GenHotelDéterminisme multifactoriel de maladies aiguës/chroniques et de malformations congénitales

Faculté de Médecine de l’Université d’AuvergneLaboratoire de Recherche Européen pour la Polyarthrite Rhumatoïde – EA3886

Université d’Evry – Val d’Essonne à la Genopole d’Evry

La mission, les résultats et le nouveau projetdu premier «hôtel scientifique»

pour la recherche génétique sur la polyarthrite rhumatoïdequi étend sa thématique de recherche au déterminisme multi-factoriel

Notre missionPréciser le déterminisme multi-factoriel de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladiesd’importance majeure pour la santé publique : insuffisance rénale, réaction allergiquegrave, thrombose veineuse et malformations congénitales. Nous visons cet objectif grâce àla participation de familles atteintes de polyarthrite rhumatoïde, en étudiant les facteursgénétiques et d’environnement, afin d’ouvrir des pistes vers un traitement définitif, voireune prévention de ces maladies, à commencer par la polyarthrite rhumatoïde.

L’historique des résultats- 1995 : Projet lancé par la création du consortium européen ECRAF (EuropeanConsortium on Rheumatoid Arthritis Families) avec le soutien de l'Association Françaisedes Polyarthritiques (AFP).- 1998 : première exploration systématique du génome pour la polyarthrite rhumatoïde parECRAF, cité plus de 300 fois depuis par la communauté scientifique, découvrant qu’iln’existe qu’un facteur génétique majeur, celui qui était connu depuis 1977 (HLA-DRB1).- 2000 : Inauguration à la Genopole d'Evry, le site des centres nationaux de recherche sur lagénétique, de GenHotel - Laboratoire de Recherche Européen pour la PolyarthriteRhumatoïde, de l’Université d’Evry-Val d’Essonne, avec le soutien majeur de l’AFP.- 2004 : Labellisation par le Ministère de la Recherche de GenHotel «Equipe d’accueilEA3886».- 2006 : Inclusion de GenHotel dans le consortium européen AutoCure, financé pour 2006-2011.- 2007 : Confirmation définitive du deuxième facteur génétique de la polyarthriterhumatoïde, PTPN22, par GenHotel pour ECRAF.- 2008 : Confirmation grâce à «l’hôtel scientifique» de GenHotel, du troisième facteurgénétique de la polyarthrite rhumatoïde, C5-TRAF1, par l’équipe du Pr Tom Huizinga auxPays-Bas.- 2009-10 : Confirmation par GenHotel des 4ème et 5ème facteurs génétiques de lapolyarthrite rhumatoïde, TNFAIP3 et IRF5.- 2010 : Développement d’un deuxième site de GenHotel en Auvergne au CHU deClermont-Ferrand, décuplant les moyens disponibles pour lancer le nouveau projet« 100.000 » : l’extension de l’étude familiale de la polyarthrite rhumatoïde à 100.000apparentés de familles atteintes. Le soutien du CHU, qui a recruté François Cornélis au 1er

septembre sur son poste de professeur de génétique médicale, est motivé par l’inclusiond’autres maladies d’importance majeure pour la santé publique dans la thématique derecherche de GenHotel : insuffisance rénale, allergie avec risque vital, thrombose veineuse(phlébite pouvant entraîner le décès par embolie pulmonaire) et malformationscongénitales. L’objectif est d’étendre l’approche développée pour la polyarthriterhumatoïde à ces maladies. L’augmentation de la capacité de réception de prélèvements àvisée de recherche au CHU à 100.000 prélèvements par an est en cours pour le nouveauprojet.

GenHotelhttp://www.GenHotel.com

GenHotel – EvryGenopole d’Evry2 rue Gaston CrémieuxCP572791057 EVRY cedex : 01 60 87 45 70Fax : 01 60 87 45 71clegrand@polyarthrite.net

DirectionElisabeth PETIT-TEIXEIRA, PUFrançois CORNELIS, PU-PHCorine LE GRANDResponsable AdministratifEquipeJulie-Améline PLACIDE, IngénieurIsabelle LEMAIRE, PHPascal HILLIQUIN, PHPatrick QUILLET, PHThomas BARDIN, PU-PH

GenHotel – AuvergneCHU ESTAING1, place Lucie Aubrac63003 Clermont-Ferrand Cedex : 04 73 75 53 00 : 04 73 75 06 55asbournhonesque@chu-clermontferrand.fr

DirectionIsabelle CREVEAUX, PU-PHFrançois CORNÉLIS, PU-PHAnne-Sophie BOURNHONESQUESecrétaireEquipeAnne DEBOST-LEGRANDChristine FRANCANNET, PHPascale DEWACHTER, PHSylvain MATHIEU, CCAFarès MOUSTAFA , ASJean-Jacques DUBOST, PHThierry MATHEVON, PHAlexandre LAUTRETTE, MCU-PHMartin SOUBRIER, PU-PHJeannot SCHMIDT, PU-PH

GenHotel est coordinateurdu consortium européen ECRAF(European Consortium onRheumatoid Arthritis Famlies)et membre du consortium européenAutoCure (Curing Auto-immunerheumatic diseases) ainsi quedu PRO-A (Programme nationalde Recherche sur les maladiesOstéo-Articulaires) de l’INSERM

La polyarthrite rhumatoïdeLa polyarthrite rhumatoïde est une maladie douloureuse qui touche environ 200.000personnes en France. C’est la plus fréquente des maladies auto-immunes. Il est importantde porter le diagnostic suffisamment tôt et de recourir à un traitement adapté, incluant sinécessaire les nouvelles biothérapies, pour éviter les destructions articulaires et le handicapqui en résulte. Le déclenchement de la maladie fait intervenir des facteurs génétiques et desfacteurs d’environnement. Le premier facteur génétique (HLA-DRB1) est connu depuis1977. Le deuxième (PTPN22) a été définitivement confirmé en 2007, le troisième en 2008,le 4ème en 2009, le 5ème en 2010 et plus de 25 facteurs mineurs supplémentaires sontproposés. Le premier facteur d'environnement est le tabac, confirmé depuis 2001. Le risqueapporté isolément par chacun de ces facteurs est très faible. C’est la combinaison desfacteurs génétiques et environnementaux, dont beaucoup sont encore inconnus, qui entrainel’apparition de la maladie. Les facteurs d’environnement qui restent à découvrir pourraientêtre notamment, d’après les pistes souvent évoquées par les personnes atteintes sansqu’aucune ne soit confirmée, des facteurs alimentaires, infectieux ou psychologiques. Lemécanisme par lequel ces facteurs contribuent au déclenchement de la maladie resteinconnu. Il n’existe actuellement aucun traitement permettant de guérir de cette maladie.

