Glomérulopathies extramembraneuses et anticorps anti-PLA2R : une avancée majeure de la recherche

translationnelle

Pierre RoncoINSERM UMR_S 1155

Service de Néphrologie et Dialyses,Hôpital Tenon, Paris

Séminaire national des DES de Médecine Interne21 Mars 2014

Objectifs pédagogiques

1. Connaître des éléments de physiopathologie de la GEM

2. Connaître les techniques de dosage des anti-PLA2R

3. Connaître leur valeur diagnostique, pronostique et pour la surveillance des traitements

4. Connaître la valeur diagnostique rétrospective de la détection de l’antigène PLA2R dans les dépôts chez les patients avec une biopsie rénale

Glomérulopathies extramembraneuses

Cause majeure de syndrome néphrotique et d’IRC

Etiologies des glomérulopathies extramembraneuses

• 30 % associés avec : - infections- cancers- maladies auto-immunes- médicaments

• 70% de formes « idiopathiques »

• Traitement controversé à cause de l’évolution imprévisible, des effets secondaires des traitements et du manque de données physiopathologiques

• Protéinurie : longtemps le seul biomarqueur pour le suivi des patients

Histoire d’une histoire

• 34 Semaines de gestation : oligo-hydramnios et reins « hypertrophiques »

• 38 Semaines : naissance• Premiers jours : détresse respiratoire et oligo-anurie, puis syndrome néphrotique et HTA• 4 Semaines : ponction-biopsie rénale (sous scanner)• Tests infectieux négatifs : syphilis, toxoplasmose, hépatite B, cytomégalovirus• Test de Coombs négatif, complément normal

Debiec et al. N Engl J Med 2002, 346:2053

IgG

Enfant né avec sd néphrotique

PLACENTA

C5b-9

MERE FOETUS

Debiec et al. N Engl J Med. 2002, 346:2053

EPN

EPN

EPN

IgG anti-EPN

Avant Après + 13J + 40J

Blot: Acm anti-EPN

Mère Contrôle1 2

83

175

1 2

IgG

PLACENTA

IgG anti-EPN

MERE

EPN

EPNAbsence d’EPN

Endothélium

MBG

YY

Y Y YYY

Y

Podocytes

FOETUS

Mutation

Cinq familles

Maroc Pays Bas Portugal Allemagne Italie

Debiec et al. N Engl J Med 2002 and Lancet 2004

Glomérulopathies Allo-Immunes Materno-foetales

GEM « idiopathique » auto-immune

Réactivité des protéines glomérulaires avec le sérum de patients atteints de GEM

Beck et al, New Engl J Med, 2009, 361:11

Shift from the podocyte surface to IDs

Des allèles (SNPs) du gène de réponse immune HLA-DQA1 et de PLA2R1 sont associés à la GEM

Français (n=75 ; c=157) Hollandais (n=146 ; c=1832)

Britanniques (n=335 ; c=349) 3 cohortes (n=556; c=2338)

Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616

Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616

La recherche translationnelle au service des Patients

Corrélation entre les taux d’anticorps anti-PLA2R par ELISA et le test d’IF

Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735

n = 117r = 0.868P < 0.01

Corrélation entre le taux d’anticorps anti-PLA2R et la protéinurie (ELISA)

Uniquement après ajustement avec les IgG

sériques totales

n = 52r = 0.347P = 0.01

r = 0.679P < 0.01

Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735

iMN SLE Cancer HBV GvH DC HC

N=68970%

Europe + Asie

Positive

for

ant

i-PL

A2R (%) 100

75

50

25

N=712%

N=2119%

N=1915%

N=1712%

N=900%

N=1530%

« Secondary » MN

Spécificité et sensibilité des anti-PLA2R dans la GEM

Debiec ,Tesar and Ronco; Hofstra JASN 2012 ; Hoxha et al, NDT 2011, KI 2012; Qin et al, JASN 2011

Valeur prédictive des anticorps anti-PLA2R

Corrélation des anti-PLA2R avec l’activitéet la protéinurie

Hofstra et al, Clin JASN 2011, 6:1286

Evolution aPLA2R =41–175U/ml

(n=26)

aPLA2R =176–610 U/ml

(n=26)

aPLA2R> 610 U/ml

(n=27)

