) le traitement

était trop court, 2) même si le profd du KW-6002 est meilleur en substitution à la L- Dopa, une fois les changements induits par la L-Dopa et conduisant à ia dyskinésie établis, ils ne sont pas comgés par un traitement à I'antagoniste A ~ A .

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AVANT-PROPOS

Je tiens à remercier mon cher maître et directeur de thèse Dr. Paul Bédard. Vous m'avez inspiré le sujet de cette thèse. Vous m'avez guidé avec patience et éfficacité dans l'élaboration de ce travail. Vous m'avez

permis de m'enrichir de votre grande expérience. Sai trouvé auprés de

vous un acceuil chaleureux et une disponibilité permanente. Qu'il me soit permis de vous exprimer ici ma grande reconnaissance pour l'encadrement que vous m'avez prodigué. Que ce travail soit le témoignage de mon grand estime.

J e remercie aussi les membres de Jury, Drs. Daniel Lévesque et Jean Jacques Soghomonian. Je suis très sensible à l'honneur que vous me faites en acceptant de siéger dans ce jury et je vous en remercie. J'étais très touché par votre gentillesse et par l'acceuil chaleureux que vous m'avez réservé. Veuillez trouver dans ce travail l'expression de mes

sentiments d'admiration et d'attachement les plus sincères.

Un grand merci aussi à tous ceux qui nous ont aidé de près ou de loin à réaliser ce travail, à tout le personnel du centre de recherche en

Neurobiologie et à tous mes fières et soeurs & mes amis (es) sans exception.

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i i i

PAGE RÉSUMÉ ........................................................................................... i

.. AVANT-PROPOS ................................................................................. ii . ... TABLE DES MATIERES .................................................................... u

LISTE DES FIGURES ............................................................................ vi * ................................................................... LISTE DES AB REVIATIONS vii

1.0 INTRODUCTION AUX GANGLIONS DE LA BASE L . 1 Anatomie .................................................................................. 1

1.2 Neurochimie ....... .,,., .............................................................. 2

1 -3 Physiologie et fonctionnement ........ ... .........~.................................. 3

.......................... 2.0 MALADIE DE PARKINSON ......................... ...... 7 . . 2.1 Epidémiologie Etiopathogénie ......................................................... 7

......................................................................... 2.2 Physiopathologie 9 ................................................................................... 2.3 Clinique 1 1

2.4 Modèles animaux. ........................................................................ 14

....................................................................... 2.4.1 Rats 6-OHDA 14

....................................................................... 2.4.2 Singes MPTP 15 2.5 Traitement ................................................................................. 16

2.5.1 Traitement médical ................................................................ 16 2.5.1 Autres approches thérapeutiques ............................................... 21

2.6 Dyskinésies induites par la L-Dopa .................................................... 23

2.6.1 Physiopathologie ................................................................. 23 ............ 2.6.2 Traitement .,.,. ...................................................... 26

3.0 BIODISPONIBILITÉ ET MÉTABOLISME DE LXDÉNOSINE ........ 3 0

3.1 Biodisponibilité de l'adénosine et de l'adénosine triphosphate ..................... 30 3.2 MétaboLisme de I' ATP et de l'adénosine .............................................. 32

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4.0 ÉVIDENCE D'UN RÔLE NEUROTRANSMETTEUR DE L'ADÉNOSINE ........................................................................ 35

............................... 4.1 L'adénosine et les purines comme ligands endogènes 35

...................... 4.2 Caractéristiques des sous types des récepteurs de l'adénosine 36

............ 4.3 Les mécanismes celluiaires de transduction associés avec l'adénosine 40

5.0 DISTRIBUTION DES RÉCEPTEURS DE #

L'ADENOSINE ........................................................................ 43

5.1 Le récepteur A 1 de l'adtnosine ......................................................... 43

......................................................... 5 -2 Le récepteur A2 de l'adénosine 45

................................................... 5.3 Les aunes récepteurs de l'adénosine 47

6.0 RÔLES PHYSIOLOGIQUES ET COMPORTEMENTAUX DE #

L'ADENOSINE.. ...................................................................... 48 .......................... 6.1 Implication de l'adénosine dans le contrôle de la momcité 48

................................................ 6.2 L'adénosine et le métabolisme cére'bral 50

....................... 6.3 Effets de l'adénosine sur l'expression génique et l'apoptose 52

6.4 Autres effets de l'adénosine ........................................................... 54

7.0 LWDÉNOSINE ET LES DESORDRES DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL .............................................................. 54

7.1 Les maladies neurodégénératives ..................................................... 54

.................. 7.1.1 L'adénosine et la maladie de Parkinson .........O...... .., 55

7.1.2 L'adénosine et la maladie de Huntington. ......... .. .................... 57

7.2 L'adénosine et la schizophrénie ....................................................... 58 ' * 7.3 Lrad6nosine et 1 epilepsie ............................................................... 59

7.4 Rôle neuroprotecteur de l'adénosine ........ .... .............................. 60

........... ....................**.... PROBLEMATIQUE DE RECHERCHE .... 61

......... .....*................... 9.0 MATÉRIELS ET &THODES .............. 62 9.1 Animaux et traitements .................................................................. 62

9 -2 Mesures comportementales .............................................................. 62 . . 9.3 Analyses statistiques ....... .... ..................................................... 63

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10.0 S A S ......... . . . ............... . . . . . . . . . . . . 64 1 O. 1 Effets du traitement aigu sur Mat parkinsonien et les dyskinésies.. . . . . . . . . . ... . 64

. . 0 Actlvité locomotrice... ...-. .,., ...................... ... ..... ..... ........... 64 10.1 2 Syndrome parkinsonien et dyskinésie.. . . . . .. . - - . - . - .. .. .. . .. .. . . . 64

10.2 Effet du traitement chronique par le KW-6002 sur les dyskinésies induites par la L-Dopa .............................-....-...*....-..... . ....................... 67 10.3 Effet du traitement chronique par le W - 6 0 0 2 sur la Locomotion

I ' et 1 etat parkinsonien.. . . . . . . . -. . . . .. .. . . . . . . .. - . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

11.0 DISCUSSION ........................ . .c..................... . ............. 73

12.0 CONCLUSION. -. . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1

BIBLIOGRAPHIE ....... .... . ....... . ....,... . ....................... ........... .............. 82

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Figure 1: Réprésentation schématique des voies directe et indirecte.

Figure 2: Illustration schématique des relations entre 1'ATP et l'adénosine

Figure 3: Réprésentation schématique des diverses voies de signalisation liées aux récepteurs de l'adénosine.

Figure 4: Implication des récepteurs A2A de l'adénosine dans le contrôle du mouvement.

Figure 5: Activité locomotrice après un traitement aigu a la L-Dopa et au KW-6002 chez 5 singes MPTP.

Figure 6: Scores parkinsonien et dyskinétique après un traitement aigu à

la L-Dopa et au KW-6002 chez 5 singes MPTP.

Figure 7: Activité locomotrice après un traitement aigu à la L-Dopa avant

et après un traitement chronique de Il jours au KW-6002 chez 6 singes MPTP.

Figure 8: Scores parkinsonien et dyskinétique après un traitement aigu à

la L-Dopa réalisé avant et aprés un traitement chronique de 11 jours au KW-6002 chez 6 singes MPTP.

Figure 9: Activité locomotrice après un traitement chronique au KW-6002 chez 6 singes MPTP.

Figure 10: Scores parkinsonien après un traitement chronique au KW-6002 chez 6 singes MPTP.

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LISTE DES AB-ONS

APMc ATP DA GABA GDP GP GPe

GPi GTP L-Dopa

LID RIZPTP SN SNc SNr S m VA VL 6-OHDA

Adénosine monophosphate cyclique Adénosine triphosphate Dopamine

Acide gamma-aminobutp?ique Guanosine biphosphate Globus pallidus Globus pallidus externe Globus pallidus interne Guanosine triphosphate L-3,4-dihydroxyphénylalanine

Dyskinésie induite par la GDopa l-méthyl-4phény~-17273,6-tetrahydrop~

Substance noire Substance noire pars compacta Substance noire pars reticulata Sous-thalamique

Noyau ventral antérieur du thalamus Noyau ventral latéral du thalamus 6-hydroxydopamine

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1.0 INTRODUCTION AUX GANGLIONS DE LA BASE

1.1 Anatomie:

Les ganglions de la base sont un ensemble de structures situées à la base du cerveau. Ils sont constitués du stiatum, du globus pallidus (GP), du noyau sousthalamique (STH) et de la substance noire (SN).

Le striatum est la composante la plus volumineuse des ganglions de la base et il est formé par le noyau caudé et le putamen. Le noyau caudé longe le côté latéral du ventricule latéral et il est séparé du putamen par la capsule interne. Le GP est situé au centre de chaque hémisphère cérébral médialement par rapport au putamen dont il est séparé par la lame médullaire externe. Le GP est divisé à son tour en deux segments: soit un segment externe (GPe) et un segment interne (GE), séparés par la lame médullaire interne. Le STH est une petite structure en forme d'amande qui, comme le nom l'indique, est situé en dessous du thalamus à la limite entre le télencéphale et le tronc cérébral. Quant à la

SN, elle est située en dessous du STH et s'étend, tout le long du mésencéphale de chaque côté dorsalement par rapport au pédoncule cérébral. Elle consiste en une partie compacte (pars compacts, SNc) dense en cellules, et une partie réticulaire (pars réticulata, SNr) dont les cellules sont diffuses. Les études histologiques et éléctrophysiologiques suggèrent que la SNr et le GPi forment une seule structure séparée lors du développement par la capsule interne.

Ces différentes structures sont interreliées par des connexions. Le striatum envoie des projections massives vers le GP. Il établit aussi des connections réciproques importantes avec la SN comme le font le STH et le

GP. Les projections nigrostriatales prennent origine dans la SNc, alors que les projections striatonigrales se terminent dans la SNr. Les projections pallido-sonsthaIamiques prennent naissance dans le GPe, tandis que les projections sousthalamo-pallidales se terminent à la fois

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dans le GPi et le GPe. En plus de ces connections entre les différentes structures, il existe des connections intrinsèques propres a chacune de ces structures particulièrement le striatum.

Le striatum est considéré comme la porte d'entrée des ganglions de la base pour le fait qu'il reçoit des afférences massives de presque toutes les régions du cortex cérébral mais aussi de la SNc, des noyaux intralaminaires thalamiques , du noyau pédonculopontin et des noyaux raphé dorsal et médian. Le noyau sousthalamique reçoit aussi des projections en provenance du cortex frontal. La porte de sortie des ganglions de la base est constituée par le GPi et la SNr qui envoient leurs projections vers le thalamus. Les projections pallidothalamiques, prenant origine dans le GPi, passent via l'anse et le faisceau lenticulaire vers le noyaux ventral antérieur, ventral latéral et le noyau centremédian. Les projections nigrothalamiques, prenant naissance dans la SNr, se terminent dans les noyaux ventral antérieur, ventromédian et

médiodorsd et aussi dans les collicules supérieurs. Les noyaux ventral antérieur et ventral latéral projettent à leur tour au cortex cérébral, plus spécifiquement au cortex prémoteur et à l'aire motrice supplémentaire. Toutes ces projections maintiennent une représentation somatotopique.

1 2 Neurochimie:

Les connaissances concernant le contenu neurochimique des différentes voies des ganglions de la base s'élargissent d'une façon continue. En effet, une grande liste des peptides a été ajoutée aux neurotransmetteurs classiques (catécholamines, acétylcholine, acides aminés). Un ou plusieurs peptides coexistent, dans les terminaisons nerveuses, avec une catécholamine ou un amino-acide (colocalisation); les neurones cholinergiques ne semblent pas avoir une fonction peptidergique additionnelle.

Plusieurs neurotransmetteurs de type acides aminés, amines ou peptides existent dans les connections complexes (affférentes, efférentes et

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intrinsèque) des ganglions de la base. Le système de neurotransmetteur le mieux connu est celui de la voie dopaminergique nigrostriatale. Les fibres stiatopallidales, striatonigrales, pallidothalamiques et nigrothalamiques utilisent, probablement toutes, l'acide y-amino-butyrique (GABA) comme

neurotransmetteur ainsi qu'une variété des neuropeptides. Le GABA est aussi le neurotransmetteur ut-ilisé par le système pallido-sousthalamique. Les projections cortico-striataIes, cortico-sousthalamique, et possiblement sousthalamo-pallidales, utilisent le glutamate comme neurotransmetteur. Les fibres thalamo-striées sont glutamatergiques.

Le striatum est une structure biochimiquement hétérogène comprenant plus de six types neuronaux différents. Des ilôts de cellules dits striosomes, qui se colorent faiblement avec l'acétylcholinestérase, sont dispersés dans une matrice qui se colore fortement. Les neurones des striosomes et de la matrice reçoivent des afférentes distinctes, utilisent des neurotransmetteurs différents et ont des projections efférentes différentes.

1.3 Physiologie et fonctioll~lemenk

Le striatum est la principale porte d'entrée des ganglions de la base et la majorité de ces &&ences proviennent de toutes les régions du cortex cérébral. La voie dopaminergique nigro-striée module les neurones du striatum, qui projettent vers le GP et la SNr. Le GPi et la SNr sont les voies de sortie des ganglions de la base projetant aux cortex cérébral via le thalamus, le collicule supérieur et la formation réticulée. Le noyau sousthalamique controle ces voies de sortie à travers un circuit de retro- action (feedback ) avec le globus paIlidus.

Bien que les ganglions de la base niinteragissent pas directement avec les motoneurones de la moelle épinière, ils y exercent, cependant, indirectement leur influences via les voies corticospinales, tectospinales, et possiblement réticdospinales.

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Les études clinico-pathologiques et éléctrophysiologiques supportent la notion qu'une des fonctions majeures des ganglions de la base est reliée au comportement moteur. Cependant, l'absence d'une voie sensitive directe aux ganglions de la base ainsi que leurs projections efférentes qui ne dépassent pas le mésencéphale suggèrent que ces

dernières agissent comme modulateurs plutôt qu'exécuteurs du mouvement. C'est par le circuit cortico-striato-pallido-thalamo-cortical que les ganglions de la base exercent cette f~nction. Les connaissances sont relativement limitées s u le rôle précis de chaque noyau. Quelques informations peuvent être tirées à partir de la corrélation clinique des syndrômes les plus eéquents suites aux lésions de sites spécifiques. Pour l'instant, une forte relation existe entre les lésions du noyau sousthalamique et le ballisme; cependant il est clair qu'un aspect clinique identique peut être produit par des lésions dans les ganglions de la base.

Le fonctionnement des ganglions de la base était basé depuis plusieurs années sur le modèle propose par Albin et al. (1989) et Delong (1990), suite aux obsemations chiques, électrophysiologiques et anatomiques. Ce modèle, étant basé sur la stimulation ou l'inhibition de deux voies: directe et indirecte (Fig.1).

1. une voie "directe" nait des neurones GABA-érgiques striataux contenant la substance P et projette au GPVSNr. L'activation de cette voie résulte en une inhibition de GPi. De cette région, une autre

projection GABA-érgique innerve les neurones excitateurs du thalamus qui projettent en retour au cortex. Ainsi une inhibition du GPi résulte en une désinhibition du thdamus, facilitant ainsi les mouvements initiés par le cortex.

2. Une voie "indirecte" prend origine des neurones GABA- ergiques striataux contenant l'enképhaline qui projettent vers le GPe. De cette région, une voie GABA-érgique innerve le noyau sous thalamique à

partir duquel les neurones glutamatergiques projettent vers le GPUSNr.

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CIRCUI'IERIE DES GANGLIONS DE LA BASE

STH

Fig. 1: Réprésentation schématique des voies directe et indirecte. Les projections noires sont excitatrices (+) et ceIles blanches sont inhibitrices (-). La SNr n'est pas représentée dans le but d'alléger le schéma, sachant qu'elle est comparable au GPi.

Abréviatr'ons: Glu: glutamate; GABA: acide y-aminobutyrique. DA: dopamine; Sub. P: substance P: DYN: dynorphine; ENKr enképhaline; STH: noyau sousthalamique; SNc: substance noire pars compacts; GPi: globus pailidus interne; GPe: globus pallidus externe. (Adapté selon le modèle de Aibin et ai., 1989).

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De plus Ie GPe projette vers le GPi et cette projection est aussi GABAergique. Ainsi l'activation de la voie indirecte augmente Ies décharges inhibitrices du GPi sur les neurones du thalamus, qui par conséquent réduit l'activité locomotrice (Alexander et Cmtcher, 1990).

Une voie dopaminergique nigrostriée inneme le système striatopallidal et contrôle ces deux voies différentes, en stimulant la première et en inhibant la seconde (Graybiel, 1990). Les actions de la dopamine dans le systeme nerveux central (SNC) sont médiées pa r différentes sous types des récepteurs classifiés en deux familles: la famille Dl (incluant les sous types des récepteurs Dl et Dg) et la famille Da (incluant les sous types des récepteurs D2, DQ, et D4); basée sur l'activation

ou non, respectivement, de ltadényIate cyclase (Kebabian et Calne, 1979). Parmi ces récepteurs dopaminergiques, les sous types Dl et D2 sont

hautement exprimés au niveau du striatum comparativement aux sous types D3, D4, et Dg (Lahti et al., 1995; Sibley et Monsma, 1992). Les récepteurs D 1 sont surtout exprimés dans les neurones GABA-èrgiques contenant la substance P et la dynorphine, alors que les récepteurs D2

sont surtout exprimé par les neurones GABA-ergiques contenant l'enképhaline (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991). Ainsi la libération de la dopamine endogène à partir des neurones de la SNc, en agissant sur les récepteurs Dl, stimule la voie directe et , par action sur les récepteurs Da, inhibe la voie indirecte. Dans les deux cas on a une

facilitation de l'activité locomotrice.

La connaissance des connections entre les ganglions de la base et

le cortex fkontal et préfontal ainsi que les structures limbiques (Nauta, 1986) a attiré l'attention sur le rôle des ganglions de la base dans les processus cognitifs. Cependant, notre connaissance des fonctions

cognitives des ganglions de la base reste rudimentaire, malgré des efforts courageux pour expliquer ces régions complexes (Marsden, 1982; McKenzie, 1984; Alexander et al., 1986; Penney and Young, 1986).

