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Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies
en oncologie
Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies
en oncologie
Dr François Duhoux, MD, PhD
Oncologie Médicale
Centre du Cancer
Cliniques universitaires Saint-Luc
Congrès ECU-UCL – 22 mai 2014
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Rapport estimation nationale France 1980-2012
Le cancer: augmentation de l’incidence, diminution de la mortalité
2François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Le cancer: toujours plus de médicaments disponibles
2013: sur 63 nouveaux médicaments approuvés par l’EMA, 12 concernaient l’oncologie
3François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Le cancer en 2014 – la place du généraliste
Plus de cas que jamais auparavant dans l’histoire
Meilleure survie que jamais auparavant dans l’histoire
Importance du dépistage et du diagnostic précoce - ≠ objet de cet exposé
Traitements de plus en plus efficaces
� importance de la gestion des effets secondaires
� importance de la compliance au traitement
� survie allongée: effets secondaires à long terme
4François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Les nouvelles thérapies
Chimiothérapies
Thérapies ciblées
anticorps
petites molécules
5François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Les nouvelles thérapies
Chimiothérapies
Éribuline (Halaven®)
‒ Extrait d’une éponge marine
‒ Bloqueur de la mitose
‒ Neurotoxicité, toxicité hématologique, toxicité hépatique, …
…
Thérapies ciblées
anticorps
petites molécules
6François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Les nouvelles thérapies
Chimiothérapies
Thérapies ciblées
Anticorps
‒ Ciblent
� des antigènes présents à la surface cellulaire (récepteurs transmembranaires, …)
� des facteurs de croissance extracellulaires
Petites molécules
‒ Ciblent
� L’activité enzymatique d’une protéine cible à l’intérieur de la cellule
7François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Le nom des nouvelles molécules
Nom = préfixe + sous-racine + racine -mab = anticorps monoclonal-ib = petite molécule inhibitrice
variable
Anticorps monoclonaux
Cible Source
-ci(r)- = circulant -ximab = chimérique humain-murin-li(m)- = système immunitaire -zumab = murin complètement humanisé-t(u)- = tumeur -mumab = complètement humain
Petites molécules
-tin- = inhibiteur de tyrosine kinase-zom- = inhibiteur du protéasome-cicl- = inhibiteur des kinases dépendant des cyclines-par- = inhibiteur de PARP
8François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Les nouvelles thérapies: l’exemple de HER2
Trastuzumab (Herceptin®)Effet secondaire principal:
Dégradation de la FEVG
Lapatinib (Tyverb®)Effets secondaires:
DiarrhéeRash cutané
9François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Trastuzumab et pertuzumab: mécanismes d’action complémentaires
Badache et al, Cancer Cell 2004François Duhoux
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Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
T-DM1
LoRusso et al, CCR 2011François Duhoux
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Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
La toxicité de la chimiothérapie: un langage commun – CTCAE
TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0
GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE
GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles
GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutros/mm3
GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutros/mm3
GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutros/mm3
GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutros/mm3
GRADE 5 Décès Décès
12François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
La toxicité sur les tissus dépend de la vitesse de prolifération
RAPIDE LENTE ABSENTE
Moëlle osseuse Foie Muscle
Epithel.Digestifs Poumons Os
Fol. Pileux Rein SNC
Ovaire Gl.Endo. Cartilage
Testicule Endoth.Vasc.