Les risquesDans la population européenne, le risque de développer la maladie au cours de la vie estévalué entre 0,2 et 1 % entre 15 et 65 ans (le risque est 3 fois plus élevé pour les femmesque pour les hommes). Dans une famille dont l’un des membres est atteint, le risque estplus élevé, d’environ 2% pour un fils de personne atteinte, 6% pour une fille et 12 % pourune sœur vraie jumelle d’une femme atteinte.

L’espoirLa découverte du déterminisme impliquant ces facteurs, le mécanisme par lequel ilscontribuent au déclenchement de la polyarthrite rhumatoïde, ouvrira des pistes vers untraitement définitif car visant la cause de la maladie. Ce traitement pourrait être efficacepour d’autres maladies auto-immunes qui partagent certains de ces facteurs. Sans attendrece traitement définitif, une réduction des risques, qui représente une forme de prévention,est possible par l’action sur les facteurs d’environnement impliqués chez les personnesgénétiquement prédisposées. Pour un apparenté d’une personne atteinte de polyarthriterhumatoïde, éviter l’exposition au tabac diminue son risque de développer la maladie.L’importance de la diminution du risque, qui reste à préciser, est probablement dépendantede son patrimoine génétique et de son exposition à d’autres facteurs d’environnement,encore inconnus.

Une équipe dynamique largement reconnue en Europe• GenHotel est le premier laboratoire dans la recherche génétique sur la polyarthriterhumatoïde pour la collecte d'ADN en Europe, avec près de 7.000 ADN de plus de 2.000familles atteintes de polyarthrite rhumatoïde.• L’équipe de GenHotel est dirigée par Elisabeth Petit-Teixeira, professeur de biologie àl’Université d’Evry, Isabelle Creveaux, professeur de biochimie - biologie moléculaire auCHU de Clermont-Ferrand et François Cornélis, professeur de génétique médicale ayantune formation initiale en rhumatologie, qui partage son temps entre Clermont-Ferrand etEvry.• GenHotel coordonne, depuis 1995, le consortium européen ECRAF (EuropeanConsortium on Rheumatoid Arthritis Families), initié par 10 instituts de 7 pays (liste desmembres dans la marge ci-contre).• GenHotel participe au consortium AutoCure qui est financé par l’Union Européennepour 5 ans (2006-2011), avec pour objectif de proposer des pistes vers un traitement

ECRAF :The EuropeanConsortium ofRheumatoid ArthritisFamilies

créé en 1995 grâce à unfinancement del’Union Européenne(BIOMED2), a étéinitié par :

FRANCE :T. BARDIND. CHARRONF. CORNÉLIS(Coordinateur)S. FAURED. KUNTZM. MARTINEZJF. PRUDHOMMEJ. WEISSENBACH

BELGIQUE :R. WESTHOVENSJ. DEQUEKER

ESPAGNE :A. BALSAD. PASCUALE-SALCEDO

GRECE :M. SPYROPOULOUC. STAVROPOULOS

ITALIE :S. BOMBARDIERI

PAYS-BAS :P. BARRERAL. van de PUTTE

PORTUGAL :H. ALVESA. LOPES VAZ

définitif des maladies auto-immunes, à commencer par la polyarthrite rhumatoïde (liste desmembres dans la marge).

Un outil de recherche unique(La lecture du document « Comprendre la génétique », disponible sur www.genhotel.com,facilite la compréhension de la suite). Pour confirmer définitivement un nouveau facteurgénétique proposé, les études familiales menées à GenHotel permettent d’apporter unecontribution majeure: l’observation d’une transmission préférentielle du variant génétiqueimpliqué, dans le patrimoine génétique des personnes atteintes. Elle apporte uneconfirmation indépendante de l’observation d’une fréquence accrue du variant génétique,chez des patients comparés à des témoins. Cette confirmation indépendante est d’autantplus importante que la différence entre patients et témoins est faible, ce qui est le cas pourles nouveaux facteurs proposés (moins de 5% de différence de fréquence). Au delà des 5facteurs déjà confirmés, pour le consortium européen AutoCure, GenHotel étudie lesnouveaux facteurs, afin de compléter la liste des facteurs définitivement confirmés, qui sontà étudier en priorité.

Le nouveau projet : la campagne des « 100.000 »L’ouverture du second site de GenHotel en Auvergne permet de lancer, avec la participationde l’Association Française des Polyarthritiques, une formidable extension de l’étudefamiliale nationale de la polyarthrite, en proposant un suivi pendant 6 ans à 100.000personnes appartenant à des familles atteintes via www.genhotel.com. Le but est depréciser les risques qu’apportent les facteurs génétiques et d’environnement dansl’apparition de la maladie.

Les participants seront invités à donner des nouvelles de leur santé chaque année. Pourceux qui développeront des douleurs articulaires, nous contribuerons à ce qu’ils bénéficientd’une prise en charge adéquate. Nous faciliterons le diagnostic précoce d’une éventuellepolyarthrite rhumatoïde et, si nécessaire, le recours à une biothérapie. Les facteurs déjàconnus seront étudiés pour préciser les risques qu’ils apportent.