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2.0 RZAtADIE DE PARKINSON

La maladie de Parkinson est l'une des maladies neurologiques les plus fréquentes puisque sa prévalence oscille, selon les études, entre 80

et 160 pour 100 000. Elle touche également les deux sexes et s'observe dans la deuxième moitié de la vie à l'âge moyen de 55 ans; les deux tiers des

sujets présentent leurs premiers signes entre 50 et 69 ans (Hoehn et Yahr, 1967; Mckeigue et Marmot, 1990). Cette affection, répandue sur toute la surface du globe, présente peu de variations régionales: elle serait moins fréquente en Chine et en Afnque et un "foyer" serait décrit en Inde mais toutes les races semblent uniformément touchées. En dehors de ces quelques données descriptives, l'épidémiologie de la maladie de Parkinson est encore peu documentée et les données sont incomplètes (Bharucha et al., 1988). Lors de l'apparition des premiers signes, l'affection existe probablement depuis plusieurs années . Si les signes cliniques s'extériorisent lorsque les concentrations en dopamine du striatum chutent de 60 à 80% et si l'évolution progresse de façon linéaire, ceci suggère que le début réel de la maladie précède l'apparition des premiers

signes de 10 à 15 ans au cours d'une période "pré-clinique".

Le mécanisme de la dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostriés reste inconnu et semble être multifactoriel. La formation de radicaux libres et la survenue d'un stress oxydatif peuvent y contribuer ( J e ~ e r et al., 1992). Dans la substance noire des patients décédés de la maladie de Parkinson, des modifications surviennent dans le métabolisme du fer, la fonction mitochondriale, notamment la baisse de l'activité du complexe 1 (Schapira, 1994) et la perte des défenses antioxydantes telle la diminution du taux de giuthation. La survenue d'un stress oxydatif est un mécanisme commun par lequel survient la mort neuronale.

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La maladie de Parkinson résulterait de la combinaison d'une susceptibilité génétique héritée et d'une toxine environnementale (Minuio et d., 1996). La modification génétique pourrait impliquer les systèmes de détoxincation. La possibilité de développer un syndrome parkinsonien très proche de la maladie de Parkinson après injection d'une héroine helatée, la 1-méthyl-4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), a suscité de très nombreux travaux à la recherche d'une toxine environnementale. Les résultats restent globalement décevants.

Parmi les facteurs de risque individuels, il n'y a pas de différence entre les sexes. L'âge est un facteur de risque mais les études sont équivoques dans la population très âgée, rendant caduque l'hypothèse causale liée à l'âge. La recherche d'exposition spécifique (Ben Shlomo, 1996) s'est surtout attachée à l'exposition à des toxiques de type MPTP comme les herbicides et les pesticides et le Lieu d'habitation en milieu rural. Les résultats sont contradictoires avec pour les études positives un risque au plus multiplié par 3. Les résultats d'exposition à un facteur infectieux ne sont pas spécifiques. Parmi les autres facteurs de risque, on a trouvé que les sujets parkinsoniens avaient plus d'antécédents de traumatisme crânien et fumaient moins que la population contrôle. Les études de cornorbidité n'ont rien montré d'évident sauf la survenue de 2 fois moins de cancers mais cela est peut-être lié au fait de moins fumer.

Les études de liaison génétique sont en cours. Il existe de rares cas familiaux de la maladie de Parkinson avec transmission autosornique dominante. dans une telle f a d e , on a trouvé des marqueurs génétiques sur le chromosome 4 q21-q23 Liés au phénotype de maladie de Parkinson (Polymeropoulos et al., 1996). Cela ne signifie pas que la maladie de Parkinson sporadique habituelle est liée aux mêmes marqueurs.

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Lésions anatomiques

Les lésions histologiques caractéristiques de la maladie de Parkinson associent deux éléments majeurs: 1- la mort neuronale qui affecte les neurones pigmentés du tronc cérébral, et principalement les neurones dopaminergiques de la substance noire (pars compacts). La raréfaction de ces neurones et la libération de leur pigment (la neuromélanine) explique la décoloration caractéristique de la substance noire, visible dès l'examen macroscopique du cerneau. 2- les corps de Lewy qui sont des inclusions intra-cytoplasmiques neuronales arrondies, éosinophiles, présentes dans les neurones survivants des régions atteintes par la mort neuronale. Bien qu'ils sont formés, au moins en partie,

d'éléments du cytosquelette, leur composition chimique précise, et leur

mode de formation ne sont pas bien connus.

Conséquences neurochimiques

L'atteinte du système dopaminergiqw nigriostné: la principa anomalie neurochimique de la maladie de Parkinson est la chute des taux de dopamine dans le striatum (prédominant dans le putamen). Cette baisse est la conséquence directe de la raréfaction des neurones dopaminergiques nigro-striataux qui, normalement, libèrent de la dopamine dans le striatum. Il faut une chute importante des taux de dopamine striatale, de l'ordre de 70 à 8095, pour que les symptômes parkinsoniens apparaissent. Auparavant, se produisent des phénomènes de compensation, avec une hyperactivité des neurones résiduels: l'apparition des premiers signes parkinsoniens est donc précédée d'une période pré-clinique durant probablement plusieurs années. Les autres

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systèmes dopaminergiques du SNC sont atteints aussi mais de manière moins fianche.

Des systèmes non dopuminergiques sont atteints, en particulier les systèmes ascendants noradrénergique, sérotoninergique et cholinergique du tronc cérébral projetant de manière diaise sur diverses structures encéphaliques, corticales et sous-corticales. Le rôle de ces diverses atteintes dans la maladie de Parkinson n'est pas bien établi.

Aspects neurophysiologiques

La cascade d'événements conduisant de la perte neuronale aux signes et symptômes parkinsoniens n'est qu'imparfaitement connue. On sait que la diminution des taux de la dopamine dans le striatum modifie profondément le fonctionnement du système des ganglions de la base. Sur le plan neurophysiologique, le fait le plus marquant est une hyperactivité fonctionnelle du GPi et de la SNr et donc, en aval, un excès d'inhibition de la région latérale du thalamus puis du cortex moteur. Schématiquement, on peut dire qu'au cours de la maladie de Parkinson, le cortex moteur est anormalement "freiné", ce qui pourrait être à l'origine de l'akinésie. L'origine du tremblement n'est pas bien connue. Plusieurs régions cérébrales, en particulier dans le thalamus latéral, sont le siège d'une activité neuronale rythmique, mais l'endroit où cette activité est générée est discuté. Enfin certains troubles (troubles moteurs axiaux tardifs, troubles cognitifs) sont sous la dépendance de mécanismes non dopaminergiques (Fénelon, 1996).

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23 Clinique

La maladie de P a r b o n s'observe en général dans la deuxième

moitié de la vie, aux alentours de 60 ans. Les premiers signes apparaissent habituellement de façon insidieuse, variant d'un sujet à un autre. On peut

ainsi observer un tremblement de repos intermittent, des douleurs musculaires ou des crampes. Ailleurs, il s'agira d'une fatigue inhabituelle ou d'un syndrome dépressif. C'est dans ces cas moins typiques, que l'on s'attachera à rechercher systématiquement la perte du balancement automatique d'un bras à la marche, une hypertonie, un discret tremblement, une exagération du réflexe nasopalpébral, une exagération des réactions de raccourcissement. Une fois installé, le

syndrome parkinsonien est de diagnostic facile, essentiellement constitué de quatre symptômes principaux: le tremblement, la rigidité et l'akinésie et les troubles de la marche et de la posture(Hoehn et Yahr, 1967; Rondot et Recondo, 1976).

Le tremblement

C'est un tremblement de repos, disparaissant ou s'atténuant lors d'un geste ou d'un changement d'attitude; de fréquence habituellement lente (4 à 6 cycles par seconde). Il est diminué par le relâchement musculaire complet, aboli par le sommeil; augmenté par les émotions et

les efforts de concentration. Cette dernière caractéristique peut être utilisée pour faire apparaître un tremblement au cours de l'examen, en

demandant au patient d'effectuer un calcul mental. Le tremblement est fréquemment observé aux mains, avec une prédominance unilatérale. Le tremblement peut atteindre les membres inférieurs, le maxillaire inférieur, les lèvres, mais pas le cou et la tête. Il est caractéristique de la

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maladie, mais il peut manquer (ce qui n'exclut pas son apparition plus tardive au cours de l'évolution).

Lu rigidité

La rigidité (ou hypertonie) est dite "plastique', opposant une résistance continue, d'égale intensité, à la mobilisation passive d'un segment de membre. Cette résistance peut céder par petits à-coups: c'est le phénomène de la roue dentée. Une hypertonie modérée peut se traduire par le signe du poignet figé de Froment: la rigidité apparaît, ou augmente, lorsqu'on étudie les mouvements passifs de fléxion-extention du poignet en demandant au patient d'exécuter un geste de son autre main (marionnettes) ou de se pencher lentement en avant, comme pour saisir un objet éloigné.

L'akinésie

L'akinésie est une réduction de la motricité automatique et volontaire en l'absence de toute paralysie. Manifestation distincte de

l'hypertonie, elle lui est presque toujours associée. En fait, le terme d'akinésie est ambigu car il désigne un ensemble de troubles moteurs parmi lesquels on distingue: a) l'akinésie proprement dite, ou défaut d'initiation du mouvement; b) l'hypokinésie, ou réduction de l'amplitude du mouvement et c) la bradykinésie ou ralentissement du mouvement (Fénelon, 1996).

L'akinésie concerne les mouvements automatiques: le balancement des membres supérieurs à la marche est diminué; la mimique est pauvre: le visage parait figé (hypomimie), les clignements des paupières sont espacés et les gestes spontanés sont rares, et n'accompagnent plus le language.

La motricité volontaire des membres est perturbée: tous les

gestes paraissent lents et rares (le patient est "avare de ses gestes"); les

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mouvements alternatifs rapides (marionnettes, pianoter, battre la mesure avec un pied, etc) sont mal effectués, les gestes fins (boutonnage) maladroits; l'écriture est souvent modinée. La réduction de la taille des lettres du début à la f5n de la ligne et d'une ligne a l'autre constitue la micrographie.

Les mouvements "axiaux" sont aussi atteints: la marche est altérée(v. infra); le patient a du mal à se lever de sa chaise, à sortir d'une voiture, à se retourner dans son lit; la parole devient monotone, son volume diminue (hypophonie). À l'extrême existe une dysarthrie rendant la parole peu compréhensible.

Troubles de la marche et de la posture

La marche se fait typiquement à petits pas, sans élargissement du polygone de sustentation, avec parfois une tendance à l'accélération (festulation, de festinare, se hâter) : le malade "court après son centre de

gravité". des piétinements sur place, les enrayages cinétiques, peuvent survenir au démarrage, aux demi-tours, au franchissement des portes. Ces enrayages durent quelques secondes et peuvent être à l'origine d'un

déséquilibre, voire d'une chute. Les troubles de la posture s'observent dans des cas sévères et se caractérisent par une tendance à la flexion: dos courbé, tête penchée en avant, hanche et genoux légèrement fléchies, bras collés au corps, avant-bras en flexion et pronation.

Troubles associés

Des troubles sensitifs subjectifs sont fréquents; sensation de tremblement intérieur; douleurs dont les mécanismes sont divers (rhumatisme associé, crampes, mouvements anormaux) mais ne sont pas toujours élucidés; paresthésies. En revanche, il n'y a pas de trouble sensitif "objectif '.

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Les r é m e s médians fmiauz sont vifk; le réflexe naso-palpébral est inépuisable.

Troubles végétatifs: fréquents , rarement graves, ils peuvent perturber la vie quotidienne des parkinsoniens. Ces troubles peuvent comprendre: une sialorrhée, hypotension orthostatique, constipation, troubles mictionnels et des crises sudorales.

Des troubles du sommeil sont fréquemment rapportés. Le sommeil peut être perturbé par une pollakiurie, l'akinésie nocturne, des mouvements anormaux (dystonie, crampes, myoclonies), un état anxieux ou dépressif. Un syndrome des jambes sans repos (besoin imprécieux de bouger les membres inférieurs) peut gêner l'endormissement.

Troubks cogi~itifi: certains patients se plaignent d'une sensation de ralentissement intellectuel ou de troubles de la mémoire. Les tests neuropsychologiques, si on les réalise, montrent un ralentissement global, des difncultés de rappel mnésique, des troubles 'visuo-spatiaux', et des perturbations de type frontal. Il ne faut pas confondre ces troubles cognitifs mineurs, très fréquents et sans retentissement notable sur la vie quotidienne, avec l'évolution vers la démence qui ne touche qu'une minorité de parkinsoniens. (Fénelon, 1996; Fénelon et al., 1993; Petit et al.,

1994)

2.4.1 Rats WHDA

L'administration unilatérale de 6-hydroxydopamine (6-OHDA), un analogue chimique catécholaminergique, au niveau de la substance noire ou du faisceau prosencéphalique médian est reconnue depuis plusieurs années pour provoquer chez le rat une dégénérescence de la voie nigro-striée (Ungerstedt, 1968). L'injection d'agonistes dopaminergiques, tel l'apomorphine, amène l'animal à tourner sur lui-même

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controlatéralement à la lésion (Ungerstedt, 1971) en raison d'une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques suivant la dénemation (Melamed et al., 1982). Bien qu'ayant grandement contribué à une meilleure compréhension de la maladie de Parkinson, ce modèle n'en demeure pas moins limité. En effet, l'akynésie et la rigidité ne sont pas reproduites pa r une lésion unilatérales; quoiqu'une lésion bilatérale semble donner de meilleurs résultats (Jolicoeur et Rivest, 1992). De plus, certains agonistes dopaminergiques tel le SKF-38393, un agoniste des récepteurs Dl, qui s'est avéré efficace chez le rat unilatéralement lésé au 6-

OHDA (Robertson et Robertson, 1986) n'a pas eu l'effet escompté chez le singe (Barone et al., 1987) et l'humain (Braun et al., 1987). Mais plus important encore, les rats ne développpent pas de dyskinésies suivant l'administration d'agonistes dopaminergiques contrairement aux singes (Bédard et al., 1992).

On ne peut reproduire des symptômes moteurs ressemblant à

ceux que l'on obseme en chique que chez le primate. Les premières études réalisées chez le primate étaient basées sur la destruction par

lésions chirurgicales de certaines parties du cerveau avec ou sans l'aide de la stéréotaxie. Cette méthode, prévalant au cours de la première moitié de ce siècle, fut par la suite, dans les années soixantes, utilisée en combinaison avec des agents pharmacologiques. C'est le MPTP qui nous a fournit le meilleur modèle de la maladie de Parkinson connu à ce jour.

Le MPTP est un contaminant toxique découvert par hasard au début des années 1980, dans un dérivé synthétique de l'héroine (Langston et al., 1983). Cette toxine a la particularité d'induire un syndrome parkinsonien tant chez l'humain (Langston et al., 1984) que chez le singe (Burns et al., 1983). De plus, un traitement chronique a la L-Dopa provoque, aussi bien chez l'humain que chez le singe MPTP, l'apparition

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d'effets secondaires, tels les dyskinésies, comparables à ceux retrouvés

chez les parkinsoniens idopathiques (Langston et Ballard, 1984; Bédard et al., 1986).

La toxine MPTP est dissoute en solution saline légèrement chauffée puis est injectée par voie sous-cutanée (s-c.) ou par voie intra- veineuse (i-v.) via la veine fémorale du singe immobilisé. Les doses de MPTP nécessaires à l'induction d'un syodrome parkinsonien satisfaisant varient d'un singe à l'autre, chacun étant plus ou moins tolérant à la

toxine. La dose initiale est habituellement de 0.6 mg/kg. Chez certains

singes, cette dose est sufnsante à l'induction d'un syndrome pa rbon ien . Chez d'autres, ce qui est souvent le cas, il faut répéter les injections à

intervalle de 3 ou 4 jours.

2.5.1 Thérapie médicale

Les anticholinergiques

Les anticholinergiques, figurant dans la première classe des médicaments ayant un effet antiparkinsonien, permettent de soulager le tremblement mais avec un effet moindre sur la bradykinisie, la rigidité et l'instabilité posturale. Les jeunes patients qui sont rendus infirmes par le tremblement peuvent être les meilIeurs candidats de la thérapie

anticholinergique. L'anticholinergique le plus utilisé est le trihexyphenidyl (Mane) . On commence souvent par une dose de 1

mg/jour puis on augmente de 1 m g tous les 3 à 5 jours jusqu'à une dose finale de 6 à 12 rng'jour données 3 à 4 fois par jour. Les rares patients qui

ne tolèrent pas ou ne répondent pas à 1'Artane pourront bénéficier d'un anticholinergique moins puissant tel que le procyclidine (Kemadrin). Les effets secondaires des anticholinergiques (sécheresse des yeux et de la

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bouche, vision floue, rétention urinaire et perte de concentration) les rend inacceptables par pIusieurs patients, surtout les plus agés.

L 'amantadine

L'amantadine (Symmetrel, Mantadix) a été développée, à

l'origine, comme un agent antiviral, mais on a découvert ultérieurement qu'elle a une activité antiparkinsonienne modérée. Son mécanisme d'action est inconnu, mais elle semble bloquer la récapture de la dopamine et avoir une action anti-glutamatergique modérée. Contrairement aux anticholinergiques, Ifamantadine agit plus sur la bradykinésie et la rigidité que sur le tremblement. L'amantadine (100 a 300 mg/jour) est bien tolérée. Les oedèmes des membres inférieurs et l'insomnie sont les principaux effets secondaires. les doses doivent être réduites en cas d'insufnsance rénale et l'el* (50 mg/5 ml) est disponible pour les patients qui nécessitent des doses faibles ou ont une dysphagie importante.

L'introduction de la levodopa au milieu des années 1970 a

révolutionné le traitement de la maladie de Parkinson et reste la principale thérapie pour la majorité des patients. Malheureusement, avec la progression de la maladie, des fluctuations motrices liées au traitement par la levodopa se développent. Celles-ci commencent avec une durée plus courte de la réponse (wearing off) et peuvent progresser pour inclure des dyskinésies choréiques ou dystoniques .

La L-dopa est un produit intermédiaire de la synthèse de la dopamine à partir de la tyrosine, et elle est donnée presque exclusivement en combinaison avec l'inhibiteur périphérique de décarboxylase, la carbidopa (Sinemet). La L-dopa est rapidement absorbée dans l'intestin et traverse la barrière hemato-encéphalique par un système de transport act i f des acides aminés neutres. Ainsi, les repas riches en acides aminés peuvent interférer avec son accès au niveau du cerveau. Pour la plupart des patients, cet effet n'est pas cliniquement significatif, mais la

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restriction protéique peut aider les patients qui sont sensibles aux

changements mineurs des doses de la L-dopa.