13François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Effets toxiques immédiats de la chimiothérapie
Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits
Quelques heures à quelques jours
Nausées / vomissements
Nécrose tissulaire au point d’injection
Phlébite
Hypersensibilité immédiate
Rash cutané
14François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Effets toxiques précoces de la chimiothérapie
Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits
Quelques jours à quelques semaines
Leucopénie
Thrombopénie
Anémie
Alopécie (anthracyclines, taxanes)
Mucite
Fatigue
15François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Effets toxiques tardifs de la chimiothérapie
Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits
Quelques mois à quelques années
Stérilité
Ménopause précoce
Néoplasie secondaire
16François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Conséquences des effets secondaires des traitements
Diminution de la qualité de vie des patients
Diminution de l’adhérence au traitement
Coûts accrus
Adaptations de doses
Interruption ou arrêt définitif des traitements
Diminution de l’efficacité du traitement
� Reconnaître et gérer efficacement les effets secondaires est indispensable pour atteindre un bénéfice thérapeutique maximal tout en maintenant la qualité de vie des patients
1. Hudes GR et al. J Natl Compr Cancer Netw. 2011;9:S1-29. 2. Mickisch G et al. Br J Cancer. 2010;102:80-86.
17François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Réorganisation nécessaire des services d’oncologie médicale
Diminution du nombre d’admissions pour chimiothérapie par voie intraveineuse
Explosion du nombre de prescriptions de traitements par voie orale
18François Duhoux
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La gestion des effets secondaires des thérapies orales
19François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
La gestion des effets secondaires des thérapies orales
exemple: l’everolimus (Afinitor)
20François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Cross-Talk Between Signal Transduction Pathways and ER Signalling
Cell Proliferation
mTOR
MEK
RAS
MAPK
RAF
PI3K
AKT
TSC2 TSC1
ER
ER
IGF-1R, HER1, HER2
E
ERE
mTOR
Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106:102-11 0
pS6K1eIF4E
4EBP
ER
Hormonothérapie: renverser la résistance
François Duhoux
21
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everol imus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, place bo; PFS, progression-free survival. 3Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster) .
BOLERO-2 : PFS Based on Central Review at 18-mo Follow-up
François Duhoux
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Hormonothérapie: renverser la résistance
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Everolimus (Afinitor) – inhibiteur de mTOR
Progression après tamoxifène et letrozole ou anastrozole
En combinaison avec exemestane
10 mg 1x/jour
Effets secondaires:
Mucite
Pneumopathie non-infectieuse
Rash
Infections
‒ Réactivation de l’hépatite B
Hyperglycémie
Hypercholestérolémie
23François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Mucite
24François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Mucite
Grade 1- Rougeur-Douleur
Grade 2- Rougeur- Douleur- Ulcères
- Solides OK
Grade 3- Douleur- Ulcères
-Liquides OK
Grade 4- Douleur- Ulcères
- Incapable de manger et parler
Mucite légère ou modérée (grade 1 et 2) Mucite sévère (grade 3 et 4)
25François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
La mucite sous everolimus
Diffère de la mucite liée à la chimiothérapie – étiologie différente
Ressemble à la stomatite aphteuse
Possibilité de symptômes (douleurs dans la bouche, dysphagie) en l’absence de lésions
1. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89.2. Boers-Doets CB et al. Oncologist. 2012;17:135-144.
3. Sonis S et al. Cancer. 2010;116:210-215.
Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Ander son Cancer Center, Houston, Texas.
26François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Comment gérer les mucites?
Incidence avec l’everolimus: 44-64% (rarement grade 3 / 4)
Généralement précoce et réversible
Rugo St Gallen 2013 27François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Prévention des mucites
Bonne hygiène buccale
Se rincer la bouche régulièrement avec un bain de bouche non-alcoolique
Se brosser les dents après chaque repas
Utiliser un dentifrice doux (pour enfants) et une brosse à dents douce
Eviter les agents contenant de l’alcool, de l’eau oxygénée, de l’iode, des dérivés du thym
Examiner régulièrement les dents
Habitudes alimentaires
Eviter la nourriture et les boissons épicées, acides ou salées
Eviter les aliments durs ou croustillants qui peuvent endommager la muqueuse buccale
Diagnostic précoce
Eduquer le patient sur les signes et symptômes
Contacter le médecin au premier signe d’inconfort
Attention aux lésions qui interfèrent avec l’alimentation ou les boissons
1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298.2. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89. 28
François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Prise en charge des mucites
29François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Pneumopathie non-infectieuse
Incidence avec l’everolimus: 12-17%
Incidence et distribution de la pneumopathie de grade ≥ 2:
CTCAE v3.0 1.Motzer RJ et al. Cancer. 2010;116(18):4256-65.2.Yao JC et al. N Engl J Med. 2011;364:514-23.3.Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:520-9.4.Rugo, St-Gallen 2013 30
François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Pneumopathie non-infectieuse
Présentation clinique
Infiltration non-infectieuse, non-maligne des poumons
Effet de classe associé aux dérivés de la rapamycine
Début généralement dans les 2 à 6 mois après le début du traitement
Pathogenèse: ??? Hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T ???