De nouveaux facteurs seront recherchés, particulièrement des facteurs d’environnement :alimentaires, infectieux et psychologiques. La recherche des facteurs alimentaires serarendue possible par la participation au projet national en cours « Nutrinet », qui a encorebesoin de plus de 300.000 participants. Celle des facteurs infectieux pourra se faire enproposant un prélèvement annuel, permettant de détecter les traces d’infections. Celle desfacteurs psychologiques consistera, compte tenu de l’absence de données scientifiquesprobantes, à permettre aux personnes suivies de signaler la survenue dans l’annéeprécédente de l’un des événements suivants, connus pour entrainer un stress majeur : perted’emploi, décès d’un proche ou séparation familiale. La corrélation statistique entrel’apparition de la maladie et la survenue de l’un de ces événements sera mesurée.

Ce projet permettra d’étudier le déterminisme multi-factoriel de la polyarthrite rhumatoïde,pour ouvrir des pistes vers un traitement définitif, voire une prévention. Au titre du suivi dudossier médical pendant ces 6 ans, l’apparition des cas d’insuffisance rénale, de réactionallergique grave, de thrombose veineuse et de malformations congénitales seront précisés,dans l’objectif d’envisager une approche similaire pour ces maladies.

Partager la recherche pour découvrir plus viteAfin d’augmenter les chances d’une découverte rapide pour les personnes malades,GenHotel a conçu un plan original qui repose sur le Partage de son potentiel scientifique :partage de ses moyens, de ses résultats et de ses compétences.

AutoCure est financé parl’Union Européenne pour2006-2011Participants :Suède :Karolinska InstitutePr Lars KlareskogLund UniversityPr Tore SaxneUmea UniversityPr S Rantapää-DahlqvistBiovitrum SME : Pr P OlofssonPays-Bas :Leiden University Medical CenterPr Tom HuizingaUniversity of AmsterdamPr Paul Peter TakUniversity Medical CenterPr Wim van den BergArthrogen BVMargriet VervoodeldonkAllemagne :Humboldt-UniversityPr Gerd BurmesterVU University Medical CenterPr Cor VerweijTegenero Pr Thomas HankeOligene M. E FreyAutriche :University of ViennaPr Joseph SmolenIrelande :St Vincent’s University HospitalPr Barry BresnihanRoyaume Uni :Imperial CollegePr Andrew CopeUniversity of ManchesterDr Jane WorthingtonUniversity of BirminghamPr Christopher BuckleyBMD, SME Mrs Pascale LarocheFrance :INSERM Pr Christian JorgensenGenHotel Université d’EvryDr François CornélisSuisse :University of ZurichPr Renate GayCzech Republic :Institute of RheumatologyPr Jiri VencovskyDanemark :Genmab Pr Jan van den WinkelPologne :Institute of RheumatologyPr Wlodzimierz MaslinskiGrèce :University of CretePr Dimitrios BoumpasBelgique :EULAR Genomics Study GroupPr Gerd Burmester

Le partage des moyensLe partage des moyens s’est fait par l'accueil d'équipes extérieures qui veulent participer à l’étude degènes candidats. Premier «hôtel scientifique» de la polyarthrite rhumatoïde, GenHotel a ainsiorganisé 37 séjours de chercheurs, venus de France, d’Europe, d’Afrique du Nord et du Canada. Cepartage des moyens a contribué à la découverte du troisième facteur de la PR (C5-TRAF1) parl’équipe du Pr Tom Huizinga de l’Université de Leiden aux Pays-Bas : séjour de Melle SanneVrijmoet en 2005, confirmation définitive publiée en septembre 2008. Désormais, avec les progrèstechniques, les séjours étant plus onéreux que la production des données, le partage va continuer enproposant aux équipes intéressées la production de données au prix coutant.

Partage des moyens : 37 séjoursCHERCHEUR DIRECTEUR UNIVERSITE PAYSAvant 2001Rik LORIES Pr René WESTHOEVENS LOUVAIN BelgiqueTim RADSTAKE Pr Pilar BARRERA et

Pr Léo VAN DE PUTTENIMEGUE Pays-Bas

Tracey PETRYSHEN Pr Liegh FIELD CALGARY Canada2001Pr Paola MIGLIORINI Pr Stefano BOMBARDIERI PISE ItalieLaura CAPONI Pr Paola MIGLIORINI PISE ItalieStéphania BONGIARNI Pr Paola MIGLIORINI PISE ItalieFederico PRATESI Pr Paola MIGLIORINI PISE ItalieFrancesco MOSCATO Pr Paola MIGLIORINI PISE ItalieMireille SEBBAG Pr Guy SERRE TOULOUSE FranceMarina WEBER Pr Guy SERRE TOULOUSE France2002Isabelle AUGER Pr Jean ROUDIER MARSEILLE FranceVincent GOEB Pr Xavier LE LOET ROUEN FranceAbdellatif MAALEJ Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieFina KURREMAN Pr Tom WJ HUIZINGA LEIDEN Pays-BasKaouthar MAKNI Pr Hammadi AYADI SFAX Tunisie2003Abdellatif MAALEJ Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieHélène SOVRAN Pr Jean ROUDIER MARSEILLE FranceNicolas CAGNARD Dr Gilles CHIOCCHIA Cochin PARIS 5 FranceAbdellatif MAALEJ Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieNicolas CAGNARD Dr Gilles CHIOCCHIA Cochin PARIS France2004Abdellatif MAALEJ Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieAbdallah BOUDJEMA Pr Soraya BENHAMAMOUCH ORAN AlgérieOlivier JAEN Pr M Christophe BOISSIER Bobigny PARIS 13 FranceGhazi CHABCHOUB Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieOlivier JAEN Pr M Christophe BOISSIER Bobigny PARIS 13 France2005Christina TOMMASI Pr Paola MIGLIORINI PISE ItalieOlivier JAEN Pr M Christophe BOISSIER Bobigny PARIS 13 FranceSanne VRIJMOET Pr Tom WJ HUIZINGA LEIDEN Pays-BasGhazi CHABCHOUB Pr Hammadi AYADI SFAX Tunisie2006Abdellatif MAALEJ Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieMariem BENHAMAD,Etudiantede Abdellatif MAALEJ