Une fois traversée la bamère hemato-encéphalique, la Gdopa est prise par les neurones dopaminergiques de la substance noire. L'effet thérapeutique de la L-Dopa atteint son maximum après une heure environ et dure au moins 3 à 8 heures. Sans carbidopa, la levodopa est convertie en dopamine à l'extérieur du cemeau, causant des nausées, des vomissement et une hypotension orthostatique. Avec la progression de la maladie de Parkinson, le nombre des neurones dopaminergiques viables dans Ia substance noire diminue, contribuant à l'altération de la réponse clinique à la L-dopa.

La dose de départ est la moitié d'un comprimé de Sinemet 25-100 (25 mg de carbidopa et 100 mg de levodopa) une fois par jour. Ceci est

augmenté d'un demi comprimé tout les 3 à 5 jours jusqu'à une dose d'un comprimé 3 fois par jour (avec le repas pour éviter les nausées). Le but de traitement avec la L-dopa n'est pas d'abolù. les symptômes parkinsoniens mais d'éviter I'infirmité sociale et les difficultés au travail,

Sinemet CR est une préparation à Libération contrôlée de carbidopa/levodopa qui permet de diminuer les fluctuations motrices en évitant l'augmentation rapide ainsi que la chute des taux plasmatiques de la L-dopa (Goetz et al., 1988). L'absorption lente de Sinemet CR conduit typiquement à un délai, pour l'apparition de l'effet bénéfique, qui est inacceptable par plusieurs patients. Sinemet CR a une biodisponibilité de l'ordre de 75% par rapport à la forme à libération immédiate. II est à noter

qu'il est difflcile d'utiliser le Sinemet CR en monothérapie chez les patients sensible aux petites changements des taux plasmatiques de L-dopa, et la combinaison de Sinemet CR et la forme à libération rapide est souvent requise pour un contrôle optimal.

Les agonistes dopaminergiques

Parmi les récepteurs dopaminergiques caractérisés actuellement, les récepteurs Dl et D2 sont retrouvés principalement dans

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le striatum. Les deux agonistes dopaminergiques directs disponibles sont la bromocriptine (Parlodel) et le pergolide (Permax). Malgré leur =té différente aux récepteurs dopaminergiques, avec une action agoniste mixte D m 2 pour le pergolide et une action agoniste D2 et antagoniste D 1 pour la bromocriptine, ils sont tous les deux efficaces dans le traitement de la maladie de Parkinson (LeWitt et al., 1983).

Comparés à la L-Dopa, les agonistes dopaminergiques directs sont plus avantageux dans Ia mesure ou ils ne sont pas des pro-drogues; leur biodisponibilité n'est pas afTectée par la prise des protéines, et ont une durée d'action plus longue. En clinique, cependant, ces agonistes dopaminergiques directs en plus d'avoir des effets secondaires, produisent un effet bénéfique symptomatique plus faible que celui de L-Dopa. Les agonistes dopaminergiques sont plus chers que la L-Dopa mais sont bénéfiques pour retarder les fluctuations motrices, réduire les doses

requises de L-Dopa et diminuer l'invalidité due au fluctuations motrices lors de l'apparition de ces dernières.

En Europe il existe aussi le lisuride qui lui aussi comme la bromocriptine est un agoniste D2 et un antagoniste Dl (Burns et Calne, 1983).

Les nouveaux médicaments

Plusieurs nouveaux agonistes synthétiques de la dopamine sont actuellement en phase d'essai clinique. La cabergoline est un agoniste synthétique de la dopamine qui a une demi-vie plasmatique exceptio~ellement longue de 72 heures (Hutton et al., 1992; FarieUo et Dubini, 1991). Le ropinirole est un autre agoniste synthétique de la dopamine (Burn et al., 1991) dont la structure chimique tout à fait différente de celle de la présente génération. Le terguride est un agoniste dopaminergique partiel qui semble être utile dans le traitement de la dyskinesie (Baronti et al., 1992). Le talipexole est un agoniste dopaminergique qui parait avoir une afnnité plus grande aux récepteurs présynaptiques comparativement aux autres drogues ( Mizuno et al.,1992).

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Le Tolcapone (Ro 40-7592) et le nitecapone (OR 462) sont tous les deux des inhibiteurs de la cathécol O-méthyltransferase (Zurcher et al., 1990; Cedarbaum et al., 19901, une enzyme impliquée dans le métabolisme extracellulaire de la levodopa et de la dopamine. Le Tolcapone pénètre dans le cerveau, alors que le nitecapone ne le fait pas aussi facilement; ces

deux médicaments peuvent être utiles pour analyser le rôle relatif de cette enzyme au niveau central et périphérique.

Les études sur les modèles animaux de la maladie de Parkinson suggèrent que la réduction de l'influence du glutamate peut protéger les neurones de la SNc des dommages toxiques (Turski et al., 1991). Les antagonistes glutamatergiques ont été explorés pour leur rôle potentiel comme agents neuroprotecteurs (Benazzouz et al., 1995; Heim et Sontag, 1995, Kornhuber et al., 1994). L'antagoniste glutamatergique, Ie remacemide, peut améliorer les symptômes moteurs chez les modèles animaux de la maladie de Parkinson (Greenamyre et al., 1994). Les antagonistes glutarnatergiques potentialisent aussi l'action thérapeutique de la levodopa chez les singes MPTP (Klockgether et al., 1991). Le CPP (3-(2- carboxy-piperazin-4-y1)propyl-1-phosphonate) est un inhibiteur des récepteurs NMDA (Loschmann et al., 1991) et le lamotrigine, qui empêche la libération de la glutamate (Brodie, 1992), sont des agents antiparkinsoniens potentiels chez l'humain.

Le A-86929, un agoniste synthetique de la dopamine sélectif pour les récepteurs dopaminergiques D 1, améliore le parkinsonisme chez le

singe MPTP avec une induction moindre des dyskinésies (Grondin et al., 1997a) et son efficacité est maintenue lors du traitement chronique chez les modèles animaux de la maladie de parkinson (Asin et al., 1997). Ce médicament est actuellement en phase d'essai clinique.

Le GM-1 ganglioside a été récemment reporté avoir une action neuroprotective chez les primates parkinsoniens (Schneider et al., 1992). Les gangliosides peuvent agir en modulant un facteur neuro trophique.

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2522 Au* approches thérapeutiques

La meilleure compréhension de l'anatomie des ganglions de la base et le développement des nouvelles procédures stéréotaxiques a conduit à la renaissance des traitements chirurgicaux pour la maladie de

Parkinson (Widner et Rehncrona, 1993). Les patients avec tremblement résistant aux médicaments peuvent être candidats pour la thalamotornie. Les lésions du GP postéro-ventral peuvent améliorer la rigidité, la bradykinésie et le tremblement et diminuer les dyskinésies induites par les médicaments (Dogali et al., 1995). La plus grande amélioration induite par ces ablations chirurgicales est controlatérale au site de lésion, et les procédures bilatérales sont associées avec une haute incidence d'effets secondaires. La stimulation à haute fiéquence à l'aide d'électrodes placées dans le cerveau cause moins de morbidité que les techniques d'ablation classiques (Benabid et al., 1991). Malgré que l'implantation des cellules du médullaire surrénale est prouvée insatisfaisante, la transplantation des

neurones mésencéphaliques foetaux dans le striatum soulève actuellement beaucoup d'intérêt (LindvaIl et al., 1991; Oertel et al., 1991). La transplantation du tissu foetal va certainement inclure dans le futur

l'implantation de cellules modifiées génétiquement pour établir un profil souhaitable de propriétés biologiques (Olanov et al., 1996; Karpati et al., 1996).

La thérapie neuroprotective est désignée pour traiter la pathogenèse sousjacente de la maladie de Parkinson. Ainsi la neurodégénérescence est prévenue ou retardée. Plusieurs hypothèses concernant la pathogenèse ont des implications pour une thérapie protective. L'hypothèse des radicaux libres reste particulièrement importante, mais elle reste aussi à prouver (Calne, 1993; Cohen, 1993). Les

radicaux libres sont produits quand la dopamine est métabolisée par un processus oxydatif, et peut conduire aux lésions des cellules nerveuses (Shoulson, 1992). La vitamine E, un agent puissant contre les radicaux libres, n'a pas de valeur thérapeutique dans la maladie de Parkinson (Parkinson Study Group, 1993). La selégiline (L-déprenyl) est un inhibiteur non sélectif de la monoamine oxydase de type B (MAO-B), une enzyme

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responsable du catabolisme de la dopamine (Heinonen et Lammintausta,

1991), peut diminuer la formation des radicaux libres en diminuant le

métabolisme oxydatif de la dopamine (Parkinson Study Group, 1989). La selégiline est approuvée pour l'utilisation avec carbidopaAevodopa dans le traitement de la maladie de Parkinson. Son addition améliore

fréquemment la réponse antiparkinsonienne et permet une réduction de 10% à 30% de la dose requise de L-dopa. Cependant il n'est pas connu si cet effet bénéfique dérive d'une action symptomatique ou protectrice (i-e., par

une augmentation de la transmission dopaminergique ou une diminution du taux de la mort neuronale) (Parkinson study Group, 1993; Olanow et Calne, 1992). L a selégiline peut reduire les dommages neuronaux par l'activation des mécanismes trophiques (Salo et Tatton, 1992). Malgré que

la théorie auto-immune a reçu un support des études faites chez les animaux (Appel et al., 1992), la théorie immunosupressive n'a pas

montrée d'effet bénéfique. Il est important à noter ici qu'une meilleure connaissance des facteurs trophiques peut avoir un impact important dans le traitement f'utur. Une étude récente, a caractérisé le facteur trophique

dérivé des cellules gliales (GDNF) comme agent capable de promouvoir la regénérescence axonale dans les neurones dopaminergique de 1' adulte (Lin et al., 1993). Le gène a été identifié et les lignées cellulaires humaines ont été établies pour produire ce facteur (Lin et al., 1993). Si on trouve un moyen de livrer le GDNF ou son congénère au cerveau, une forme

puissante de thérapie préventive pouvait émerger.

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26.1 Physiopathologie

La dyskinésie induite par Ia L-Dopa ( l e v o d o p a - ind u c e d

dyskinesia: LID) est une complication courante suite aux traitements à

long terme à la GDopa. Trois patrons caractéristiques de la dyskinésie sont reconnus: 1) "dystonie", des spasmes dystoniques douloureux généralement du pied et des cuisses, qui surviennent quand la concentration plasmatique de la L-Dopa est faible et que la réponse antiparkinsonienne s'est dissipée; 2) "dyskinesie du milieu de la dose", principalement choréiforme, mais la dystonie et la myoclonie peuvent être observées aussi durant l'effet antiparkinsonien; 3) "dyskinesie biphasique", qui s'observe quand les concentrations de la L-dopa sont en hausse ou en baisse, elle peut être choréiforme ou dystonique ayant une amplitude marquée. Marconi et ses collègues (1994) ont proposé que ces pakons sont liées et ne sont pas des syndrômes séparés, malgré que ceci n'est pas universellement accepte (Luquin et al., 1992).

La physiopathologie de LID n'est pas bien élucidée (Crossman, 1990; Blanchet et al, 1994). La dyskinesie semble nécessiter la dénervation dopaminergique. En effet, la L-Dopa , d'une part, n'induit pas la dyskinesie chez l'homme non-atteint de la maladie de Parkinson (Markham, 1971; Mones et al., 1971) ni chez les singes normaux (Boyces et al., 1990a). D'autre part, la L-Dopa induit rarement la dystonie répondant à la L-Dopa (Nygaard et al., 1992; Harwood et al., 1994).

La dyskinésie apparaît habituellement en premier dans le c6té le plus affecté chez les patients atteints asymétriquement ( Horstink et a1.,1990), et chez les singes MPTP, les agents dopaminergiques induisent la dyskinésie uniquement chez ceux qui ont une dépletion doparninergique supérieure à 95% (Schneider, 1989); ceci indique qu'elle est reliée à la sévérité de la dénemation dopaminergique. Une thérapie dopaminergique répétée (à long terme) chez l'humain ou chez le singe semble nécessaire pour induire la dyskinésie. Bien que quelques patients développent des

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dyskinésies au début du traitement, particulièrement si les doses de Ia G dopa étaient élévées, la majorité des patients les développent après plusieurs années de traitement (Mones et al., 1971; Boyce et al., 1990b).

Chez la majorité des patients, les seuils apparents pour induire la réponse antiparkinsonienne et la dyskinésie du milieu de la dose sont les mêmes (Mouradien et al. 1989), et la durée de la dyskinésie ainsi que celle de l'effet antiparkinsonien, est proportionnelle aux concentrations plasmatique de la L-Dopa (Nutt et al., 1992; Nutt et Woodward, 1986). En effet, la dyskinésie du milieu de la dose est concornittante à la réponse antiparkinsonienne et disparait quand l'effet antiparkinsonien est fini. Malgré quelques évidences qui suggèrent que la dyskinésie peut diminuer rapidement comparativement à la réponse antiparkinsonienne (Mouradien et al., 1989), la dissociation pharmacologique des actions antiparboniennes et de la dyskinésie n'a jamais approché celle possible avec la pallidotomie (Dogali et al., 1995).

L'amplitude ou la sévérité de la dyskinésie sont relativement indépendantes de la dose ou de la concentration de la GDopa (Nutt et al., 1992; Nutt et Woodward, 1986). Comme l'effet antiparkinsonien, elle obéit souvent à la loi de tout ou rien. La sévérité de la dyskinésie est profondement influencée par d'autres facteurs tels que l'activité du patient et l'anxiété qui compliquent l'évaluation de la dyskinésie lors des études cliniques.

Les hypothèses pharmacodynamiques expliquant comment la dyskinésie se developpe durant le traitement à long terme à la L-Dopa suggèrent que: 1) la concentration effective (ECoo) pour induire la

dyskinésie décline progressivement (équivalent à l'impression clinique d'un seuil plus bas pour induire la dyskinésie) et 2) l'effet maximal (Emax) de la dyskinésie augmente d'un niveau initial sousclinique à un niveau clinique. Les évidences pour l'un ou l'autre de ces méchanismes se basent uniquement sur quelques patients qui sont soit des nouveaux patients (de

novo ), qui n'ont jamais eu de dyskinésie, soit des patients chez lesquels les dyskinésies semblent être une partie de la réponse antiparkinsonienne. Mouradian et ses collègues (1988) ont décrit deux patients stables qui ont developpé des dyskinésies uniquement à des doses de L-Dopa plus élévées

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à celles necessaires pour produire un effet antiparkinsonien, indiquant une E C ~ O plus élévée pour les dyskinésies versus les actions

antiparkinsoniennes chez les patients stabilisés. D'autre part, Nutt et ses

collègues (1992) ont observé, chez tmis patients, des dyskinésies modérées qui ont été présentes pendant le temps de l'effet antiparkinsonien et ceci à

toutes les doses administrées. Au lieu d'une différence du seuil ou de

EC50 pour la dyskinésie et l'effet antiparkinlsonien, ces auteurs suggèrent que l'émergence de la dyskinésie reflète une augmentation de l'amplitude de certains effets induits par la L-Dopa reliés à l'action antiparkinsonienne.

Malgré que la ségrégation des récepteurs dopaminergiques sur les neurones striataux de projection reste encore discutée (pour revues récentes voir Gerfen et al., 1996; Surmeier et al., 1996), plusieurs évidences sont en faveur d'une localisation des récepteurs Dl sur la voie striatonigrale et des récepteurs Da sur la voie striatopallidale. Le rôle potentiel de ces récepteurs dans la génèse de la dyskinésie fut le sujet de nombreuses études. Le récepteur D l était le premier à être pointé du doigt dû au fait que la bromocriptine, un agoniste Da avec action antagoniste Dl, induit moins de dyskinésies chez l'humain (Lees and Stern, 1981; Rinne, 1987) et chez le singe MPTP (Bédard et al., 1986). Les études ultérieurs faites avec des agonistes sélectifs Dl ou D2 ont montré que ces deux sous

types de récepteurs dopaminergiques sont impliqués dans l'amélioration du parkinsonisme mais également dans la genèse de la dyskinésie (pour revue voir Blanchet et al., 1994).

De plus, plusieurs évidences suggèrent que le mode pulsatile du traitement dopaminergique peut aussi jouer un rôle dans la génèse de la dyskinésie, car l'infusion constante de la L-Dopa via la voie intraveineuse (Quinn et al., 1984)) ou duodénale (Cedarbaum et al., 1990; Kurth et al.,

1993; Sage et al., 1988) et l'infusion sous cutanée des agonistes dopaminergiques (Gancher et al., 1995; Vaamonde et al., 1991) ont été testées cliniquement avec une réduction des complications motrices. En plus du fait que ces méthodes d'administration ne sont pas pratiques, une stimulation continue des récepteurs dopaminerqiques peut conduire à

leurs désensibilisation et entre autre a la tolérance thérapeutique

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(Cedarbaum et al., 1990; Post, 1980). Cependant, chez les rats lésés à la 6-

OHDA, l'exposition continue aux agonistes dopaminergiques Dl produit une désensibilisation complète du comportement médié par ces récepteurs (Winkler et Weiss, 1989), mais l'exposition continue aux agonistes D2 produit uniquement une désensibilisation partielle chez les rats 6-OHDA (Winkler et Weiss, 1989) ainsi que chez les singes MPTP (Blanchet et al., 1995).

Une altération des peptides dans Ies ganglions de la base pourrait être responsable de la génèse de ces mouvements anormaux. En effet, la dénemation dopaminergique diminue I'expressioo de la substance P dans les neurones striatonigraux et augmente celle de l'enképhaline dans les neurones striatopallidaux chez les rats (Jaber et al., 1995), chez les singes (Augood et al., 1989) et chez l'humain (Nisbet et al., 1995). Cette augmentation de l'enképhaline, suite à la déplétion en dopamine, n'est pas altérée par un traitement intermittent par la GDopa ou les agonistes D2 dopaminergiques chez les modèles animaux de la maladie de Parkinson (Engberg et al., 1991; Zeng et al., 1995; Jolkonen et al., 1995; Herrero et al., 1995); alors que les traitements continus aux agonistes dopaminergiques Da restaurent les taux d'enképhaline (Grondin et al., 1996b). Plus

intéressant encore, cette baisse d'enképhaline dans le striatum a été

corrélée avec une induction moindre des dyskinésies chez les singes MPTP dyskinétiques à la L-Dopa, traités de façon continue, aux agonistes dopaminergiques D2 (Blanchet et al., 1995; Grondin et al., 1996a).