Valeur de P

Rémission partielle

11 (42%) 8 (31%) 11 (41%) NS

Rémission complète

7 (27%) 9 (35%) 8 (30%) NS

Insuffisance rénale

1 (4%) 3 (12%) 5 (19%) NS

Protéinurie persistante

7 (27%) 6 (23%) 3 (11%) NS

Rémission spontanée

10 (38%) 8 (31%) 1 (4%) <0.01

Les patients avec des titres d’anticorps bas ont plus de rémission spontanée

Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735

Influence des anti-PLA2R sur le délai de rémission

Hoxha et al, JASN 2014, March 7

Influence du taux des anti-PLA2R sur le délai de rémission

Délai de rémission

Taux élevé : 15 moisTaux bas : 9 mois

Kanigicherla D et al. Kidney Int 2013 83: 940

Influence du taux des anti-PLA2R sur le pronostic rénal

L’évolution du taux des anti-PLA2R peut prédire la réponse au traitement

Beck et al, JASN 2011, 22:1543

Rechute (n = 1)

Stabilité (n = 6)

Disparition (n = 17)

Rémission24 mo 12 mo

88% 59%

33% 0%

Mois après le traitement

La disparition des anticorps anti-PLA2R précède celle de la protéinurie

Beck et al, JASN 2011, 22:1543

Le taux des anticorps anti-PLA2R prédit le taux de rechute après immunosuppresseur

Hofstra et al, ASN 2013 abstract [FR-OR049]

n = 26

Taux de rechute

21 %

71 %

Antigène PLA2R dans les dépôts immuns

chez les patients atteints de GEM

Les dépôts glomérulaires de PLA2R sont plus sensibles que les anticorps anti-PLA2R (sérums précoces)

Debiec and Ronco, New Engl J Med, 2011, 364 :689

Distribution des sous-classes d’IgG en fonction de l’étiologie

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Idiopathique + to +++ + + +++

Lupus +++ +++ ++ ±

Néoplasie +++ +++ + 0 to ++

Noël LH et al, Clin Immunol Immunopathol 1988, 46:186 ; Ohtani et al, NDT, 2004, 19:574 ; Qu et al, NDT 2012, 27:1931 ; Debiec, personal data

Ce qu’il faut faire :

• Mesurer les taux des anticorps anti-PLA2R chez tous les patients avec une suspicion de GEM par IF et/ou ELISA (commercialisés)

• Rechercher l’antigène PLA2R dans les biopsies chez tous les patients (en particulier séronégatifs) → intérêt pour la transplantation

• Déterminer la sous-classe des IgG dans les biopsies chez tous les patients

• Mesurer le taux des anticorps anti-PLA2R au cours de l’évolution et chez les patients transplantés pour une GEM

Les questions thérapeutiques :

• Faut-il traiter plus tôt les patients ayant un taux d’anticorps anti-PLA2R très élevé?

• Faut-il changer de traitement quand le taux des anticorps reste élevé sous traitement immunosuppresseur (Rituximab)?

• Faut-il craindre une rechute (et retraiter) quand le taux des anticorps monte?

• Mais discordances !

Le spectre des GEM chez l’homme

• Néonatale, alloimmune : EPN

• Première enfance : BSA

• « Idiopathique » chez l’adulte

- 70-80% : PLA2R (+ autre specificités:AR, SOD2, enolase..?)

- 20-30% : autres Ags y compris alimentaires (BSA?) et environnementaux

• GEM secondaires

Ags à identifier (Hep B, nucléosomes)

• GEM du greffon

- Récurrente : PLA2R (et autres antigènes)

- De novo : allo-immune

● Remplacer la définition histologique uniforme par des signatures moléculaires : vers une nouvelle ontologie…

● et une médecine personnalisée pour le diagnostic et le traitement (immunoadsorption spécifique)

Bergamo (I)G. RemuzziM. AbbateNijmegen (NL)J. WetzelsJ. HofstraUKR. Kleta (London)P. Mathieson (Bristol)A.Rees (Vienna)CNG (Evry)D. Bacq-Daian

V. Guigonis (Limoges, F)A. Bensman (Paris, F)G. Deschênes (Paris, F)T. Ulinski (Paris, F)J. Nauta (Rotterdam, NL)F. Janssen (Brussels, B)J. Nortier (Brussels, B)D. Bockenhauer (London, UK)M. Kemper (Hamburg, D)F. Emma, M. Vivarelli (Rome, I)G. Klaus (Marburg, D)

B. Stengel (Paris, F)

CENT

RE D

E RE

CHER

CHE DE

TEN

ON

RemerciementsPédiatress