Pr Hammadi AYADI SFAX Tunisie

Kaouthar MEIJRI, Etudiantede M. Kallel Sellami

Pr Sondes MAKNI TUNIS Tunisie

2007ABDELLATIF MAALEJ Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieMariem BENHAMAD Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieGhazi CHABCHOUB Pr Hammadi AYADI SFAX TunisieKaouthar MEJRI Pr Sondes MAKNI TUNIS Tunisie2008-2010Kaouthar MEIJRI Pr Sondes MAKNI TUNIS Tunisie

Le partage des résultatsLes données scientifiques sont mises sur le site www.GenHotel.com, pour que chaque chercheurde la communauté scientifique puisse les utiliser et éviter de refaire des expériences déjà faites.GenHotel a ainsi déjà mis près d’un demi-million de données sur Internet.

Partage des résultats : 473.312 données de GenHotel sur InternetTYPE D’ETUDES MARQUEURS GENETIQUES RESULTATSCriblage du génome 1.088 461.312Gènes candidats 40 12.000Total 1.128 473.312

Le partage des compétencesLe partage des compétences se fait par la production de données génétiques sur des ADN deprojets d’autres équipes, afin de répondre à des questions complémentaires sur les gènes déjàétudiés à GenHotel. Dix-neuf études portant sur la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladiesauto-immunes ont déjà été réalisées.

Partage des compétences : 19 études complémentaires à GenHotelDIRECTEUR UNIVERSITE PAYS ETUDE2001Pr Jacques SANY MONTPELLIER France Réponse au traitement par etanercept

dans la PR et gène TNFR22002Pr Alain CANTAGREL TOULOUSE France Intérêt pronostique du génotypage du

gène TNFR2 dans la PRPr Xavier LE LOET ROUEN France Intérêt diagnostique du génotypage du

gène TNFR2 dans la PR2003Pr Tom HUIZINGA LEIDEN Pays-Bas Intérêt pronostique du génotypage du

gène TNFR2 dans la PR2004Pr Hamadi AYADI SFAX Tunisie Etude de gènes candidats aux maladies

thyroïdiennes auto-immunesPr SorayaBENHAMAMOUCHE

ORAN Algérie Etude de gènes candidats communs à laPR et à la maladie céliaque

Dr Corinne MICELLIPr Xavier MARIETTE

KREMLIN-BICÊTRE France Etude du gène TNFR2 dans le syndromede Gougerot-Sjögren

2005Pr Xavier LE LOET ROUEN France Etude des gènes candidats dans la PRDr Yannick ALLANOREPr André KAHANPr Catherine BOILEAU

COCHIN-PARIS 5 France Etude du gène PTPN22 dans lasclérodermie

Dr Arnaud CONSTANTINPr Alain CANTAGREL

TOULOUSE France Etude des gènes candidats dans la PR

Pr Paola MIGLIORINI PISE Italie Etude du gène padi4 dans la sclérose enplaques

Pr Hamadi AYADI SFAX Tunisie Etude de gènes candidats communs à laPR et aux maladies thyroïdiennes auto-immunes

2006Dr Pierre QUARTIERDr Anne-Marie PRIEUR

NECKER – Paris 5 France Etude d’un gène candidat dans l’arthritejuvénile

Pr Hamadi AYADI SFAX Tunisie Etude du gène IRF5 dans les maladiesthyroïdiennes auto-immunes

Pr Sandès MAKNI TUNIS Tunisie Gène PTPN22 dans le pemphigus2007-2009Pr Hamadi AYADI SFAX Tunisie Gènes candidats connus à la PR et aux

maladies thyroïdiennes auto-immunesPr Sandès MAKNI TUNIS Tunisie Gènes candidats connus à la PR et au

pemphigus2010Mariem BEN HAMAD SFAX Tunisie Etude de gènes candidats de la PR dans

les populations tunisiennes et françaisesBen Mostefa FODIL ORAN Algérie Etude de gènes candidats de la PR dans

les populations algériennes

En conclusionLe développement de GenHotel a été rendu possible par le partenariat avec l’AssociationFrançaise des Polyarthritiques, la généreuse participation des personnes malades, de leurs familleset de leurs rhumatologues, ainsi que par les financements obtenus. Le travail de l’équipe deGenHotel sur le déterminisme multi-factoriel, impliquant génétique et environnement, permetd’augmenter les chances de retombées rapides de la recherche pour les membres des famillesatteintes de polyarthrite rhumatoïde : nouvelles pistes vers un traitement définitif, voireprévention de la maladie. Cette approche sera étendue à d’autres maladies d’importance majeurepour la santé publique, suffisamment fréquentes pour pouvoir être étudiées sur la population de100.000 personnes réunie pour la polyarthrite rhumatoïde : insuffisance rénale, réaction allergiquegrave, thrombose veineuse et malformations congénitales.

Le financement de GenHotelProjet principal sur fonds publics Genopole, Ministère de la Recherche via les Universités d’Evry et d’Auvergne, UnionEuropéenne (2006-2011). Il est complété par l’aide qu’apporte en personnel, en locaux et eninfrastructure, le CHU de Clermont-Ferrand et le Centre Hospitalier Sud-Francilien. Le projet estdéveloppé grâce aux collaborations à Genopole avec le Laboratoire Statistique et Génome dirigépar le Pr Bernard Prum et Genoscope - Centre National de Séquençage dirigé par le Pr JeanWeissenbach, le Centre National de Génotypage dirigé par le Pr Mark Lathrop ainsi qu’enEurope, notamment avec l’équipe du Dr Peter Anhert à l’Université de Leipzig, les membres duConsortium ECRAF et AutoCure. Pour effectuer les très gros calculs informatiques, GenHotelbénéficie de l’accès au Centre de Calculs de l’IN2P3 (Institut National de Physique Nucléaire etde Physique des Particules) à Lyon organisé par Mr Pascal Calvat.