2.6.2 Traitement

Il y a plusieurs rapports contradictoires, sur la nécessité de retarder le traitement par Ia L-dopa en la remplaçant au début par et/ou en la combinant avec les agonistes dopaminergiques directs, et sur le rôle que ceci peut jouer sur le developpement des dyskinésies (Factor et Weiner, 1995). Ainsi, le choix du traitement initial d'un patient parkinsonien doit être individualisé, en tenant compte de son âge, du degré de son handicap,

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et du degré de fonctionnement nécessaire pour réaliser ses activités. Plusieurs spécialistes vont recommander que les patients âgés de moins de 60 ans, avec un déficit fonctionnel, commencent leur traitement par l'amantadine ou par les anticholinergiques, si le tremblement est le symptôme prédominant, ou par une combinaison d'un agoniste dopaminergique et la L-dopa, alors que les patients âgés de 60 ans et plus commencent leur traitement directement par la L-dopa (Koller et al., 1994).

La LID peut être abolie par la réduction ou l'arrêt total de la L- dopa, mais ceci provoque souvent en une aggravation intolérable du parkinsonisme. Les patients préfirent leur état dyskinétique à leur état parkinsonien (bradykinésie). La thérapie, pour minimiser les dyskinésies, se dirige habituellement vers la diminution des doses de la L-dopa et l'augmentation des doses des agonistes dopaminergiques (Fahn, 1981).

Le type le plus commun de dyskinésies est la dyskinésie de milieu de dose (peak-dose dyskinesia), qui se developpe quand les concentrations de la L-dopa sont les plus élévées dans le cerveau, souvent 30 à 60 minutes après l'ingestion de la dose. La fragmentation des doses, avec des petites doses à plusieurs intervalles, peut diminuer la sévérité des dyskinésies. Cependant, des doses faibles peuvent produire un soulagement inadéquat des symptômes parkinsoniens. L'ajout d'autres agents antiparkinsoniens, particulièrement les agonistes dopaminergiques, peut compenser I'augmentation du parkinsonisme sans exacerber les dyskinésies.

La balance entre la dopamine et l'acétylcholine dans le cerveau est perturbée dans la maladie de Parkinson, avec une hyperactivité relative de l'acétylcholine. Les anticholinergiques, tels que le triheqlphenidyl et la benztropine, peuvent améliorer les symptômes parkinsoniens, chez le patient chez qui la dose de la L-dopa doit être diminuée. À l'inverse, les dyskinésies peuvent s'améliorer par une réduction ou un arrêt d'un anticholinergigue et le traitement des dyskinésies par les cholinergiques a été sans succès (Klawans et al., 1975, Tarsy et al., 1974).

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Les agents GABA-ergiques (Price et al., 1978; Sheehy et al., 1981)

et les antipsychotiques (Rlawans et Weiner, 1974) ont été inéfficaces pour

traiter les dyskinésies et exacerbent le perkinsonisme.

Vu son affinité relativement plus grande pour les récepteurs Dl et également D4 que pour les récepteurs D2, les effets de la clozapine sur

les dyskinésies ont été examinés (Ben.net et al., 1993; Durif et al., 1997). Une amélioration de la durée mais non pas de la sévérité des dyskinésies a été noté dans la première étude. L'hypotension orthostatique, la sialorrhée et la sedation étaient des effets indésirables communs. Puisque les dyskinésies sont plus importantes avec l'action, la diminution des dyskinésies peut être, au moins en partie, liée à la baisse de l'activité suite à la sédation. Dans la deuxième étude, une faible dose de clozapine (50 mg) a amélioré les dyskinésies chez les patients parkinsoniens.. Malgré que l'aggranulocytose n'était pas vue durant ces études, et comme cet effet indésirable est potentiellement fatal, la clozapine doit être utilisé uniquement pour traiter les dyskinésies graves.

La dyskinésie biphasique s'observe quand les concentrations de la L-Dopa sont en hausse ou en baisse. Une explication possible de ce phénomène est que les concentrations élévées ou faibles de la L-Dopa stimulent des sous types de récepteurs dopaminergiques différents, resultant ainsi en des différents degrés de mobilité. La modification de ce

type de dyskinésie, en augmentant les doses de la L-dopa, resulte en une augmentation de la dyskinésie de milieu de la dose. L'injection S.C. de l'apomorphine 1% diminue la durée mais pas l'intensité de la dyskinésie de début de la dose, sans exacerber la dyskinésie de milieu de Ia dose ni celle de la fin de la dose (Victor et al., 1992).

La dystonie douleureuse de la cuisse peut se developper comme un phénomène "off' (off phenornenon) quand les concentrations circulantes de la L-dopa sont faibles. Ceci survient souvent quand le patient essaye de marcher avant la prise de la première dose journalière de la L-dopa . La prise d'une dose soulage la dystonie, alors que l'arrêt complet de la L-dopa durant plusieurs jours peut l'éliminer (cependant il peut aggraver le parkinsonisme). Ceci est un argument contre l'idée que des taux faibles de dopamine sont l'unique cause de la dystonie.

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Le remacemide, un antagoniste glutamatergique, peut amméliorer les dyskinésies induites par la L-Dopa chez le singe MPTP (Papa et Chase, 1996). La prise du lithium (Poewe et Lees, 1987) ou du baclofen (Jancovic, 1981) peut occasionnellement être bénifique. Le nor- binaltorphomuie (nor-BN), un antagoniste selectif des récepteurs opioides

de type Kappa, bloque l'exagération du comportement rotatoire (sensitization) chez un modèle animal de la maladie de Parkinson (Newman et al., 1997). Ainsi, l'antagonisme de la dynorphine, qui semble être augmentée par un traitement pulsatile à la levodopa, pourraît être efficace dans le traitement des dyskinésies.

Le traitement à la cabergoline, un agoniste des récepteurs D2 a

longue durée d'action (72 heures) (Grondin et Bédard, 1996)' a été testé dans une étude chronique chez des singes MPTP (Grondin et al, 1996a). Les auteurs ont montré que ce dernier induit moins de dyskinésies, à

partir de la deuxième semaine et jusqufà la fin du traitement, tout en gardant un effet antiparkinsonien acceptable quoique moindre que l'effet initial. De même, le traitement continu au U-91356A, un autre agoniste Da, chez les singes MPTP s'est révélé moins dyskinogène (Blanchette et al.,

1995). Dans ces deux études. la réduction des dyskinésies a été correlée à la restauration des taux d'enképhaline dans le striatum (Grondin et al., 1996b).

Chez les rats 6-OHDA, le traitement chronique à la caféine, un antagoniste adénosinergique non sélectif, restaure l'altération de l'expression génique de l'enképhaline, via les récepteurs &A, dans les

neurones striatopallidaux (Schiffriiann et Vanderhaeghen, 1993). Ceci pourrait être possible aussi chez les singes MPTP et suggère qu'un traitement chronique aux antagonistes selectifs des récepteurs A ~ A pourrait être efficace contre les dyskinésies.

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3.1 Biodisponibilité de Iradénosine et de l'adénosine triphosphate (ATP)

Les facteurs gouvernant la disponibilité entracellulaire de

l'adénosine et de SATP dans le tissus nerveux sont multiples. Les études de microdialyse ont montré que l'adénosine est normalement présente dans le milieu extracellulaire à une concentration variant, en fonction de l'activité métabolique des tissus adjacents, entre 0.02 et 1 mM (Williams, 1995).

L'adénosine est forme dans la cellule à partir de 1'ATP et transporté au milieu extracellulaire via des transporteurs de nucléosides; ceci représente la source majeure d'adénosine (Geiger et al., 1990; Stone et

al., 1990) (Fig. 2). Cette purine peut être aussi formée dans le milieu extracellulaire à partir de 1'ATP via l'activité de la nucléotidase. Les transporteurs bidirectionnels de l'adénosine, l'adénosine déaminase (ADA) et l'adénosine kinase (AR), régulent l'élimination de l'adénosine du milieu extracellulaire (Stone et al., 1990).

Les taux d'adénosine dans le milieu extracellulaire sont

étroitement régulés par l'activité métabolique en cours. En cas d'hypoxie ou d'ischémie, ces taux sont remarquablement augmentés en réponse aux demandes métaboliques accrues. L'adénosine est ainsi nommée un

'métabolite riposteur' (retal iatoy metabolite) (Jacobson et al., 1992), régulant la balance demande/apport d'énergie dans un tissu donné comme réponse aux changement du débit sanguin et la disponibilité d'énergie (Bnins, 1991). La diminution d'oxygène ou de glucose comme observé lors du ramollissement cérébral, d'une activité épileptogène ou d'une baisse de débit sanguin cérébral, conduit à une dégradation de 1'ATP et la formation séquentielle de lfADP, de I'AMP, et d'adénosine. Ainsi le rôle homéostatique normal de l'adénosine extracellulaire peut être

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Formation de l'adénosine

Neurotransmetteur

AMP m Adénosine

sine 3

lnosine

Fig. 2: Illustration schématique des relations entre I'ATP et I'adénosine. L'adénosine peut être formée en extraceUulaire, sous l'action d'ectoenzymes, à partir des nucléotides adénine libérés. Les voies majeures du métabolisme intracellulaire de L'adénosine sont aussi montrées et les enzymes responsables des réactions 1, 2 et 3 sont , respectivement, I'adénosine déaminase, I'adénosine b a s e et la 5' nucléotidase. (Adapté de Fredholm. 1995 et Linden. 1995).

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amplifié localement plusieurs fois, permettant une protection et une prévention plus grande contre les dommages des tissus affectés (Engler,

1987).

Le rôle potentiel de 1'ATP comme un CO-transmetteur est rapporté par des études sur les tissus nerveux périphériques non adrénergiques et non cholinergiques (NANC) où 1'ATP est CO-libéré avec la noradrénaline et l'acétylcholine (Bunistock, 1993). Cela est aussi renforcé par le fait que 1'ATP a un effet direct de neuromédiateur excitateur dans le cerveau (Edwards et al., 1992; Evans et Derkach, 1992).

Métabolisme de l'adénosine & de 1' ATP

La concentration d'adénosine, dans le milieu interstitiel du cerveau et des autres tissus, est augmentée quand l'apport en oxygène est inférieur à la demande. L'effet de l'adénosine est d'augmenter la livraison d'oxygène par la dilatation de la plupart des lits vasculaires et la diminution de la demande d'oxygène en réduisant l'utilisation de l'énergie cellulaire. Dans le cerveau ceci se manifeste souvent par la diminution des décharges neuronales et la libération des neurotransmetteurs excitateurs (Linden, 1994) .

L'ATP, agissant comme un neuromédiateur ou CO-

neuromédiateur, est abondante dans les granules des mastocytes et des cellules basophiles. Elle est libérée dans les tissus endommagés et possiblement par les cellules endothéliales. Une grande quantité dlADP est libérée à partir des plaquettes activées.

Une autre source possible de nucléotide purine extracellulaire est 1'AMP cyclique (AMPc), qui est sécrétée activement à partir d'autres types cellulaires. Les nucléotides sont rapidement dégradés par une série d'ectonucléotidases. La 5'-Nucléotidase, qui convertit 1 'AMPc en adénosine, existe aussi bien dans le cytoplasme que dans les ectoenzymes

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associés à la membrane cellulaire. L'ecto-5'-nucléotidase est un homodimère qui est lié à la membrane plasmique par un lipide d'ancrage, le glycosyl-phosphatidylinositol. Cette enzyme est inhibée compétetivement par l'a ,&méthylène ADP. Dans les études cytochimiques, l'ecto-5'-

nucléotidase a été trouvée associé avec les membranes plasmiques des cellules gliales et des astrocytes, particulièrement près des terminaisons

synaptiques. La 5'-nucléotidase cytoplasmique est impliquée dans la formation de l'adénosine durant l'augmentation de l'activité métabolique.

Même une faible diminution de l'AT' peut conduire à une élévation du substrat pour cette enzyme, 1'AMP, c a r dans les conditions normales la concentration en ATP est à peu près 50 fois supérieure à celle de 1'AMP.

L'adénosine et l'homocystéine sont formées à partir de l'hydrolyse de la S-adénosylhomocystéine ( S m ) par l'enzyme SAH hydrolase. Les essais pour mesurer l'adénosine intracellulaire sont

compliqués par le fait que plus que 90% de l'adénosine intracellulaire peut être faiblement liée à cette enzyme. SAH est formé de S- adénosylméthionine (SAM), qui est un cofacteur dans les réactions de la transméthylation. Malgré que le SAH est un précurseur d'une fraction assez grande d'adénosine dans les conditions de repos, la majorité de l'adénosine dérive de la voie 5-nucléotidase lors de I'hypoxie, l'ischémie ou

le stress métabolique.

L'adénosine peut être transportée à travers les membranes

cellulaires, dans les deux sens, à l'aide d'une protéine de transport de nucléoside associée à la membrane. Un deuxième processus de transport de nucléoside dépendent des ions Na+ est retrouvé dans quelques tissus, incluant l'épithélium rénal et le plexus choroîde (Spector et Huntoon, 1984).

La dégradation de l'adénosine se fait en majeure partie dans le milieu intracellulaire. En effet les inhibiteurs de transport de l'adénosine, tel le dipyridamole, augmentent les taux interstitiels d'adénosine. Le dipyridamol est utilisé cliniquement pour augmenter l'adénosine dans les

artères coronaires provoquant ainsi leur dilatation. A forte dose le dipyridamole peut accentuer les actions médiées par les récepteurs de l'adénosine dans le système nerveux central, résultant en une sedation,

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un effet anticonvulsif, une diminution de l'activité locomotrice et une

diminution de I'activité neuronale. Parmi les autres inhibiteurs du transport de l'adénosine figurent le nitrobenzyl thionosine et le mioflazine.

Après l'incorporation de l'adénosine extracellulaire dans la cellule, celle-ci peut être réintégrée dans le pool nucléotidique aprés phosphorylation par l'enzyme cytoplasmique l'adénosine kinase. Dans tous les tissus normaux, au repos et en présence d'une quantité normale d'oxygène, la plupart de l'adénosine est phosphorylée; car la Km de l'adénosine kinase est 10 à 100 fois idérieure à celle de l'adénosine déaminase. La déamination, conduisant à une grande accumulation d'inosine, devient la voie majeure du métabolisme de l'adénosine quand les taux de l'adénosine sont élevés; car la kinase devient saturée par son substrat. La grande partie de l'activité de l'adénosine déaminase est

cytoplasmique, mais il y a quelques ectoenzyme deaminase qui peuvent dégrader l'adénosine dans le milieu extracellulaire.

L'investigation de ces voies métaboliques a été encouragée par la disponibilité des inhibiteurs spécifiques de certaines de ces enzymes.

L'adénosine kinase est inhibée de façon compétitive par l'iodotubercidine et le 5'-déoxy-5'-amino-adénosine. L'adénosine déaminase est compétetivement inhibée par la déoxycoformycine et par l'erythro-9-12- hydroxy-3-nonylladénosine (EHNA). Ces médicaments, p a r l'augmentation de l'adénosine, produisent une action "adénosine-like" chez les animaux de laboratoire.

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4.1 L'adénosine et les nucléotides purine comme ligand

endogènes

Bumstock a été le premier à proposer en 1972 l'existence des nerfs purinergiques qui utilisent 1'ATP comme médiateur. II y a plusieurs évidences indiquant que 1'ATP peut être un signal neuronal endogène (Benham, 1992; Edwards et al., 1992; Evans et Derkach, 1992; McLachlan et Keast, 1993; Salter et al., 1993; Sïiinsky et al., 1992). En effet, depuis les premières découvertes que I'ATP est un constituant du contenu des granules chromaflhes des surrénales, il a été postulé que I'ATP peut être CO-libéré avec les catécholamines et les autres médiateurs durant le processus d'exocytose (voir Burnstock, 1980). Cependant, il n'y a pas

d'évidence certaine qu'une telle CO-libération de I'ATP avec les neuromédiateurs classiques est l'unique ou même la source majeure de I'ATP libérée durant le processus de neurotransmission. Le contenu d'Am dans les vésicules synaptiques est probablement 10 à 100 fois inférieur à celui des médiateurs classiques. L'ATP est généralement moins puissante au niveau de son récepteur, que les neuromédiateurs vis- a-vis de leurs récepteurs. Il semble ainsi que le signal lié à I'ATP est inéfficace chaque fois qu'elle est libérée par exocytose avec les autres neuromédiateurs.

Au niveau des neurones périphériques, où différents neurotransmetteurs peuvent être CO-localisés, les peptides semblent être stockés dans des granules différents de ceux des neuromédiateurs classiques. Il est intéressant que le processus qui conduit à la libération du contenu des grandes vésicules de stockage des peptides paraît être différent de celui conduisant à l'exocytose des petites vésicules. Ceci a des conséquences importantes: en effet, le ratio des deux neuromédiateurs libérés va déprendre du patron de décharge neuronale. À une stimulation

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de basse fréquence, la libération à partir des petites vésicules domine tandis qu'à haute fréquence, c'est la libération à partir des grandes vésicules peptidiques qui devient plus importante. Ainsi le mélange des neuromédiateurs libérés va fournir une information sur la fréquence codée.

Récemment, on a montré que la glycoprotéine-P peut semir

comme transporteur de I'ATP cellulaire. Ce transporteur, résistant à

plusieurs médicaments, peut agir comme un canal à ATP (Abraham et

al., 1993). Ces auteurs ont montré que la libération de 1'ATP via ce transporteur peut être régulée par des gradients ioniques et par les métabolites. Ceci peut foumir une indication très intéressante sur la libération de lrATP à partir du compartiment cytoplasmique, qui semble avoir une concentration élevée dtATP. Plusieurs études sont nécessaires cependant pour établir si cette libération, qui est médiée par le transporteur, existe aussi pour les nerfs.

4.2 Caradéiistques des s o ~ ~ ~ t y p e s des récepteurs de l'adénosine

L'adénosine exerce ses effets via des récepteurs membranaires spécifiques (Londos et ai., 1980) (voir Tableau 1). Ces récepteurs font tous partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Ils sont classés en deux sous classes: le récepteur Al, qui inhibe l'adenylate cyclase, et les récepteurs A2 (&A et A2~)qui stimulent cet effecteur (Van Caker et al.,

1979). Cependant, vu que les récepteurs de l'adénosine modulent l'action d'autres systèmes de second messager (Morgan, 1991), cette présente classification est aussi basée sur l'ordre de puissance des agonistes pour élucider des réponses physiologiques. En général, le

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Tableau 1 : Classification des récepteurs de l'adénosine (Pl purinocepteurs)

Nom

Couplage au Gi(l-3) GO protdine G

Antagonistes DPCPX, 8-cyclopentyl- theop hylline

Distribution Omniprbsent. Forte densite dans l'hippocampe, le cervelet et le cortex.

Clonage Humain, rat, vache, chien.

Gs (Golf)

CGS 21 680>NECA (30 nM)>CV 1808> R-PtA>CPA

CP66713, KF 17837 KW-6002, ZM 241 385 SCH 58261

Abondant dans le caud6/ putamen, noyau accurnbens, tubercule olfactif. Pr6sent partout ailleurs.