Peut être asymptomatique, ou se présenter sous forme
d’hypoxie, épanchement pleural, toux, dyspnée
La plupart du temps symptômes légers ou modérés, mais quelques cas mortels…
Opacités en verre dépoliConsolidation aérienne
1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298. 2. White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:396-403.
3. Soefje SA et al. Targ Oncol. 2011;6:125-129.Afinitor [prescribing information]. EMEA: Novartis; 2012. 31
François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Pneumopathie non-infectieuse
Prise en charge
32François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Le rash
Présentation clinique
Incidence avec l’everolimus: 29-49%
Le plus souvent: dermatite acnéiforme
Généralement le premier mois (parfois la première semaine), transitoire, touche la face, le cou et le tronc
Lésions maculopapuleuses, acnéiformes et eczématoïdes
Aucune association entre la présence d’un rash et l’efficacité du traitement
1. Momin SB et al. J Drugs Dermatol. 2010;9:627-636. 2. Balagula Y et al. Cancer. 2012 Mar 21. doi: 10.1002/cncr.27505.
Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Ander son Cancer Center, Houston, Texas.
33François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Le rash
Prise en charge
Le plus important: une intervention précoce
Prévenir le patient, lui demander de consulter rapidement
Prévention: hydratation correcte de la peau, utilisation d’une crème émolliente épaisse sans alcool
Prendre des douches courtes, tièdes, en utilisant un savon doux sans parfum
Minimiser l’exposition au soleil, et utiliser un indice de protection SPF 15 ou supérieur
1. Balagula Y et al. Cancer. 2012 Mar 21. doi: 10.1002/cncr.27505.2. Fleishman SB et al. http://media.cancercare.org/p ublications/original/8-ccc_rash.pdf Accessed August 2012. 34
François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Le rash
Prise en charge
35François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
L’histoire d’un médicament abandonné trop tôt: le neratinib
Neratinib: inhibiteur de tyrosine kinase (HER2 et EGFR)
Développement très difficile du fait de la toxicité principale: la diarrhée
Stratégie de gestion très agressive des effets secondaires:
Informer le patient
Lopéramide
‒ 4 mg avec la première dose de neratinib
‒ puis 2 mg toutes les 4 heures pendant les 3 premiers jours
‒ puis toutes les 6 à 8 heures jusqu’à la fin du premier cycle de 21 jours
Contact téléphonique quotidien avec le centre les 3 premiers jours
Agenda patient sur lequel il note le nombre de selles par jour
Mesures diététiques ou médicamenteuses en cas de diarrhée
� étude de phase II I-SPY 2: probabilité élevée de supériorité de l’association neratinib-chimiothérapie à l’association Herceptin-chimiothérapie en situation néo-adjuvante
36François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Importance de la gestion précoce des EI – le rôle du MG
Médicaments de plus en plus efficaces, mais pas nécessairement moins toxiques
Toxicité souvent initiale, transitoire si bien gérée
Importance de la prise en charge sur la qualité de vie et l’efficacité du traitement
37François Duhoux
Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur
Effets secondaires à long terme
Souvent inconnus car pas assez de suivi dans les études...
PopulaWon étude ≠ populaWon générale
Rôle du médecin généraliste dans l’identification des toxicités à long terme
p.ex.: toxicité cardiaque de l’Herceptin
38François Duhoux