Partage scientifique sur fonds privés Le partage de GenHotel est permis par des financements de l’Association Française desPolyarthritiques, de l’Association Rhumatisme et Travail et de l’Association Poly-Arctique. Lesdons des particuliers sont utilisés pour contribuer au développement de la « ressource ADN » deGenHotel.

Contribution au financement de GenHotel depuis son lancementOrganismes Publics : Genopole, Ministère de la Recherche, Universités Paris 7 et Evry,Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Centre Hospitalier Sud-Francilien, Académie deMédecine, Généthon, Fondation CEPH – Jean Dausset, Hôpital Cochin, Ministère de laRecherche (ACC-SV2) (programme hospitalier de recherche clinique 1994-1996), Ministère de laSanté, Union Européenne (Biomed 2 et FP6), Conseil Régional d’Ile de France, INSERM(Programme National de Recherche sur les maladies des os et des articulations), AFSSAPS(Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé).Entreprises : Groupe Taitbout, Wyeth, Aventis, Roche, Shering-Plough (partenaire fondateur duprogramme « Main dans la main », chercheurs, médecins, malades), Amgen et Pfizer (partenairesdu programme).Associations : Association Française des Polyarthritiques, Association de Recherche sur laPolyarthrite, Fondation Courtin-Clarins, Fondation pour la Recherche Médicale, SociétéFrançaise de Rhumatologie, Association Rhumatisme et Travail, Association Poly-Arctique.Particuliers : Dons privés recueillis.

Pour en savoir plusDocuments  : Le document «Comprendre la génétique» est disponible sur simple demandeauprès de GenHotel ou de l’Association Française des Polyarthritiques (AFP).Tél. : 01 60 87 45 70 (site d’Evry), 04 73 75 53 00 (site d’Auvergne) ou 01 400 30 200 (AFP).Visite de GenHotel: Sur rendez-vous à prendre par téléphone au 01.60.87.45.70 (site d’Evry) ouau 04 73 75 53 00 (site d’Auvergne).

Aider la recherche par la participation au nouveau projet 100.000 de GenHotel : les personnes atteintes de

polyarthrite rhumatoïde peuvent participer avec tous les membres de leur famille. Il suffit desuivre les instructions sur le site www.genhotel.com. Pour faire face au travail que représentela participation à une si grande échelle, internet est nécessaire. L’AFP peut aider lespersonnes qui ont une difficulté d’accès à internet : 01 400 30 200.

par le don financier : les dons versés à l’AFP contribuent au financement de GenHotel.

LES PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES DE GenHotel (septembre 2010)

Cornélis F, Fauré S, Martinez M, Prud'homme J, Fritz P, Dib C, Alves H, Tran, TH, Delaye A, Prince N, Lefevre C, ThomasG, Poirier M, Soubigou S Alibert O, Lasbleiz S, Fouix S, Lioté F, Loste MN, Lepage V, Charron D, Gyapay G, Lopes-Vaz A,Kuntz D, Bardin T, and Weissenbach J for ECRAF. New susceptibility locus for rheumatoid arthritis suggested by agenome wide linkage study. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:10746-10750. publication ayant justifié la création deGenHotel, 330 citations en mars 2009.

20001. Barrera P, Balsa A, Alves H, Westhovens R, Maenaut K, Cornélis F, Fritz P; Bardin, T, de Almeida, G; Lopes-Vaz A,Pascual-Salcedo, D, de la Concha EG, Radstake TRDJ, van de Putte LBA, Migliorini P; Prudhomme JF, Charron D,Spyropoulou M, Mendes A, Spaepen M, Martinez M, Lepage V, and Stavropoulos C, for ECRAF. Non-inherited maternalantigens do not play a role in the susceptibility for rheumatoid arthritis in Europe. Arthritis Rheum 2000;43:758-64.

20012. Balsa A, Barrera P, Westhovens R, Alves H, Maenaut K, Pascuale-Salcedo D, Cornélis F, Bardin T; Riente L, RadstakeT, de Almeida G, Lepage V, Charron D, Stavropoulos C, Alves H, Spaepen M, Martinez M, Alibert O, Prudhomme JF,Migliorini P and Fritz P for ECRAF. Clinical and immunogenetic characteristics of European multicase rheumatoid arthritisfamilies. Annal Rheum Dis 2001;60:573-6.3. Barrera P, Faure S, Prudhomme J, Balsa A, Migliorini P, Chimenti D, Radstake T, van de Putte, LBA; Pascual-Salcedo,D, Westhovens R, Maenaut K, Alves H, Lopes-Vaz A, Stavropoulos C, Spyropoulou M, Fritz P, Bardin T, Charrron D,Lepage V, Alibert O, Martinez M and Cornélis F for ECRAF. European genetic study on rheumatoid arthritis : is there alinkage of the interleukin-1 (IL1), IL10 or IL4 genes to RA ? Clin Exp Rheumatol 2001;19:709-714.

20024. Dieudé P, Petit E, Cailleau-Moindrault S, Osorio J, Pierlot C, Martinez M, Faure, S; Alibert, O, Lasbleiz S, De Toma C,Bardin T, Prum B, and Cornélis F for ECRAF. Association Between Tumor Necrosis Factor Receptor II and Familial, butNot Sporadic, Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2039-44.

20035. Radstake T, Petit E, Pierlot C, Van de Putte LB, Cornélis F, and Barrera P. Role of FC gamma-receptors IIA, IIIA andIIIB in the susceptibility to rheumatoid arthritis. J Rheum 2003;30:926-33.