Humain, rat, chien.

Gs Oui. Gi ?

NECA (1 PM) APNEA ( 16 nM)> R- PIA = NECA> CGS 21680

Aucun Les xanthines classiques antagoniste n'inhibent pas les rdcepteurs sdlectif connu des rats; des differences

entre esphes existent.

Omniprdsent Vaste, peu connu incluant les Diff &ences Inter-espbces. cellules gliales. Falble abondance.

Rat, chien. Humain, rat.

Abrbvlations: APNEA: N6-2-(4-aminoph~nyl)bthylad4noslne. CGS 21680: 2-[p(2-carbonyl-4thyI)-ph~nylamino~-N-6thylcarboxam~do adhosine. CP 6671 3: 4-amlno-8-chloro-l-ph~[lt2,4]t~azolo[4,3-a]qulnozaline. CPA: ~ ~ - c ~ c l o ~ e n t h ~ l a d k o s ~ n e . CV 1808: 2- phhnylarninoadénosine. PPCPX: 1,3-dipropyl-8-cyclopenthylxanthine. KF 1 7837: 1,3-dipropyl-8-(3,4-dimet hoxystyryl)-7-methylxanthine. NECA: 5'-bthyl-carboxamidoad6nosine. R-PIA: ~ ~ - ( ~ - ~ h ~ n ~ l i s o ~ r o ~ ~ 1 ) - a d 6 n o s i n e . ZM 24 1 385: 4-~2-[7-amino-2-(2-furyl)-1,2,4-trlazolo[l,5-a] [1,3,5]triazin-5-yl-amino]&hyl}phénol. SCH 58261 : 5-amino-2-2(2-furyl)-7(2-phhnyl~thyl)pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimldine,

* Le majuscule est utilise ici au faite des rbcentes recomrnendation de la cornite de I'UtPHAR sur ta nomenclature et la classification des

Adapte de Fredholm (1995) et Onglni el al., (1996)

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récepteur A1 montre une -té constante, de l'ordre du nanomolaire,

pour l'adénosine et ses dérivés tandis que les concentrations nécessaires pour l'activation des récepteurs A2 sont de l'ordre du micromolaire. Récemment, un autre récepteur de l'adénosine, nommé As, a été cloné à

partir du cerveau de rats (Zhou et al., 1992), malgré que ce nom été précédemment utilisé par Ribeiro et Sebastiao (1986) pour indiquer un récepteur présynaptique de l'adénosine au niveau de la jonction neouromusculaire du muscle de grenouille sartorius, il semble qu'il n'existe pas de relation entre les deux recepteurs. Un autre récepteur de l'adénosine, nommé &, a été caractérisé pharmacologiquement dans le

cerveau de rats en utilisant le CV 1808 (Cornfield et al., 19921, mais il n'a pas été encore cloné.

L'ordre de puissance des agonistes pour le recepteur A1 est: Ng-

cyclopentyladénosine (CPA) > N g -cyclohéxyladénosine (CHA) > Ng -(R-

phénylisopropy1)adénosine (R-PIA) > 2-chloroadénosine (2-CADO) > S-PIA > 2-(phény1amino)adénosine (CVl808), alors que pour le récepteur A2, cet ordre es t : 2-[[2-[4-(2-carboxyéthyl)phényl]éthyl]amino]-N-

éthylcarboxamido-adénosine (CGS21680) = NECA > 2-CADO > CV1808 = R- PIA > CPA = CHA > S-PIA (Williams, 1990). Récemment, de nouveaux agonistes de l'adénosine, comme le 2-chloro-Ng-cyclopentyladénosine

(CCPA), avec une haute -té (Ki = 0.4 nM) et une sélectivité (de 10 000- fois) pour le recepteur A l (Lohse et al., 1988), et le 2-hexynyl-NECA avec

une haute affinité (Ki = 3.8 nM) et une sélectivité de l'ordre de 12 fois pour le récepteur A2 versus le recepteur A l , ont été décrits (Cristalli et al.,

1992).

Les récepteurs de l'adénosine peuvent être antagonisés par

plusieurs méthylxanthines, comme la caféine, la théophylline et les dérivés 8- phénylxanthines (voir Fredholm et al., 1994). Plus récemment, certaines des antagonistes xanthiniques, comme le 8-cyclophényl-1,3- dipropylxanthine (DPCPX) pour le récepteur Al (Ki = 0.5 nM; Az/Al = 700)

(Bruns et al., 1987; Lohse et al., 19871, et le (E)-8-[3,4-dimethoxystyryI]-1,3- dipropyl-7-méthylxmthine (ICF17837) (Ki = 1.0 nM; Al/A2 = 62) (Nonaka et

al., 1994a,b), ainsi que le 8-(3-chioro-sm1)caféine (CSC) (Ki = 54 nM;

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= 518) (Jacobsen et al., 1993) pour les récepteurs A2 ont été

développés.

Il existe aussi plusieurs antagonistes non-xanthiniques sélectifs pour A2, mais avec une faible hydrosolubilité, comme le 4-amino-8-cloro-1- phényi[1,2,4]triazoio[4,3-a]quinox~e (CP66713) (Ki = 12 nM; A2/A1= 13.0)

(Sarges et al., IWO), et le 9-chloro-2-(2-fi1rany1)-5,6-dihydro-1,2,4- triazolo[l,5-c]quinazoline-5-imine (CGS15943A) (Ki = 4 nM; A2/A1 = 6)

(Jarvis et al. 1991). Ces produits sont utiles pour la caractérisation des sous types des recepteurs A1 et A2.

Une sous-classincation des récepteurs A1 en Ala, avec haute -té pour les agonistes et localisation dans le SNC, et Alby avec faible

afnnité et localisation dans le système nerveux périphérique a été proposée (Gustafsson et al., 1990). Cependant, il n'existe pas d'évidence à l'échelle moléculaire pour supporter cette sous-classification. Les récepteurs A2 ont été aussi subdivisés en A~A, un récepteur à haute -té et selectivement localisé dans le striatum, et A ~ B , un récepteur a basse affinité et qui existe

dans la plupart régions du cerveau (Bruns et al., 1986). Les produits comme le CV 1808 et le CGS 21680, développés recemment, montrent une haute afanité pour les récepteur au niveau du striatum (Bruns et al., 1986); et peuvent être utilisés pour différencier les récepteurs A ~ A des récepteurs &B ou Al. Les récepteurs AN et AZB ont été aussi clonés chez

plusieurs espèces animales (Linden et al., 1994).

Ainsi, la classification originale des récepteurs A l et A2 a été

élargie, parce que jusqu'à présent 5 récepteurs distincts de l'adénosine (Al, &A, A ~ B , A3 et 4) dont les quatre premiers ont été clonés chez une

variété d'espèces de rnammiferes.

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U Les mécanismes cellulaires de transduction associés avec l'adénosine

Le récepteur A1 de l'adénosine est un membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G sensibles à la toxine "pertussis" (m-3, Go) (Freissmuth et d.,1991; Munshi et al., 1991). Ces protéines G peuvent induire (1) une inhibition de l'adénylate cyclase (via les sous unités a- ou

By); (2) l'activation de plusieurs type de canaux potassiques (Kf); (3)

l'inactivation, au moins, de quelques types de canaux calciques voltage dépendant (Greene et Haas, 1991); et (4) l'activation de phospholipase C (via la sous unité 13y- des protéines G) avec l'activation subséquente de protéine

h a s e C (pK C) et l'augmentation du calcium intracellulaire (voir Fredholm et al, 1994). En plus, il y a un effet sur la phospholipase D, sur les canaux chlore (Cl-) et sur l'expression génique qui peut être, au moins partiellement, secondaire aux actions mentionnées plus haut. Quelques uns des ces mécanismes de signalisation sont illustrés dans la figure 3.

Les récepteurs A ~ B ont la capacité de répondre à l'adénosine par

l'augmentation de I'AMPc dans la plupart de cellules en culture. Aussi ces récepteurs jouent un rôle important dans l'augmentation de llAMPc, induite par l'adénosine, dans le cerveau (Sattin et Rd, 1970). L'activation du récepteur A ~ B nécessite habituellement une concentration élevée

d'adénosine. Ceci suggère que les récepteurs de l'adénosine des cellules gliales sont activés surtout dans les conditions pathophysiologiques dans lesquelles la formation de l'adénosine est élevée. Les récepteurs &B, ayant une capacité de stimuler la synthèse de l'AMPc, sont fortement potentialisés par les agents qui activent la protéine kinase C (PR C) dans plusieurs types cellulaires (Hollingsworth et al., 1985; Nordsted et Fredholm, 1987; Nordstedt et al., 1989; Kvanta et al., 1989, 1990; Altiok et al., 1992). La PK C n'a pas d'action directe sur le récepteur, mais son effet passe au niveau du couplage de la protéine G stimulé et l'adénylate cyclase. El le agi t donc comme u n signal d e

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Le signal via les récepteurs de l'adénosine

A2 Receptor

A l Receptor

Fig. 3: Réprésentation schématique des diverses voies de si@ liées aux récepteurs de I'adhosine. Le récepteur AI de i'adénosine est couplé aux protéines Gi (et Go); les récepteurs A2* et A2B aux protéines Gs. Les deux types sont souvent coexprimds sur la même cellule. Quelques actions ceiIulaha éventuelles sont indiquées. Les lignes conhues réprésentent les voies shulatnces et celles discontinues les voies inhibitrices. (Adapté de Fredholm 1 995).

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CO i nc i d e nce . Ainsi, l'activation simultanée de ces deux voies de

signalisation parait induire une action synergique sur la transcription génique (Kvanta et al., 1992; Kontny et al., 1992; Kvanta et Fredholm, 1994).

Malgré la distribution vaste des récepteurs A ~ B dans le tissu

cérébral, il a été notablement difficile de démontrer l'activation de I'adénylate cyclase, médiée par Ies récepteurs de l'adénosine, dans de nombreuses régions cérébrales à l'exception des régions riches en

dopamine (Fredholm, 1977) où il y a une forte expression des récepteurs A ~ A (Schifban et d., 1990; Fink et al., 1992). Ces derrières sont connus

pour leur effet stimulateur de I'adénylate cyclase.

Plusieurs évidences indiquent que les récepteurs purinergiques &A et dopaminergiques D2 interagissent fonctionnellement. En effet, il

est montré que l'activation du récepteur diminue l'affinité des agonistes D2 pour leur récepteurs (Ferré et al., 1991d; Dasgupta et al.,

1996). En plus la caféine et la théophylline, qui agissent comme des antagonistes non sélect& de l'adénosine, potentialisent l'effet médié par les recepteurs Da et produisent un effet similaire à la dopamine

(dopamine-Eike ) en agissant sur les récepteurs A u (voir Ferré et al., 1992). Il est donc possible, par une action sur les récepteurs &A de l'adénosine,

d'augmenter ou diminuer l'activation des récepteurs Da postsynaptiques.

D'autres évidences biochimiques montrent aussi une interaction fonctionnelle entre les récepteurs A ~ A et Da. La stimulation des récepteurs Am avec le CGS 21680 diminue l'afEnïté des agonistes D2 pour leurs sites

liaison (Ferré et al., 1991d; Fuxe et al., 1993), et diminue le signal du récepteur Da dans les cellules striatales des rats (Ferré et al., 199313). En plus, une étude de microdialyse a montré que l'action inhibitrice sur la libération du GABA du Pergolide (agoniste D2) était complètement antagonisée par la CO-infusion d'un agoniste &A , le CGS 21680, et

augmentée par la théophylline, un antagoniste adénosinergique non

selectif (Ferré et al., 1993a). Plus encore, une intéraction fonctionnelle est aussi mise en évidence par l'observation que les antagonistes AZA de l'adénosine potentidyse la régulation du c-fos médié par le récepteur dopaminergique D2 dans la voie striatopallidale (PoUak et Fink, 1995).

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Des études neurochimiques récentes ont montré que le récepteur A ~ A sert à moduler la libération de [~H]GABA à partir des synaptosomes

striataux (Kirk et Richardson, 1994), un effet bloqué par le KF17837 (Kurokawa et al., 1994). Plus récemment, Mori et ses collaborateurs (1996) ont montré que le récepteur AZA sert à la suppression de la transmission

synaptique GABA-ergique entre les neurones épineux de taille moyenne du striatum (MSNs). Ces résultats montrent que cette modulation passe par les récepteurs A u présynaptiques (Mori et al., 1996, Mori et al., 1994;

Rase et al., 1994).

Ceci peut fournir un substratum neuroanatornique d'un effect propre aux récepteurs AZA, distinct des récepteurs D2 dopaminergiques. Ainsi grâce à la localisation sélective des récepteurs &A dans le striatum,

une région impliquée dans le contrôle du mouvement, ce réseau d'inhibition des MSNs fournit un moyen pour centraliser le patron diffus

des infiux variables provenant du cortex, du thalamus et du mésencéphale vers le striatum (voir Kita, 1993). Ce dernier mécanisme d'action des récepteurs &A semble intéressant, au moins pour la maladie de

Parkinson, car il est indépendant de la transmission dopaminergique qui est déficiente lors de cette pathologie.

La signification fonctionnelle des récepteurs A3 est inconnue. Il y a cependant des indications qu'ils peuvent médier l'inhibition de la libération de la dopamine (Jin et al., 1993).

5.0 DISI'RIBUTLON DES RE- DE L~ADÉNOSINE

5.1 Les récepteurs A1 de l'adénosine

La distribution du sous tgpe des récepteurs adénosinergiques A1 dans le cerveau des m d e r e s a été largement étudiée (Goodman et

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Snyder, 1982; Jarvis, 1988). Les récepteurs A1 de l'adénosine ont été bien

caractérisés par l'utilisation des techniques de liaison (Bruns et al, 1980; Schwabe et Tmst, 1980) et par autoradiographie (Goodman et Snyder, 1982; Jarvis, 1988). Ceci est rendu possible, à la fois, grâce à la grande disponibilité des ligands agonistes et antagonistes qui sont hautement sélectifs pour ce sous-type de récepteur et au fait que ce récepteur est exprimé en haute densité (0.5 - 1.0 pmollmg de protéine). Ces études ont montré que les sites Al sont largement distribués à travers le cerveau de

plusieurs espèces (Fastbom et al., 1987), mais hautement concentrés en

particulier dans llhippocampe, le cervelet et le cortex.

La localisation de récepteur adénosinergique A1 ne corrèle pas

toujours avec celle de son ARN messager dans toutes les régions cérébrales. Par exemple, l'expression de llARNm codant pour les récepteurs A1 dans le striatum est beaucoup moins abondante que les

récepteurs mêmes. Ceci peut être expliqué par le fait que la majeure partie des récepteurs est localisée présynaptiquement, par exemple sur les terminaisons des neurones se projettant au striatum. C'est le cas des terminaisons glutamatergiques en provenance du cortex et/ou du thalamus (Alexander, 1989). En revanche le nombre de récepteurs sur les terminaisons dopaminergiques est faible (Alexander, 1989). L'adénosine et les agonistes des récepteurs adénosinergiques A l , comme le CCPA,

diminuent les taux de la dopamine dans le striatum (Okada et al., 1996).

En périphérie, les récepteurs A1 de l'adénosine sont retrouvés

dans le coeur où ils produisent des actions inotropes, chronotropes et dromotropes négatifs (Belardinelli, 1989), dans le tissus adipeux où ils produisent une lipolyse et une augmentation du transport, stimulé par l'insuline, du glucose et dans les reins où ils diminuent la pression de la filtration glomérulaire en produisant un effet antidiurétique.

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5.2 Les récepteurs A2 de l'adénosine:

Les récepteurs A u de l'adénosine se retrouvent dans plusieurs

régions cérébrales parmi lesquelles figurent: le striatum, le globus palIidus, le noyau accumbens, et le tubercule olfactif. Ces résultats ont été rapportés en utilisant les techniques des liaisons s u de préparations des membranes (Jarvis et al., 1989; Wan et al., 1990; Mazzoni et al., 1993) ou

d'autoradiographie sur des sections du cerveau à l'aide de ligands

marqués au tritium, comme le (~H)CGS 21680 (Jarvis et Williams, 1989; Parkinson et Fredholm, 1990; Meng et al., 19941, ou des ligands marqués à

l'iode radioactif, Le, (~~~1)2-[2-(4-azido-3-iodo~hé~l) éthylamino] adénosine (Luthin et al. 1995).

Dans le striatum, une forte expression de l'ARNm codant pour les récepteurs A u de l'adénosine a été obsemée (Schiffmann et al., 1991a; Fink et al., 1992). Cet ARNm se retrouve exclusivement dans une sous population des neurones épineux de taille moyenne qui CO-expriment le

neuropeptide enképhaline (Schifnnann et al., 1991; Augood et Emson 1994) et le récepteur dopaminergique D2 (Fink et al., 1992). Ces neurones striataux projettent au globus pallidus et utilisent le GABA comme neuromédiateur (Gerfen, 1992). À l'inverse, les récepteurs A ~ A de

l'adénosine sont très peu retrouvés sur les neurones projetant à la substance noire et exprimant les récepteurs dopaminergiques D l et la

substance P ( S c h i f h a ~ et Vanderhaghen, 1993; Pollack et al., 1993).

La stimulation des récepteurs AZA augmente la libération de

l'acé~lcholine à partir des synaptosomes striataux du rat et la présence de ces récepteurs sur les interneurones cholinergiques du striatum a été

rapportée (Kirk et Richardson, 1994). Cependant, Schiffmann et ses collaborateurs (1991a) ont échoué à montrer une expression de ltARNm de ces récepteurs dans les neurones contenant la choline acéQltransférase.

En plus des ganglions de la base, les récepteurs &A peuvent

avoir une distribution plus large au niveau du SNC, bien que celle-ci est

plus faible que celle retrouvée au striatum. En effet, un liaison spécinque

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au (~H)cGs 21680 a été rapportée dans des membranes isolées du cortex cérébral (Wan et al., 1990; Ji et al., 1992), des collicules supérieurs (Wan et Geiger, 1990) et de l'hippocampe (Cunha et al., 1994). Cet agoniste spécifique des récepteurs peut avoir une activité fonctionnelle dans ces

différentes régions (Phillis, 1990; Sebastiao et Ribeiro, 1992; Cunha et al., 1994). En accord avec ceci, l'expression de I'ARNm codant pour les A ~ A est

retrouvée dans le cortex et l'hippocampe chez les rats (Fink et al., 1992; Cunha et al., 1994a).

En périphérie, l ' m m des récepteurs &A de l'adénosine a été

retrouvé dans le coeur, les reins et dans les poumons chez l'homme (Linden et al, 1993); ainsi que dans la rate chez les animaux (Meng et al., 1994). Les études pharmacologiques et biochimiques ont aussi montré la présence des récepteurs &A dans le foie (Johnson, 1982) et les plaquettes

(Huttemann et al., 1984).

Quant aux récepteurs AZB, ils sont présents dans un grand

nombre de ceIldes (Bruns et al., 1986) et on connait depuis longtemps que les cellules gliales, qui sont même plus abondantes que les neurones, possèdent les deux récepteurs A l et A2 de l'adénosine (van Calker et al., 1979). Dans les astrocytes, les récepteurs AZB paraissent les plus

abondants (Altiok et al., 1992). Malgré que les niveau de l ' m m codant pour les récepteurs A ~ B est faible dans le cerveau, les récepteurs mêmes

peuvent être détecté fadement (StehIe et al., 1992). L'analyse par northern blot a montré que l'expression de l'ARNm codant pour les récepteurs &B existe dans le cerveau et la moelle épinière, ainsi que dans le poumon, le caecum, le gros intestin et les voies urinaires (Stehle et al., 1992). Récemment, des anticorps polyclonaux dirigé contre les récepteurs A ~ B ont été produits, et l'analyse par les techniques de western blot a révé1é la présence de ces récepteurs dans une variété de tissus incluant le thymus, le colon, l'intestin grêle et le placenta (Puninbarger et al., 1995).

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Dans une étude autoradiographique récente, Johansson et

Fredholm (1995) ont montré que l'ordre de puissance d'une série d'agonistes et d'antagonistes sélectifs pour déplacer la liaison du (3H)CGS 21680, qui est très dépendante du magnésium, dans l'hippocampe et le cortex cérébral chez le rat est en contradiction avec les propriétés attendues pour les récepteurs &A, et même pour ceux attendus pour les récepteurs A ~ B et Al. Les auteurs ont conclu que, dans ces régions du

cerveau et possiblement dans d'autres structures, le (~H)CGS 21680 peut se lier a un site différent du récepteur classique &A et ce sous-type reste

encore non d é f i .

5.3 Les au- récepteurs de lladénde=

Certaines études ont rapporté l'existence des récepteurs A3 et A4 de l'adénosine. La distribution du récepteur A3 est vaste et différente

d'une espèce à l'autre. En effet, chez le rat, 1'ARNm codant pour le récepteur A3 est localisé surtout dans les testicules et à des taux plus

faibles dans le coeur, les poumons et dans des zones limités du système nerveux central. Au contraire, chez l'humain et le mouton, I'ARNm du récepteur A3 a été observé surtout dans plusieurs tissus périphériques et à

des taux plus faibles dans le cemeau et les testicules (Dixon et al., 1996). Quant au récepteur Aq, un autre site de liaison à haute affinité pour

l'adénosine, son existence est encore discutée. Les études chez le rat ont montré qu'il est localisé surtout dans le striatum, le cortex et l'hippocampe (Cornfield et al., 1992).

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6.0 ROLES PHYSLOLOGIQUES E T COMPORTE3WNMUXDE L ~ A D É N O ~

6.1 Implication de ltadén&e dans le colltz61e de la motricité

Le rôle spécifique des récepteurs de l'adénosine dans les fonctions des ganglions de la base n'est pas bien d é f i . Cependant, la localisation sélective du récepteur &A dans le striaturn, qui est une

composante critiques des circuits sous corticaux impliqués dans le processus de l'activité motrice, suggère une implication possible de ce récepteur dans le contrôle du mouvement.

Le fait que les récepteurs de l'adénosine se trouvent

sélectivement dans les neurones striataux GABAergiques contenant l'enképhaline et exprimant aussi le récepteur dopaminergique Da, suggère donc une implication du récepteur &A dans les fonctions des

ganglions de la base. En plus de ces obsemations anatomiques, les études comportementales ont montré que les agonistes de l'adénosine produisent une inhibition marquée de l'activité locomotrice chez les rongeurs (pour revue voir Ferré et al., 1992). En se basant sur l'ordre de puissance des

agonistes des récepteurs de l'adénosine, cet effet est attribué à l'activation des récepteurs (Durcan et Morgan, 1989). Les antagonistes de

l'adénosine, i.e., la caféine et la théophylline, inhibent l'effet dépresseur psychomoteur médié par les agonistes de l'adénosine et induisent a eux seuls une activation locomotrice; cette dernière étant probablement liée à

une action antagoniste de l'adénosine endogène (Snyder et al., 1981). Une implication des récepteurs dans la médiation de I'effet

comportemental de l'adénosine est aussi montrée par le fait que l'antagoniste non sélectif de l'adénosine, le CGS 15943, augmente la locomotion chez les souris alors que l'antagoniste sélectif Al, le DPCPX, ne

la modifie pas de façon significative (Griebel et al., 1991).

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1 Striatum 1 N e w

Neurorie A-Substance GABA-En képhaline

Gbb pbclus externe

Noyau sousthalamique @

&as pdas iitemé/ ahstaKE noie , P -

Thala

Fig 4: Implication des récepteurs &A de l'adénosine dans le contrôle du mouvement. Les neurones striataux GABAergiques contenant l'enképhaline, de la voie indirecte. expriment à la fois le récepteur dopaminergique D;! et le récepteur adénosinergique &A. La voie directe est aussi représentée. La balance entre la voie directe (activanice) et la voie indirecte (inhibitrice) régularise toniquement l'activité motrice normale. Lors de la maladie de Parkinson, où la dopamine est déficiente, la voie indirecte se trouve hyperactive ce qui aboutit à hypokinésie. Un antagoniste A ~ A peut théoriquement renverser cet etat permettant ainsi le mouvement (Adapté de Ferré et al., 1992).

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Sur la base de ces observations , il peut être assumé que l'action inhibitrice de l'adénosine sur la locomotion peut résulter de l'activation des récepteurs &A localisés sur les neurones striataux GABAergique

contenant l'enképhaline, ce qui par conséquence, augmente l'inhibition exercée par le GPi sur les neurones thalamiques (Fig. 4). En plus, de cet effet exercé par l'adénosine sur la locomotion spontanée, les évidences comportementales suggèrent que les agonistes de I'adénosine inhibent, alors que les antagonistes augmentent, la locomotion induite par les récepteurs dopaminergiques de type D2 (Ferré et al., 1991a, b). D'autre

part, la stimulation des récepteurs D2 s'oppose à l'inhibition de l'activité locomotrice médiée par les récepteurs AZA (Ferré et al., 1991~).

Il est clair que l'effet comportemental médié par I'adénosine passe, au moins en partie, par une interaction avec le système dopaminergique. Cependant, une action propre à l'adénosine, indépendante de la dopamine, n'est pas à exclure. En effet, chez les singes MPTP, déficients en dopamine et qui servent comme modèle de la maladie de Parkinson, l'antagoniste spécifique des récepteur &A, le m-6002

augmente l'activité locomotrice (Grondin et al., en préparation). Il existe aussi des évidences biochimiques d'une modulation directe de la voie striatopalfidale (indirecte) par l'adénosine. En effet le CGS 21680 inhibe in vitro la transmission GABAergique iatrastriatale (Mori et al., 1996). Ceci inhibe les neurones épineux de taille moyenne et peut induire comme conséquence la désinhibition du GPe et faciliter ainsi le mouvement.

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6.2 L'adénosine et Ie métabolisme cérébral

Le métabolisme cérébral est très relié au débit sanguin, que ce soit à l'état basal ou lors des états stimulés. En cas d'un déséquilibre entre la demande d'énergie et/ou en oxygène et l'apport du substrat Le. ischémie), la concentration de l'adénosine dans le milieu interstitiel augmente rapidement, résultant en un ajustement du flux sanguin médié par l'adénosine ( Dimal et al., 1994; Rubio et al., 1975; Rudolphi et al., 1992). À l'égard de ce lien fonctionnel, l'effet métabolique cérébral de l'adénosine .et ses analogues n'était pas exploré s&samment. Les études précédentes ont montré que les agonistes de l'adénosine soit diminuent le taux du métabolime énergétique cérébral local (Grome et Stefanovich, 1986), soit n'induisent aucun changement significatif (Mc Bean et ai., 1989). Plus récemment, par la méthode quantitative autoradiographique au 2-D-[14C] déoxgglucose et pour déterminer quel sous-type de récepteur est responsable de l'effet métabolique cérébral chez le rat, Nehlig et ses collègues (1994) ont utilisé des agonistes et des antagonistes sélectifs A l et A2. Ils ont montré que le CGS 21680 (0.01 mgkg, i.v.1 induit un effet dépressif général sur l'utilisation cérébrale locale du glucose qui était significatif dans plusieurs régions cérébrales i-e., le cortex cérébral et l'hippocampe. En plus, le 3,7-diméthyl-1-propargylxanthine, un antagoniste des récepteurs A ~ A , (0,3 mgkg) diminue l'utilisation du

glucose dans le GP et l'augmente dans le noyau cochléaire. D'autre part, l'agoniste ou l'antagoniste spécifique des récepteurs A1 n'ont qu'une

influence très discrète sur le métabolisme énergétique.

Les effets métaboliques dépressifs du CGS 21680 sont prononcés dans le GP, le noyau accumbens et le noyau caudé, des structures riches en récepteurs et qui sont impliqués dans le contrôle du comportement

moteur. Cependant, un changement du métabolisme énergétique a travers d'autres régions cérébrales, affectées par le CGS 21680, a été retrouvé. Ce déséquilibre entre l'action métabolique dans les régions extrastriatales et la distribution des récepteurs &A peut refléter, au moins en partie,

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l'activation d'un site de haute afnnité du CGS 21680 largement distribué dans le cerveau-

Les neurones du prosencephale du rat en culture primaire expriment des récepteurs fonctionnels de l'adénosine: les sous-types A1 et A 2 ~ (Nicolas et d., 1994). Pour des concentrations spécifiques à une interaction avec les récepteurs A ~ A , le CGS 21680 diminue l'incorporation

du 2-[~HJdéoxyglucose dans les cellules en culture, alors que l'antagoniste spécifique, le 3,7-diméthyl-1-propmgykanthe n'a pas d'effet significatif. Les ligands sélectifs des récepteurs A1 altèrent aussi le métabolisme du

glucose mais des expériences additionnelles qui ont été pratiqués pour analyser les effets sur le transport de I'hexose suggèrent que les agonistes et les antagonistes des récepteurs A1 agissent plutôt par compétition au

niveau des transporteurs du glucose (Nicolas et al., 1994).

6.3 MeCs de l'adénosine sur l'expression génique et l'apoptose

On connait mal encore la relation entre l'adénosine et la

régulation des proto-oncogènes, et l'interprétation des données disponibles paraît difncile. Dans les fibroblastes comme dans les cellules hybrides des I I neurones-glies", il a été montré que les agonistes des récepteurs de

l'adénosine Le., le NECA et le Ng-cyclohéxyladénosine, conduisent a une

expression dépendante de la concentration de 1'ARNm codant pour le c-fos, un phénomène inhibé par les antagonistes des récepteurs de l'adénosine (Gubits et al., 1990). Puisque les deux lignées cellulaires sont enrichies en récepteurs A2 et que l'élévation du taux de 1'AMPc se traduit par une

expression du c-fos dans les cellules en culture, les données précédentes suggèrent que l'induction du Fos peut être observée chez les souris in vivo. Nakajima et ses collègues (1989) ont démontré que I'administration i-p. de la caféine, à des doses subconvulsives et convulsives, induit une expression transitoire du c-fos dans le cerveau avec un patron de distribution de ItARNm qui est en corrélation avec la localisation striatale des récepteurs &A. En plus, l'expression du c-fos induite par la caféine était bloquée par

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l'administration préalable du NECA. Ces données suggèrent que l'action de la caféine sur le c-fos peut impliquer, au moins en partie, des propriétés antagonistes des récepteurs de l'adénosine.

Johansson et ses collègues (1994) ont rapporté que les cellules du striatum du rat marquées pour c-fos, analysées par hybridation in situ après administration de la caféine, ne correspondaient pas exactement aux neurones marqués pour Ies récepteurs A2. Ces auteurs ont proposé

que la caféine peut induire l'expression du c-fos par une augmentation de la libération des acides aminés excitateurs suite au blocage par les xanthines des récepteurs A l présentent dans les terminaisons nerveuses

des neurones corticostriataux. Recemment, Boegman et Vincent (1996) ont montré que l'augmentation intra striatale du c-fos par l'halopéridol a été bloqué par les antagonistes des récepteurs adénosinergiques &A et

glutamatergiques NMDA. Ainsi, en présence des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, I'expression du gène c-fos dans les

neurones striatopallidaux est médiée en partie par l'activation des récepteurs A u par l'adénosine et des récepteurs NMDA par le glutamate.

Une investigation de l'induction du c-fos après l'administration du CGS 21680 a été recemment analysé dans le striatum du rat normal ou lésé avec la 6-OHDA (Morelli et al., 1995). Ces auteurs ont montré que le CGS 21680 (2.5 m m ) induit l'expression du c-fos sélectivement dans le striatum lésé. Le renversement de cet effet par le quinpirole (agoniste Da)

ou par la scopolamine (antagoniste muscarinique) ont amené les auteurs à conclure que l'activation du récepteur AZA peut stimuler l'expression du c-

fos par une surproduction de 1'AMPc consécutive à la dénervation en dopamine et/ou par une augmentation de l'expression du c-fos induite par 1'ACh via les récepteurs muscariniques. Dans les cellules PC12 qui expriment les récepteurs adénosinergiques &A, la stimulation de ces

récepteurs par le CGS 21680 augmente l'expression du gène de la thyrosine hydroxylase (TH), une enzyme servant à la conversion de la tyrosine en L- 3.4-dihydroxgphényldanine (Chae et Kim, 1997). Cette stimulation de

l'expression du gène de la TH passe probablement par un changement du patron de liaison de l'ADN interagissant avec le CRE (CAMP response element) via l'activation d'une protéine Kinase A (Chae et Kim, 1997). Au

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niveau intracellulaire, l'adénosine induit aussi l'apoptose dans les

neurones sympathiques embryonnaires du poussin en culture primaire (Wakade et al., 1995). L'addition de ces nucléosides (1-100 pM) au liquide extracellulaire inhibe la croissance des neurites et tue ainsi les neurones sympathiques soutenus par les facteurs de croissance nemeuse, la mort des cellules par apoptose étant révelé par la fkagmentation de l'ADN. Cependant, les auteurs ont montré que les récepteurs de l'adénosine et le système de signal de ltAMPc n'étaient pas impliqués dans les actions neurotoxiques de l'adénosine mais implicant plutôt un mécanisme de phosphorylation intracellulaire de ces nucléosides et une déplétion subséquente des nucléotides pyrimidine.

6.4 Autres effets de l'adénosine

L'adénosine joue plusieurs autres actions physiologiques:

- action antinociceptive

- action hypnotique et sédative

- action vasodilatatrice puissante des artères et artérioles

- action positive sur la ventillation pulmonaire

- action anti-inflammatoire

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7.0 L~ADI~NOSINE ET LES DESORDRES DU NERVEUX CENTRAL

Il existe des données extensives qui suggèrent l'implication de l'adénosine, au niveau du cerveau, comme cible de l'action de plusieurs médicaments du SNC incluant les andgésiques, Ies antipsychotiques, les antidépresseurs, les an;giolytiques, les stimulants des fonctions cognitives et nootropiques, et Ies agents potentiellement responsables des dommages ischémiques du SNC.

7.1 Les mnladies neurodégéneratives

7.1.1 L'adénosine et la mnlarlie de Parkinson

Comme la dopamine, l'adénosine est directement impliquée dans le contrôle de l'activité motrice (Fuxe et Ungerstedt, 1974; Ferré et al., 1991). Les études comportementales menées chez les rats exposés à la 6-

OHDA montrent que la caféine et la théophylline, deux antagonistes de l'adénosine, induisent à eux seuls un comportement rotatoire et potentialisent celui induit par les agonistes dopaminergiques directs (Fredholm et al., 1983; Herrara-Marschitz et al., 1988; Jiang et al., 1993; Garrett et Holtzman, 1995). La stimulation du récepteur produit la même réponse comportementale que les antagonistes dopaminergiques D2 de type neuroleptique, en I'occurrence une inhibition de l'activité locomotrice (Ferré et al., 1992).

De plus, les agonistes des récepteurs dopaminergiques Da et adénosinergiques A ~ A ont des actions opposées sur la libération du GABA à partir du globus pallidus (Ferré et al., 1993a; Mayfield et al., 1996) alors que les antagonistes augmentent l'inhibition qu'exercent les

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récepteurs D2 sur l'expression du gène c-fos dans le striatum de rats

traités à la réserpine (Pollak et Fink, 1995; Morelli et al., 1996). Ainsi, les récepteurs D2 et A ~ A semblent agissent en opposition (voir Tableau 2).

Ces évidences mentionnées ci-haut, ajoutées au fait que les récepteurs A= ne sont pas altérés chez les sujets parkinsoniens suggèrent que les médicaments agissant sur les récepteurs A% particulièrement les

antagonistes adénosinergiques, peuvent être une nouvelle stratégie efficace dans le traitement de la maladie de Parkinson. (voir aussi chapitre 6.1: Implication de l'adénosine dans le contrôle de la motricité)

7.15 L'adénosine et la mnlanie de Huntington

La maladie de Huutington est une neuropathie dégénérative héréditaire a transmission autosornique dominante. Elle se manifeste cliniquement par des mouvements involontaires progressifs de type choréiques et d'une démence. Au début de la maladie, surtout la chorée ou la choréathétose (quand les mouvements choréiques sont accompagnées de mouvement lents tordus) prédomine. Avec la progression de la maladie la rigidité musculaire et la démence s'installent. Du point de vu histologique, la maladie de Huntington est marquée par la perte des neurones striataux de projections. Les neurones épineux de taille moyenne sont les plus sévèrement atteints et dans cette population, les neurones GABAergiques contenant l'enképhaline qui projettent vers le GPe sont atteints premièrement (Reiner et al., 1988). Les neurones de la voie striatonigrale (directe) sont relativement préservés, au moins au début, et ils sont atteints quand la rigidité s'installe.

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Une diminution des récepteurs &A de l'adénosine, supposés

localisés sur les neurones GABAergiques contenant l'enképhaline a été

retrouvée dans le stria* des patients atteints de chorée de Huntington (Martinez-Mir et al., 1991).