20046. Dieude P, Osorio J, Petit-Teixeira E, Moreno S, Garnier S, Cailleau-Moindrault S, Stalens, C, Lasbleiz S, Bardin T, PrumB and Cornelis F for ECRAF. A TNFR1 genotype with a protective role in familial rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2004;50:413-9.7. Constantin A, Dieudé P, Lauwers-Cancès V, Jamard B, Mazières B, Cambon-Thomsen A, Cornélis F and Cantagrel A.Tumor Necrosis Factor Receptor II Gene Polymorphism and Severity of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum2004;50:742-7.8. Osorio J, Bukulmez H, Petit-Teixeira E, Michou L, Pierlot C, Cailleau, Moindrault S, Lemaire I, Lasbleiz S, Alibert O,Quillet P, Bardin T, Prum B, Olson J and Cornélis F for ECRAF. Dense genome-wide linkage analysis of rheumatoidarthritis including covariates. Arthritis Rheum 2004;50:2757-65.9. Van Der Helm-van Mil AHM, Dieude P, Schonkeren JJM, Cornélis F and Huizinga TWJ. No association between tumournecrosis factor receptor type 2 gene polymorphism and rheumatoid arthritis severity : a comparison of the extremes of thephenotype. Rheumatology 2004;53:314-7.

2005 10. Tezenas du Montcel S, Michou L, Petit-Teixeira E, Osorio J, Lemaire I, Lasbleiz S, Pierlot C, Quillet P, Bardin T, PrumB, Cornelis F, Clerget-Darpoux F. New classification of HLA-DRB1 alleles support the shared epitope hypothesis ofrheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Rheum 2005;52:1063-68.

11. Caponi L, Petit-Teixeira E, Sebbag M, Bongiorni F, Moscato S, Pratesi F, Pierlot C, Osorio J, Guerrin-Weber M,Cornélis F, Serre G and Migliorini P, for ECRAF. A family-based study shows no association between rheumatoid arthritisand the PADI4 gene in a French Caucasian population. Annal Rheum Dis 2005;64:587-93.12. Goeb V, Dieudé P, Vittecoq O, Daragon A, Mejjad O, Pouplin S, Thomas M, Gilbert D, Ménard JF, Fardellone P, TronF, Cornélis F, Le Loët X. Tumor necrosis factor receptor II 196R allele is associated with the diagnosis of rheumatoidarthritis in the VERA cohort of very early arthritis. Arthritis Res Therapy 2005;7:1056-62.13. Dieudé P, Garnier S, Michou L, Petit-Teixeira E, Glikmans E, Pierlot C, Lasbleiz S, Bardin T, Prum B, Cornélis F forECRAF. Rheumatoid arthritis seropositive for the rheumatoid factor is linked to the protein tyrosine phosphatase 620Wallele. Arthritis Res Therapy 2005;7:R1200-R1207.14. Maalej A, Petit-Teixeira E, Michou L, Rebai A, Cornélis F and Ayadi H. Association study of VDR gene withRheumatoid Arthritis in the French population. Genes and Immunity 2005;6:707-711.

2006 15. Wipff J, Allanore Y, Kahan A, Meyer O, Mouthon L, Guillevin L, Pierlot C, Glickmans E, Bardin T, Boileau C, CornélisF and Dieudé P. Lack of association between the protein tyrosine phosphatase non receptor 22 (PTPN22) - 620W Alleleand systemic sclerosis in the French Caucasian population. Ann Rheum Dis 2006;65(9):1230-2.16. Etzel CJ, Chen WV, Shepard N, Jawaheer D, Cornélis F, Seldin MF, Gregersen PK, Amos CI; for the North AmericanRheumatoid Arthritis Consortium. Genome-wide meta-analysis for rheumatoid arthritis. Hum Genet. 2006 ;119(6):634-41.17. Michou L, Croiseau P, Petit-Teixeira E, du Montcel ST, Lemaire I, Pierlot C, Osorio J, Frigui W, Lasbleiz S, Quillet P,Bardin T, Prum B, Clerget-Darpoux F, Cornelis F; the European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families. Validation ofthe reshaped shared epitope HLA-DRB1 classification in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;28;8(3):R79.18. Tommasi C, Petit-Teixeira E, Cournu-Rebeix I, Caponi L, Pierlot C, Fontaine B, Cornélis F, Migliorini P, PADI4 gene inmultiple sclerosis : A family-based association study. J Neuroimmunol. 2006;177(1-2):142-5.19. Chabchoub G, Maalej A, Petit-Teixeira E, Glikmans E, Rebai A, Farid NR, Cornelis F, Ayadi H. Related Articles,Polymorphisms in the protein tyrosine phosphatase (PTPN22) gene is not associated with autoimmune thyroid in a largeaffected Tunisian family. Clin Immunol. 2006;120(2):235-6.20. Chabchoub G, Petit-Teixeira E, Maalej A, Pierlot C, Baloul Z, Cornélis F, Ayadi H, Lack of association betweensignalling lymphocytic activation molecule family member 1 gene and rheumatoid arthritis in the French and Tunisianpopulations. Ann Rheum Dis. 2006;65(11):1538-9.