Plus récemment, Popoli et cou. (1994) ont testé le CGS 21680 chez les rats avec lésion striatale induitent par l'acide quinolinique, un modèle animal de la maladie de Huntington. Ils ont trouvé que les rats lésés montrent un effet moteur typique d'une réponse exagérée suite à

l'administration de la d-amphétamine (1 mgkg i.p.) et que l'injection

intrastriatale du CGS prévient complètement cet effet. L'exagération de la réponse à la d-amphétamine est un des principaux effets moteurs des modèles animaux de la maladie de Huntington (Sannberg, al., 1986). La démonstration d'une inhibition par le CGS 21680, sur un tel patron d'hyperactivité dopaminergique, suggère que Ies récepteurs de l'adénosine jouent un rôle cmcial dans la physiopathologie des ganglions de la base. Ceci suggère que les agonistes des récepteurs &A, avec des effets

périphériques minimes, pourront être utilisés dans le stade primaire de la maladie de Huntington et I'hémiballisme pour augmenter l'activation de la voie striatopallidale (indirecte). Cependant, ces résultats sont préliminaire et d'autres expériences sont requises pour avoir des conchions définitives.

7.2 L'adénosine et la schizophrénie

Des études comportementales et biochimiques récentes ont démontré l'existence d'une interaction antagoniste spécifique et puissante entre les récepteurs et Da dans le cerveau. Le blocage des récepteurs dopaminergiques de tppe Da dans le striatum ventral (et possiblement dans

d'autres régions hbiques) semble médier l'action antipsychotique des

neuroleptiques, au moins leurs effet thérapeutique sur les symptômes positifS de la schizophrénie; alors que le blocage des récepteurs de m e Da dans le striatum dorsal semble médier leurs effets extrapyramidaux

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(Altar et al., 1986; Borison et al., 1983; Fuxe et al., 1977; Kohler et al., 1981; Ogren et Hosberg, 1988; Robertson et Fibiger, 1992). Des études comportementales ont montré que les agonistes de l'adénosine diminuent la locomotion induite par l'amphétamine chez le rat (He&er et al., 1989). De plus, la stimulation des Da inhibe la locomotion et la catalepsie induites par les récepteurs &A chez les rats (Ferre et d., 1991a, 1991b), dors que les antagonistes &A inhibent eux aussi la catalepsie induite pa r

I'halopéridol (Kanda et al., 1994). Plus encore, Parsons et coll. (1995) ont montré que le traitement chronique aux neuroleptiques induit une modulation à la hausse (up-régulation) des récepteurs dopaminergiques Da et adénosinergiques &A.

Les évidences anatomiques, biochimiques et comportementales suggèrent une interaction fonctionnelle entre les récepteurs et les récepteurs Da dans le striatum dorsal du rat (Ferré et al., 1993-1994; Fink

et al., 1992; Hillefors-Bergland et al., 1995; Schiffmann et al., 1991 ) (voir paragraphe 4.3). Dans les études comportementales, les agonistes des récepteurs de l'adénosine bloquent le comportement de manière similaire aux antagonistes dopaminergiques. En effet, ils antagonisent le grimpage induit par l'apomorphine chez les souris avec la même puissance que les agents antipsychotiques, halopéridol et chlorpromazine. Malgré que ces études ont utilisé des agonistes non sélect& des récepteurs de l'adénosine, les effets comportementaux antipsychotiques observés sont mieux corrélés avec le sous type &A (Durcan et Morgan, 1989). En effet, le KF 17837

améliore la catalepsie induite aussi bien par le CGS 21680 ou I'halopéridol et potentialise l'effet anticataleptique de la L-dopa (Kanda et al., 1994).

Récemment, Kafka et Corbett (1996) ont montré que le CGS 21680 induit une catalepsie de manière similaire à des antagonistes variés des récepteurs dopaminergiques D2 .

D'après ces études, il semble possible d'utiliser les agonistes de l'adénosine dans le traitement de la schizophrénie; ceci est intéréssant surtout qu'ils induisent moins d'effets secondaires extrapyramidaux. En effet, Barraco et cou. (1993) ont trouvé un effet dépresseur psychomoteur plus puissant en infusant les agonistes A ~ A dans le noyau accumbens que

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dans le striatum. Ces auteurs ont suggéré que cet effet préférentiel dans le striatum ventral des agonistes peut refléter un profil plutôt des

antipsychotiques atypiques. Cependant l'induction de catalepsie par les agonistes chez les rongeurs peut être associée avec la capacité des

antipsychotiques typiques d'induire des effets indésirables chez l'humain (Kafka et Corbett, 1996).

7 3 Adhothe et épilepsie

L'augmentation remarquable des taux de l'adénosine secondaire à l'activité convulsive, suite à I'hypoxie, laisse croire que l'adénosine peut agir comme anticonvulsivant endogène dans les conditions normales en exerçant un effet tonique pour maintenir un seuil de convulsion élevé (Dragunov, 1991). Les techniques de microdialyse chez des patients épileptiques ont montré que les taux de l'adénosine extracellulaire sont de 6 à 31 fois plus élevés dans l'hippocampe. Ces taux atteignent 65 pM,

consistant avec la concentration requise in vitro pour déprimer l'activité épileptogène (During et Spencer, 1992).

Les effets anticonvulsivants d'une variété d'agonistes de

l'adénosine ont été rapportés dans des modèles audiogéniques, éléctriques, et chimiques de convulsion (Dragunov, 1991), alors que les antagonistes de l'adénosine sont connus comme des agents proconvulsivants et convulsivant (Dragunov, 1992) et peuvent produire des états épileptiques

chez l'humain (During et Spencer, 1992). Les actions anticonvulsivantes de l'agent tricyclique, la carbamazepine, ont été attribués à son action sur les réponses médiés par les récepteurs A1 qui produisent une

hypersensibilité fonctionnelle associée au traitement chronique par la carbamazepine (van Calker et al., 1991). Les inhibiteurs de l'adénosine kinase sont des agents anticonvulsivants puissants quand ils sont administrés dans le cortex prépiriforme, une région du cerveau impliquée dans l'initiation et l'expression des convulsions.

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Les mécanismes d'action de la plupart des agents anticonvulsivants, cliniquement efficaces, restent encore à démontrer, ce qui rend difncile de cibler leurs actions bénéfiques tout en diminuant leurs effets indésirables;. Un agoniste de l'adénosine sélectif au niveau du SNC ou un agent potentiaIisant l'action de l'adénosine comme un inhibiteur de l'adénosine kinase peut présenter une nouvelle approche de la thérapie aizticonvulsivante.

La concentration accrue de l'adénosine dans l'espace extra cellulaire durant l'ischémie inhibe la libération du glutamate et bloque ainsi son action excitotoxique. Par contre, Ies antagonistes adénosinergiques font l'effet inverse (Rudolphi et al., 1992). La localisation des récepteurs A l avec les récepteurs NMDA dans la région CA1 de l'hippocampe, une région spécialement vulnérable aux lésions ischémiques, supporte une telle relation fonctionnelle entre les effets de

l'adénosine et du glutamate. L'adénosine augmente le débit sanguin cérébral (Sciotti et Van Wylen, 1993) et inhibe la formation du superoxgde a

travers son action sur les récepteurs A2A des neutrophiles (Cronstein et al., 1990). Le 2-cloroadénosine, R-PIA et le CHA réduisent la mort et la neurodégénérescence secondaire à l'ischémie cérébrale au niveau de l'hippocampe (Evans et al., 1987; von Lubitz et al., 1988). Les données sur les agonistes sélectifs A2A ne sont pas rapportées encore.

Les effets bénéfiques potentiels sont, cependant, limités d'une part par leurs effets indésirables, notamment Ia dépression de Ia conduction cardiaque, diminution de la pression artérielle et l'altération de l'activité du système rénine-angiotensine (Jacobsen et al., 1992).

D'autres part, les effets aigus et chroniques des agonistes o u des antagonistes adénosinergiques different largement (pour revue voir Fredholm, 1997). Ainsi les stratégies thérapeutiques ne peuvent pas se baser uniquement sur les effets aigus de ces agents.

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La thérapie de la maladie de Parkinson actuellement disponible consiste à remplacer, imiter ou augmenter les effets de la dopamine dans le système nerveux central. Le traitement à long terme à la L-Dopa7 qui est de loin le médicament le plus utilisé, conduit souvent à l'induction des dyskinésies.

La physiopathologie de ces dyskinésies reste mal connue (Crossman, 1990; Blanchet et al., 1994). Récemment, une étude comportementale réalisée dans notre laboratoire chez des singes MPTP, a montré que le KW-6002, un nouvel antagoniste sélectif du récepteur &A

(Kyowa Hakko Kogyo Co., Japon) pourrait constituer une nouvelle stratégie dans le traitement de la maladie de Parkinson. En effet, le traitement aigu par le KW-6002 seul, produit de façon dose dépendante, une réponse antiparkinsonienne qui atteint un niveau d'efficacité comparable à celle de la L-Dopalbenserazide (50/12.5) sans induire, cependant, des dyskinésies. En plus, à la dose de 90 mgkg, le KW-6002 potentialise l'activité locomotrice de la LDopdbenserazide (Grondin et a1.,1997b).

Ceci nous a incité à réaliser une étude subchronique (de Il jours) au KW-6002. Premièrement, il s'agissait de voir si les effets comportementaux observés suite au traitement aigu au KW-6002 vont se maintenir. Deuxièmement, nous avons voulu voir si le traitement chronique par l'antagoniste &A pouvait aussi renverser les dyskinésies

induites par la GDopa une fois établies. Ceci en comparant les dyskinésies induites par la L-Dopa (100 mg) administrée avant et à la fin du traitement de Il jours au KW-6002.

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9.1 Animaux et traitements

Six singes cynomolgus femelles (Macaca fascicularis) pesant entre 3.3 et 4.8 kilogrammes ont été utilisés d a m cette étude. Les singes sont logés séparément et sont exposés à un cycle jourhuit de 12 heures. Les six singes ont déjà reçu une injection sous-cutanée ou plus, à une

semaine d'intervalle, de 1-méthyl-4-phényl- l , 2 , 3 , 6 - t e t r a h y d r o - p ~ e ( M m ) (2-3 mg/dose) jusqu'à l'installation d'un syndrome parkinsonien stable (Le. un score parkinsonien inchangé de 5 ou plus pendant un mois, voir échelle plus bas). Tous les singes ont été utilisés dans d'autres expériences avant cette étude. Après une période de repos de quatre semaines, le traitement par le KW-6002 (60 mg/kg,per os) ((E)-diéthyl-8- (3,4-dimethoxgstyryl)-7-méthyIxa~1thine), Japon) était initié pour une période totale de Il jours. Un pré-traitement à la capsule vide était utilisé comme niveau de base (contrô1e). Un traitement à L-Dopa (100 mg, par voie orale) était fait avant et après le traitement subchronique (Il jours) au KW- 6002.

9.2 Mesures comportementales

Les six singes traités au I(W-6002 (60 mgkg) ont été observés

périodiquement durant le jour de 9h30 à 13h30 dans leur cage à travers

une vitre sans tain. La sévérité du syndrome parkinsonien suite à

l'exposition à la MPTP et le degré de l'amélioration du parkinsonisme suite à l'administration du KW-6002 ont été évalués selon un score parkinsonien modifiés pour les singes, ainsi: a) posture: normale=O, fléchi=l, couché=2; b) mobilité: active=O, passive=l; c) grimpage: présent=O, absent=l; d) vitesse: nomale=O, anormale=l; e) nourriture: présent=O, absent=l; fl toilettage: présent=O, absent=l; g) vocalisation: présent=O, absent=l; hl interaction sociale: présent=O, absent=l; i) tremblement: absent=O, présent=l. Le score maximal est de 10.

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Les dyskinésies sont aussi évaluées selon une échelle modifiée pour les mouvements involontaires et anormaux de la face, du cou, du tronc, des membres antérieurs et postérieurs, de la manière suivante: aucune=O, faible (occasionelle)=l, modéré (intermittente)=Z; sévère (continue)=3. Le score dyskinétique obtenu est la somme du score de tous

les segments du corps pour un score maximal de 21 points.

La locomotion, pour tous les singes manipulés, a été enrégistree continuellement durant le traitement en utilisant des cellules photoélectriques fixées sur les côtés de chaque cage. Un faisceau lumineux est interrompu par les mouvement de l'animal et ces signaux sont accumulés à l'aide d'un ordinateur qui fourni un compte de locomotion toutes les 15 minutes.

Les moyennes, des comptes de locomotion enrégistrés pendant 3 heures suivant un traitement donné (capsule vide, L-Dopa, KW-60021, ainsi que les scores parkinsoniens minimaux enregistrés durant la même période sont aussi représentés en moyenne pour les mêmes animaux et

sont comparés en utilisant un test non paramétrique (Friedman) suivi d'un test de comparaison multiple à postériori.

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10.1 Effets du traitenient aigu sur ltétat parkinsonien et les dyskinésies

La L-Dopa (100 mg, p.o.) ainsi que le HIN-6002 (60 mgkg, p.o.) augmentent la locomotion chez les singes MPTP et ceci de façon signincative (P < 0.01, P < 0.05 respectivement) par rapport au contrôle (capsule vide) (figure 5). L'augmentation significative de la locomotion suite à cette dose du KW-6002 est plus faible par rapport à la L-Dopa.

10.1 2 Syndrome padümonien et dyskinésie

D'après la figure 6, la L-Dopa (100 mg) améliore les symptômes parkinsoniens chez les singes MPTP (P < 0.01 vs capsule vide). Cependant, cet effet est remarquablement altéré par l'apparition des dyskinésies souvent de type choréique et qui sont concornittantes à l'effet antiparkinsonien. Le KW-6002 (60 mgkg) améliore de façon significative ( P < 0.05 vs capsule vide) les symptômes parkinsoniens. Par ailleurs, ce dernier n'induit pas de dyskinésies à cette dose chez aucun des singes et ceci durant toute la periode d'étude.

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Activité locomotrice ( n a )

Caps. vide L-Dopa

Figure 5: Activité locomotrice apres un traitement aigu à la L-dopa et au KW-

6002 chez 6 singes MPTP. Les moyennes (+ S.E.M.), des comptes de locomotion enregistres pendant une période de 3 heures apres l'administration d'une dose donnée (capsule vide, L-dopa ou KW-6002) sont représentées et comparées en utilisant un test non parametrique (Friedman) suivi d'un test multiple à posteriori. * P c 0.01 et * P < 0.05 vs capsule vide.

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Scores parkinsonien et dyskinetique (n=6)

Caps. vide

Fig. 6: Scores parkinsoniens (en haut) et dyskinétiques (en bas) après un traitement aigu à la L-dopa et au KW-6002 chez 6 singes MPTP. Les scores parkinsoniens minimaux et les scores dyskinetiques maximaux enregistrés pendant la même période d'observation et pour les mêmes singes que la Fig.

5. sont représentés en moyenne (I S.E.M.) et comparés en utilisant un test non parametrique (Friedman) suivi d'un test multiple à posterbd . " P < 0.01 et P < 0.05.

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10.2 Effet du traitement chmique par le gWS002 sur les dyskinésies mduitesparlaGDopa

Pour véfier si un traitement subchronique (Il jours) par le KW- 6002 (60 mg) renverse les dyskinésies induites pa la L-Dopa, on a comparé l'effet de la L-Dopa (100 mg) administrée avant et après ce traitement de 11 jours au KW-6002. Les effets antiparkinsoniens ainsi que les dyskinésies liés au traitement à la L-Dopa (100 mg) étaient comparables (figure 7 et 8).

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Activité locomotrice (n=6)

Caps. L-dopa 100 L-dopa 100 vide (pré-KW 6002) (post-KW 6002)

Figure 7: Activité locomotrice apres un traitement aigu au L-dopa avant et apres un traitement chronique de 11 jours au KW-6002 chez 6 singes

MPTP. Les moyennes (+ S.E.M.), des comptes de locomotion enregistrés pendant une période de 3 heures apres l'administration d'une dose donnée (capsule vide, L-dopa), sont représentées et comparées en utilisant un test non parametrique (Friedman) suivi d'un test multiple à posteriori. ** P c 0.01 vs capsule vide.

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Scores parkinsonien et dyskinétique (n=6)

Caps. vide

* * L-dopa 100 L-dopa 100

(pré-KW 6002) (post-KW 6002)

Fig. 8: Scores parkinsoniens (en haut) et dyskinétiques (en bas) apres un traitement aigu à la L-dopa (100 mg) réalise avant et apres un traitement chronique de 11 jours au KW-6002 chez 6 singes MPTP. Les scores parkinsoniens minimaux et les scores dyskinétiques maximaux enregistres pendant la même période d'observation et pour les mêmes singes que la Fig. 8, sont

représentés en moyennes (k S.E.M.) et comparées en utilisant un test non parametrique (Friedman) suivi d'un test multiple à posteriori" P c 0.01 et * P < 0.05.

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10.3 Effet du tdhment chronique par le KWâ002 sur Ia

Iocomotion et l'état parEnsonien

L'effet du KW-6002 sur l'activité locomotrice durant les Il jours d'observation, est représenté individuellement chez les six singes manipulés (figure 9). Mors qu'une tolérance complète était observée chez deux singes ( #32 et #33 ) à partir du cinquième et septième jour respectivement, celle-ci n'était pas obsemée chez les singes (#4; #7; #9), chez qui l'effet stimulateur sur la Iocomotion, persiste jusqu'à la fin du traitement. La réponse, au KW-6002, du singe #28 a été souvent comparable au niveau contrôle.

L'amélioration de l'état parkinsonien, observée au début de l'étude, a été plus faibles au cours des derniers jours du traitement (figure 10). Ceci a été observé chez les singes #7, #9, #32 et #33. Chez le singe #4 et le singe #28 la réponse antiparkinsonienne a été maintenue jusqu'au 1 lème et Sème jours respectivement.

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Activité locomotrice

Singe #33 Singe #7

Singe #32 1207 Singe #9

Singe #4 Singe #28

Fîgun 9: A*ivitB locomotrice aprds un traitement chronique au KW-6002 (60 mg /kg) chez 6 singes MPTP. Les comptes de mobilitd enregistrds. pendant une pdriode de 3 heures apr& l'administration du KW-6002. sont montres individuellement pour les 6 singes durant les 11 jours d'observation (sauf pour le singe #28 les comptes du 10Bme et 1 1 Bme jour sont perdus).

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Score parkinsonien

Singe #33

Singe #32

Singe #4

Singe #7

Singe #20

Singe #9

mg. IO: Scores parkinsonien aprds un traitement chronique au KW-ôûû2 (60 mg kg) chez 6 singes MPTP. Les scores parkinsoniens minimum enregistrés pendant la m4me p6riode d'observation et pour les m8mes singes que la fig. 10, sont rnontrës individuellement pour les 6 singes durant les 11 jours d'observation (sauf pour le singe #28 les scores du 1Wme et le 1 1 Bme jour sont perdus).