2007 21. Garnier S, Dieude P, Michou L, Barbet S, Tan A, Lasbleiz S, Bardin T, Prum B and Cornelis F for ECRAF. Thesystemic lupus erythematosus new genetic factor IRF5 rs2004640-T allele is not linked to, nor associated with rheumatoidarthritis, in a family-based study from the French Caucasian population. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):828-31.22. Michou L, Lasbleiz S, Rat A.C, Migliorini P, Balsa A, Westhovens R, Barrera P, Alves H, Pierlot C, Glikmans E, GarnierS, Dausset J, Vaz C, Fernanes M, Petit-Teixeira E, Lemaire I, Pascuale-Salcedo D, Bombardieri S, Dequeker J, RadstakeT, Van Riel P, van de Putte L, Lopes-Vaz A, Prum B, Bardin T, Dieude P, and F. Cornélis, for the European Consortium onRheumatoid Arthritis Families. Linkage proof for PTPN22, the new rheumatoid arthritis susceptibility gene, a humanautoimmunity gene, Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(5):1649-54.23. Dieude P, Goossens M, Cornélis F, Bardin T, Tchernitchko for the European Consortium on Rheumaoid ArthritisFamilies. The TNFRSF1A R92Q mutation is frequent in rheumatoid arthritis but shows no evidence for association norlinkage with the disease. Ann Rheum Dis. 2007;66 :1113-5.24. Jacq L, Garnier S, Dieude P, Michou L, Pierlot C, Glickmans E, Barbet S, Lasbleiz S, Lemaire I, Quillet P, Hilliquin P,Teixeira vh, Petit-Teixeira, Mbarek, H Prum B, Bardin T and Cornelis F, The ITGAV rs3738919-C allele is associated withand linked to rheumatoid arthritis in the European Caucasian population: a family-based study, Arthritis Research &Therapy. 2007;9(4):R63.25. Mejri K, Kallel-Sellami M, Petit-Teixeira E, Abida O, Mbarek H, Zitouni M, Ben Ayed M, Teixeira VH, Mokni M, Fazza B,Turki H, Tron F, Gilbert D, Masmoudi H, Cornelis F, Makni S. PTPN22 R620W polymorphism is not associated withpemphigus. Br J Dermatol. 2007;157(5) :1068-9.26. Gourraud PA, Dieude P, Boyer JF, Nogueira L, Cambon-Thomsen A, Mazieres B, Cornelis F, Serre G, Cantagrel A,Constantin A, A new classification of HLA-DRB1 alleles differentiates predisposing and protective alleles for autoantibodyproduction in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2007;9(2):R27.27. Jacq L, Teixeira VH, Garnier S, Michou L, Dieude P, Rocha D., Pierlot C, Lemaire I, Quillet P, Hilliquin P, Mbarek H,Petit-Teixeira E, Cornelis F. HSPD1 is not a major susceptibility gene for Rheumatoid Arthritis in the French CaucasianPopulation. J Hum Genet. 2007;52(12):1036-9.28. Miceli-Richard C, Dieude P, Hachulla E, Puechal X, Cornelis F, Mariette X. Tumour necrosis factor receptor 2(TNFRSF1B) association study in Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis. 2007 Dec;66(12):1684-5.29. Amos CI, Chen WV, Remmers E, Siminovitch KA, Seldin MF, Criswell LA, Lee AT, John S, Shephard ND, WorthingtonJ, Cornelis F, Plenge RM, Begovich AB, Dyer TD, Kastner DL, Gregersen PK. Free in PMC Data for Genetic AnalysisWorkshop (GAW) 15 Problem 2, genetic causes of rheumatoid arthritis and associated traits. BioMed Central. 2007;1Suppl 1:S3.

2008 30. Michou L, Teixeira VH, Pierlot C, Lasbleiz S, Bardin T, Dieude P, Prum B, Cornelis F, Petit-Teixeira E. Associationsbetween genetic factors, tobacco smoking and autoantibodies in familial and sporadic rheumatoid arthritis,

Ann Rheum Dis. 2008;67(4):466-70.31. Maalej A Petit-Teixeira E, Chabchoub G, Ben Hamad M, Rebai A, Farid NR, Cornelis F, Ayadi H. Lack of association of VDR gene polymorphisms with Thyroid autoimmune disorders : Familial and case/control studies.J Clin Immunol. 2008;28(1):21-532. Teixeira VH, Jacq L, Moore J, Lasbleiz S, Hilliquin P, Oliveira C, Cornélis F, Petit-Teixeira E. Association andexpression study of PRKCH Gene in a French Caucasian Population with Rheumatoid Arthritis. J Clin Immunol.2008;28(2):115-21.33. Jacq L, Teixeira VH, Garnier S, Petit-Teixeira E, Cornélis F for Ecraf. The MMP2 rs243865-T allele is not a major genetic factor for rheumatoid arthritis in the French Caucasian population. Int J Immunogenet. 2008;35(2):97-9.34. Michou L, Rat AC, Lasbleiz S, Bardin T, Cornélis F.Prevalence and Distribution of Autoimmune Diseases in 368Rheumatoid Arthritis Families. J Rheumatol. 2008;35(5):790-6.35. Goëb V, Dieudé P, Daveau R, Thomas-L'otellier M, Jouen F, Hau F, Boumier P, Tron F, Gilbert D, Fardellone P,Cornélis F, Le Loët X, Vittecoq O. Contribution of PTPN22 1858T, TNFRII 196R and HLA-shared epitope alleles withrheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies to very early rheumatoid arthritis diagnosis. Rheumatology(Oxford). 2008 ;Jun 5.36. Dieudé P, Teixeira V, Pierlot C, Cornélis F, and Petit-Teixeira E. Testing For Linkage And Association With RheumatoidArthritis a PTPN22 Promoter Polymorphism Reported To Be Associated And Linked With Type 1 Diabetes In TheCaucasian Population. Ann Rheum Dis. 2008 ;Jun;67(6):900-1.37. Teixeira VH, Jacq L, Lasbleiz S, Hilliquin P, Oliveira CR, Cornelis F, Petit-Teixeira E and The European Consortium onRheumatoid Arthritis Families (ECRAF) Genetic and expression analysis of CASP7 Gene in a European CaucasianPopulation with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2008;Sep;35:10.38. Maalej A, Ben Hamad M, Rebai A, Teixeira VH, Bahloul Z, Marzouk S, Farid NR, Ayadi H, Cornelis F, Petit-Teixeira E.Association of IRF5 gene polymorphisms with rheumatoid arthritis in a Tunisian population.Scand J Rheumatol. 2008;Aug 27:1-5.39..Kurreeman FAS, Rocha D, Houwing-Duistermaat J, Vrijmoet S, Teixeira VH, Migliorini P, Balsa A, Westhovens R,Barrera P, Alves H, Vaz C, Fernandes M, Pascuale-Salcedo D, Michou L, Bombardieri L, Dequeker J, Radstake T, van RielP, van de Putte L, Lopes-Vaz A, Prum B, Bardin T, Sobre L, Gut I, Cornelis F, Huizinga TWJ, Petit-Teixeira E and ToesREM, for Ecraf. Replication of the TRAF1/C5 region as a susceptibility locus for rheumatoid arthritis in european family-based study Arthritis Rheum. 2008;Sep;58(9):2670-4.40. Michou L, Garnier S, Barbet S, Glikmans E, Ea HK, Uzan B, Asensio C, Ah Kioon MD, Lasbleiz S, Bardin T, Cornélis F,Lioté F. Linkage an association study of adrenomedullin and its receptor genes in French Caucasian rheumatoid arthritistrio families. Clin Exp Rheumatol. 2008;Nov-Dec;26(6):1083-6.