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Nos résultats montrent que le traitement aigu au KW-6002 seul, à la dose de 60 mg/kg, augmente la locomotion et améliore les symptômes parkinsoniens de façon significative chez les singes traités au MPTP. Notre étude concorde avec les études comportementales faites chez les rats traités au 6-OHDA (Ferré et al., 1992; Fuxe et Ungerstedt, 1974; Garrett et Holtzman, 1995; Herrara-Marschitz et al., 1988; Ungerstedt et al., 1981) et chez les singes lésés au MPTP (Grondin et al., 1997b; Nomoto et al., 1997). En effet, chez les rats &OHDA, les antagonistes adénosinergiques induisent un comportement rotatoire et ils augmentent la locomotion et améliorent les syrnptomes parkinsoniens chez les singes MPTP.

Les effets significatifs du KW-6002 (60 mgkg) , dans notre étude, sur le parbonisrne et la locomotion sont plus faibles par rapport à l'effet de la GDopa (100 mg). Grondin et ses collègues (1997) ont montré que l'effet comportemental d'une dose de 90 m g k g de KW-6002 était comparable à

celui induit par la L-Dopa 50 mg et qu'à cette dose, le KW-6002 potentialise l'action antiparkinsonienne de la L-Dopa. Ceci pourrait être avantageux surtout si on pense à une thérapie combinée de la L-Dopa et d'un antagoniste des récepteurs adénosinergiques &A dans le traitement de la

maladie de Parkinson. Une telle combinaison pourrait permettre de réduire la dose quot id ie~e de la L-Dopa et par conséquent les dyskinésies. Chez les rats SOHDA, le SCH 58261 (Baraldi et al., 1996Zocchi et al., 1996), un antagoniste sélectif des récepteurs adénosinergiques A ~ A , potentialise

remarquablement le comportement rotatoire controlatéral et l'immunoréactivité pour la protéine Fos, induites par la L-Dopa et par les agonistes des récepteurs dopaminergiques Dl (Pinna et al., 1996; Fenu et al., 1997). Le SCH 58261 augmente faiblement le comportement rotatoire induit par la stimulation des récepteurs dopaminergiques D2 au

quinpirole, dors que Ia stimulation de l'immunoréactivité au Fos dans le GP n'a pas été influencée par le blocage des récepteurs (Fenu et al.,

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1997). Le blocage des récepteurs &A par le I(W-6002 peut ainsi jouer un

rôle positif direct sur l'augmentation de la locomotion induite par la L- Dopa via une potentialisation de Peffet médié par les récepteurs D2 ou influencer indirectement les réponses médiées par les récepteurs D l à

travers une intégration, dans les régions extrastriatales, des réponses médiées à Ia fois par les voies stiatopalIidale et striatonigrale (Pinna et al., 1996).

L'adénosine est impliquée au moins dans deux mécanismes régulateurs différents de la physiologie des ganglions de Ia base. À l'état normal, elle stimule la libération de la dopamine via les récepteurs Al, renforçant ainsi les effets de la dopamine sur les neurones de la voie striatonigrale et striatopallidale, médiés respectivement par les récepteurs Dl et D2 (Gerfen et al., 1990). D'autre part, via les récepteurs eue

s'oppose à l'action inhibitrice de la dopamine, médiée par les récepteurs D2, sur les neurones striatopallidaux. Cette dernière action est particulièrement révélée lors d'une déplétion en dopamine, comme observé lors de la maladie de Parkinson caractérisée par une baisse des mouvements volontaires (Hornykiewicz, 1963) et où la voie striatopallidale est hyperactive.

Malgré qu'il est assumé que I'effet majeur de la stimulation des récepteurs adénosinergiques A u est la régulation du signal médié par les récepteur dopaminergiques D2; l'adénosine peut altérer l'activité des

neurones striataux indépendamment de son habilité à moduler la transmission liée aux récepteurs Da (Svenningsson et al., 1995). Comme la GDopa ou les agonistes D2 qui induisent une cascade inhibitrice de

neurones de type GABAergique prenant naissance au striatum et au GPe (Groves et aL.1995) et dont la conséquence h a l e est la désinhibition du thalamus permettant ainsi le mouvement; les antagonistes &A semblent

être capables d'induire une baisse de la libération du GABA dans le GPe et produire ainsi la même similaire. En effet, Mori et ses collègues (1996) ont montré que les antagonistes augmentent la transmission

GABAergique dans le striatum favorisant, par conséquent, l'auto inhibition intrastriatale qui pourrait résulter en une baisse de la libération

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du GABA dans la GPe. Dans ce sens une action directe a été démontrée par étude de microdialyse. En effet, l'application au niveau du striatum du CG$ 21680, un agoniste spécifique des récepteurs &A, augmente la

libération de GABA dans le GPe et dans le striatum (Ferré et al., 1993;

Mayfïeld et al., 1993, 1996; Mori et al., 1996). L'augmentation du GABA dans le striatum peut être bloquée par l'administration simultanée du I(F 17837 , un antagoniste spécifique des récepteurs adénosinergiques A ~ A (Mori et al., 1996).

Sur la base de ces obsemations , il peut être assumé que cette augmentation de la locomotion est probablement liée à une action antagoniste de l'adénosine endogène (Snyder et al., 1981). L'adénosine inhibe la locomotion par l'activation des récepteurs iocalisés sur la

voie striatopallidale, qui par conséquent augmente l'inhibition exercée par le GPi sur les neurones thalamiques. De plus, nos résultats, obtenus chez un modèle déficient en dopamine, suggèrent que l'effet comportemental de l'adénosine passe, au moins en partie, par une action propre à cette dernière, indépendante de la dopamine. Ainsi, en addition au traitement par les agonistes dopaminergiques, les antagonistes sélectifs &A pourront

être utiles dans le traitement du parkinsonisme en général.

Le traitement aigu au KW-6002 a certes permis d'améliorer l'état parkinsonien de tous les animaux traités, mais par ailleurs, n'a pas

induit des dyskinésies a cette dose utilisée chez aucun des singes. Le rôle potentiel de la voie striatonigrale et striatopallidale dans la genèse de la dyskinésie a été le sujet de nombreuses études. La voie directe était la première à être pointée du doigt dû au fait que la bromocriptine, un agoniste Da avec action antagoniste D l , induit moins de dyskinésies chez

lliumain (Lees and Stem, 1981; Rinne, 1987) et chez le singe MPTP (Bédard et al., 1986). Les études ultérieures faites avec des agonistes sélectifs Dl ou D2 on t montré que ces deux voies sont impliquées dans

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l'amélioration du parkhsonisme mais également dans la genèse des dyskinésies (pour revue voir Blanchet et al., 1994). Cependant, pour un

effet parkinsonien comparable les agonistes Dl étaient moins dyskinogènes (Blanchet et al., 1993; Grondin et al., 1997a).

Les évidences anatomiques, biochimiques et comportementales suggèrent qu'un antagoniste des récepteurs A ~ A , qui sont localisés surtout

sur la voie indirecte, devrait se comporter comme un agoniste des récepteurs D2. Notre étude ne nous permet pas de connaître exactement les mécanismes biochimiques expliquant pourquoi le KW-6002 n'induit pas de dyskinésies. Il est peu probable qu'un traitement aigu par ce dernier pourrait renverser rapidement les taux d'enképhaline au niveau du striatum c a r cela nécessite un traitement chronique (Schiffmann et Vanderhaegen, 1993). On ignore si cet effet est attribué à la dose de KW- 6002 utilisée dans notre étude et qui est relativement faible. En effet, en

étudiant la recapture du 2-deoggglucose, Mitchell et ses collègues (1992) ont montré que la voie indirecte devient hypoactive lors de la s w e n u des dykinésies induites par les agonistes dopaminergiques. Ceci induit une hyperactivité de la voie pallidosousthalamique à partir du GPe. Ainsi la dose, relativement faible, utilisée dans notre étude pourrait diminuer partiellement I'hyperactivité de la voie striatopallidale résultant en une baisse partielle de l'activité du GPi et par conséquent, une désinhibition partielle des noyaux moteurs thalamiques qui vont exciter, de façon moins intense, le cortex conduisant à une réponse plus approprié (sans dyskinésies). Cependant, Grondin et ses collègues ont montré qu'une dose de 90 mgkg de KW-6002, qui est comparable à la L-Dopa 50 mg sur le plan de la réponse locomotrice, n'induit pas de dyskinésies.

D'autre part, il est bien connu que les dyskinésies peuvent s'améliorer par une réduction ou un arrêt des agents anticholinergiques. Malgré que la localisation des récepteurs sur les interneurones

cholinergiques du stiatum est encore discutée (Brown et al., 1990; Kirkpatrick et Richardson, 1993; Shiffmann et al., 1990, 1991), il est possible que l'absence de dyskinésies lors du traitement aigu au KW-6002 passe par un mécanisme cholinergique. En effet, Jin et ses collègues (1993) ont montré que le CGS 21680, un agoniste des récepteurs &A,

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diminue la libération de Ifacétylcholine (ACh) in vitro (tranches du striatum des rats). À noter cependant, que d'autres études in vitro, sur synaptosomes striataux, et in vivo, chez les rats 6-OHDA, ont montré que la stimulation des récepteurs adénosinergiques A ~ A striataux par le CGS 21680 induit une libération de l'acétylcholine (Kirk et Richardson, 1994; Kurokawa et al., 1996). Cette augmentation de la l'ACh par le CGS 21680 a

été antagonisée par le KF 17837 (Kurokawa et al., 1996).

Notre étude montre qu'après un traitement subchronique (11 jours) par le KW-6002 (60 mg), les effets antiparkinsoniens ainsi que les dyskinésies, suite au traitement aigu à la L-Dopa 100 mg, étaient comparables. Il est bien établi que I'augmentation de l'expression du gène d'enképhaline suite a la dénervation n'est pas modifiée par le traitement intermittent à la GDopa chez les rats ni chez les singes (Engber et al., 1991; Zeng et al., 1995; Jolkonen et al.,1995; Herrero et al., 1995). D'autre part, plusieurs évidences suggèrent que le mode pulsatile du traitement dopaminergique peut jouer un rôle dans la genèse des dyskinésies, car ltinfusion constante de la L-Dopa par la voie intraveineuse (Quinn et al., 1984)) ou duodénale (Cedarbaum et al., 1990; Kurth et al., 1993; Sage et al., 1988) et l'infusion sous-cutanée des agonistes dopaminergiques (Gancher et al., 1995; Vaamonde et al., 1991) réduisent les complications motrices. À côté du fait que ces méthodes d'administration ne sont pas pratiques, une stimulation continue des récepteurs dopaminerqiques peut conduire à

leur désensibilisation et entre autre à la tolérance thérapeutique (Cedarbaum et al., 1990; Post, 1980). Cependant, chez les rats 6-OHDA et chez le primate MPTP, l'exposition continue aux agonistes dopaminergiques Dl produit une désensibilisation complète du comportement médié par ces récepteurs (Blanchet et al., 1993; Winkler et Weiss, 1989), mais l'exposition continue aux agonistes D2 produit uniquement une désensibilisation partielle chez les rats 6-OHDA (Winkler et Weiss, 1989) ainsi que chez les singes MPTP (Blanchet et al., 1995; Grondin et al., 1996a).

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La stimulation continue des récepteurs dopaminergiques D2 par la cabergoline, un agoniste des récepteurs Da à longue durée d'action (72

heures) (Grondin et al., 1996a), ou par le P91356A (Blanchette et al., 1995)

a permi de réduire les dyskinésies chez les singes MPTP. Ceci a été corrélé avec une restauration des taux d'enképhaline dans le striatum (Grondin et al., 1996b).

Il n'y a pas beaucoup de données concernant la régulation de l'expression génique de l'enképhaline par l'adénosine. Cependant, un

traitement chronique intermittant aux antagonistes de l'adénosine semble être capable de renverser l'augmentation des taux d'enképhaline suite a la dénervation. En effet, chez les rats 6-OHDA, le traitement chronique (75 mg/jour pendant 15 jours) à la caféine restaure l'altération de I'expression génique de l'enképhaline dans les neurones striatopallidaux (Shifnnann et Vanderhaeghen, 1993). Dans notre étude, nous ignorons si le traitement intermittent de 11 jours par le -6002 a restauré ou pas les taux d'enképhaline dans le striatum. Cependant, la non- amélioration des dyskinésies induites par la L-Dopa 100 mg à la En de ce traitement suggèrerait qu'il y avait peu ou pas de modification dans ce sens. Ceci reste à vérifier, de préférence chez des singes de novo, dans le but surtout de mieux cerner l'implication de l'enképhaline dans la genèse des dyskinésies.

Nous avons observé, lors des Il jours du traitement au KW-6002, l'installation d'une tolérance complète à l'effet stimulateur sur la locomotion chez deux singes ( #32 et #33 ) à partir du cinquième et septième jour respectivement. D'autre part l'effet antiparkinsonien a été

plus faible à la fin du traitement pour quatre singes. Cette tolérance pourrait s'expliquer par un phénomène de désensibilisation qui s'est installé au cours du traitement. Cependant, ceci est peu probable car le m - 6 0 0 2 est un antagoniste des réceteurs &A et non un agoniste; ceci

malgré que les taux sériques d'une dose de 90 mgkg du KW-6002 restent

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élevés 20 heures après l'administration (Grondin et al., en préparation). En effet, la désensibilisation des récepteurs A ~ A a été notée surtout suite au

traitement chronique aux agonistes. L'implantation des mini-pompes contenant l'agoniste des récepteurs &A, le CG$ 21680, pendant 2 semaines conduit à une diminution des récepteurs &A dans le cerveau

ainsi qu'une perte complète de son action hypotensive (Webb et al., 1993). D'autres études ont montré que les récepteurs &A peuvent être sujet à la

désensibilisation par les agonistes (Hawkins et al., 1988). Cepe~dant, l'administration chronique des agonistes des récepteurs par voie

systémique, plus habituelle, pendant 21 jours ne conduit pas à une tolérance des récepteurs AN (Casatri et al., 1994). À noter, cependant, que l'exposition prolongée aux agonistes des récepteurs &A ne conduit pas à

un changement significatif ni du nombre des récepteurs &A ni de leur

affinité (Ramkomar et al., 1991; Chem et al., 1993).

Plus encore, l'exposition à long terme aux antagonistes de

l'adénosine, tels que la caféine ou la théophylline, ne semble affecter ni la densité des récepteurs A2, ni l'expression de leur ARNm au niveau du striatum chez les rongeurs. Cependant, une tendance à la hausse du nombre des sites de Liaison A2 a été notée (Johansson et al., 1993a; Shi et

al., 1993).

Il y a un paradoxe apparent concernant les effets des traitements aigus et chroniques par les antagonistes des récepteurs adénosinergiques. En effet, il est devenu clair actuellement que les traitements aigus et chroniques par les xanthines, i.e., la cdéine et la théophylline, peuvent avoir des effets diamétralement opposés sur les fonctions neuronales. Ainsi, le traitement à long terme avec les antagonistes des récepteurs adénosinergiques peuvent avoir des effets qui ressemblent à ceux d'un traitement aigu aux agonistes de l'adénosine, et vice versa.

Par exemple, l'utilisation chronique de la théophylline induit une diminution de l'activité épileptogène et augmente le seuil convulsif

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(Georgiev et d.,1993); des effets opposés à ceux observés après l'administration aigüe des xanthines. Ceci est probablement attribué à une

modulation à la hausse 'up-régulation" compensatrice des récepteurs adénosinergiques liée au blocage prolongé.

De la même façon, l'utilisation aime de la théophylline pourrait aggraver le dommage cérébral suite à une ischémie ou à une lésion excitotoxique; ceci est présumé être la conséquence du blocage de l'adivité neuroprotective de l'adénosine (Rudolphi et al., 1989). Cependant, l'administration aiguc de la théophylline réduit l'étendue du dommage post-ischémique.

D'autre part, l'ingestion chronique de la caféine chez l'humain peut conduire à la tolérance, et un syndrome de sevrage peut survenir,

incluant: une apathie, une somnolence, des nausées et une anxiété (Hugues et al., 1992). Une vraie dépendance (addiction) ne survient pas probablement chez l'humain et elle est difficile à démontrer chez les animaux. Chez les rats, L'administration chronique de la caféine pourrait résulter à une tolérance presque complète à l'effet stimulant moteur de celle-ci (Holtzman et al., 1991). Une adaptation, qui est difficile à

rationaliser en se basant uniquement sur une modulation à la hausse des récepteurs de l'adénosine, car ceci ne devrait pas causer une tolérance complète à un antagoniste compétitif, telle que la caféine. Une explication à cette tolérance complète aux effets comportementaux stimulants de la caféine peut être basée sur la courbe concentration /réponse biphasique de la caféine. À faible dose, la caféine augmente l'activité motrice, qui résulte probablement d'un antagonisme des récepteurs adénosinergiques alors qu'à forte dose, elle la déprime. Une augmentation de la fonction des récepteurs de l'adénosine, suite à l'administration chronique de la caféine, pourrait augmenter le seuil de l'action stimulatrice de la caféine à un point où l'action dépressive, qui survient à un site différent (possiblement inhibition des phosphodiestérases), surmonte les effets stimulateurs d'un antagonisme des récepteurs de 17ad6nosine. Il est possible aussi qu'une altération d'autres récepteurs, modulée par les récepteurs adénosinergiques, participe à la tolérance pour la caféine (Jacobsen et al., 1996).

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Les effets chroniques des xanthines, autres que la caféine et la théophylline, n'ont pas été beaucoup étudiés. Notre étude avec l'antagoniste xanthinique, le RW-6002, montre que les effets aigus et chroniques de ce dernier peuvent être, chez certains singes diamétralement opposés.

CONCLUSION

Le traitement aigu au K'W-6002 améliore la locomotion et l'état

parkinsonien de façon signincative chez tous les singes sans induire des dyskinésies. Ceci montre que le KW-6002 est un bon agent antiparkinsonien. Cependant, l'installation d'une tolérance aux effets locomoteur et

antiparkinsonien observée lors du traitement chronique au KW-6002, chez certains singes, montre que les effets aigus et chroniques de ce dernier peuvent

être parfois opposés. Ce phénomène reste par contre à mieux étudier.

La om amamélioration des dyskinésies induites par la L-Dopa à la £in de cette étude suggérerait que: 1) le traitement était trop court, 2 ) même si le pronl du KW-6002 est meilleur en substitution à la L-Dopa, une fois les changements induits par la GDopa et conduisant à la dyskinésie établis, ils ne sont pas comgés par un traitement à l'antagoniste &A.

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