200941. Jaen O, Petit-Teixeira E, Kirsten H, Ahnert P, Semerano L, Pierlot C, Cornelis F, Boissier MC, Falgarone G; EuropeanConsortium on Rheumatoid Arthritis Families. No evidence of major effects in several Toll-like receptor genepolymorphisms in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;Jan;11(1):R5.42..Teixeira VH, Dieudé P, Michou L, Migliorini P, Balsa A, Westhovens R, Barrera P, Alves H, Vaz C, Fernandes M,Pascual-Salcedo D, Bombardieri S, Dequeker J, Radstake TR, Van Riel P, van de Putte L, Lopes-Vaz A, Bardin T,Cornélis F; ECRAF, Petit-Teixeira E. Association study of the RANK locus in white European rheumatoid arthritis families.Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):448-9.43. Kirsten H, Petit-Teixeira E, Hantmann H, Reichardt J, Burkhardt J, Emmrich F, Cornelis F, Ahnert P. A family-basedstudy does not support the association of a functional polymorphism in the gene for endothelial nitric oxide synthase withrisk for rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2009 Mar 2:1-2.44. Teixeira VH, Pierlot C, Migliorini P, Balsa A, Westhovens R, Barrera P, Alves H, Vaz C, Fernandes M, Pascual-SalcedoD, Bombardieri S, Dequeker J, Radstake TR, Van Riel P, van de Putte L, Lopes-Vaz A, Bardin T, Prum B, Cornélis F, Petit-Teixeira E; European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families. Testing for the association of theKIAA1109/Tenr/IL2/IL21 gene region with rheumatoid arthritis in a European family-based study. Arthritis Res Ther.2009;11(2):R45.45. Chabchoub G, Teixiera EP, Maalej A, Ben Hamad M, Bahloul Z, Cornelis F, Ayadi H.The R620W polymorphism of theprotein tyrosine phosphatase 22 gene in autoimmune thyroid diseases and rheumatoid arthritis in the Tunisian population.Ann Hum Biol. 2009;May-Jun;36(3):342-9.46. Kirsten H, Petit-Teixeira E, Scholz M, Hasenclever D, Hantmann H, Heider D, Wagner U, Sack U, Hugo Teixeira V,Prum B, Burkhardt J, Pierlot C, Emmrich F, Cornelis F, Ahnert P. Association of MICA with rheumatoid arthritisindependent of known HLA-DRB1 risk alleles in a family-based and a case control study. Arthritis Res Ther. 2009;May1;11(3):R60.47. Mejri K, Mbarek H, Kallel-Sellami M, Petit-Teixeira E, Zerzeri Y, Abida O, Zitouni M, Ben Ayed M, Mokni M, Fezza B,Turki H, Tron F, Gilbert D, Masmoudi H, Prum B, Cornelis F, Makni S. TRAF1/C5 polymorphism is not associated withpemphigus. Br J Dermatol. 2009;Jun;160(6):1348-50.48. Teixeira VH, Olaso R, Martin-Magniette ML, Lasbleiz S, Jacq L, Oliveira CR, Hilliquin P, Gut I, Cornelis F, Petit-Teixeira E. Transcriptome analysis describing new immunity and defense genes in peripheral blood mononuclear cells ofrheumatoid arthritis patients. PLoS One. 2009;Aug 27;4(8):e6803.49. Burkhardt J, Petit-Teixeira E, Teixeira VH, Kirsten H, Garnier S, Ruehle S, Oeser C, Wolfram G, Scholz M, MiglioriniP, Balsa A, Westhovens R, Barrera P, Alves H, Pascual-Salcedo D, Bombardieri S, Dequeker J, Radstake TR, Van Riel

P, van de Putte L, Bardin T, Prum B, Buchegger-Podbielski U, Emmrich F, Melchers I, Cornelis F, Ahnert P. Associationof the X-chromosomal genes TIMP1 and IL9R with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009;Oct ;36(10):2149-57.50. Mbarek H, Kallel-Sellami M, Zerzri Y, Dawidowicz K, Mejri K, Bardin T, Prum B, Dieudé P, Petit-Teixeira E, CornélisF, Makni S. New rheumatoid arthritis genetic factor and C5 serum level. Ann Rheum Dis. 2009;Sep;68(9):1508-9.

201051. Plant D, Flynn E, Mbarek H, Dieudé P, Cornelis F, Arlestig L, Dahlqvist SR, Goulielmos G, Boumpas DT, SidiropoulosP, Johansen JS, Ørnbjerg LM, Hetland ML, Klareskog L, Filer A, Buckley CD, Raza K, Witte T, Schmidt RE, Worthington J.Investigation of potential non-HLA rheumatoid arthritis susceptibility loci in a European cohort increases the evidence fornine markers. Ann Rheum Dis. 2010 Aug;69(8):1548-53. Epub 2010 May 24.52. Karen Dawidowicz, Yannick Allanore, Mickaël Guedj, Céline Pierlot, Stefano Bombardieri, Alejandro Balsa, RenéWesthovens, Pilar Barrera, Helena Alves, Vitor Hugo Teixeira, Elisabeth Petit-Teixeira, Leo van de Putte, Piet van Riel,Bernard Prum, Thomas Bardin, Olivier Meyer, François Cornélis and Philippe Dieudé for ECRAF. The interferon regulatoryfactor 5 gene (IRF5), confers susceptibility to rheumatoid arthritis and influences its erosive phenotype. Ann Rheum Dis.2010; sous presse.