génétique et gliomes cérébraux

Cancerologie/Neurologieen ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com

Presse Med. 2013; 42: 806–813� 2012 Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

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Key points

Genetics and brain gliomas

Chromosome arms 1p and 19qan unbalanced reciprocal transseen in oligodendroglial tumobetter prognosis and better chBRAF abnormalities are observ(tandem duplication-rearrangexanthoastrocytomas (BRAF V60The vast majority of primaryexhibit genetic abnormalities

signaling pathways of: transmetors to growth factors and theirways (i.e. NF1-RAS-RAF-MAPK aRB and; TP53.IDH1 and IDH2 mutations are fregrade III gliomas and in secondiagnostic and favorable indepeIn contrast, they are rare in primand not reported in pilocytic aGermlin mutations in MSH2/MTSC1/TSC2, PTEN, TP53 and Ntumors in the setting of heresyndromes.

Génétique et gliomes cérébraux

Agusti Alentorn1,2, Marianne Labussière2, Marc Sanson1,2, Jean-Yves Delattre1,2,Khê Hoang-Xuan1,2, Ahmed Idbaih1,2

1. AP–HP, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, service de neurologie 2, Mazarin,75651 Paris cedex 13, France

2. Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Centre de recherche de l’institut du cerveau etde la moelle épinière, Inserm UMRS 975, CNRS UMR 7225, UPMC, Paris cedex 13,France

Correspondance :Ahmed Idbaih, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, service de neurologie 2,Mazarin, Pr Delattre, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, [email protected]

Disponible sur internet le :11 juillet 2012

codeletion, corresponding tolocation t(1;19)(q10;p10), isurs and is associated with

emosensitivity.ed in pilocytic astrocytomasment) and in pleomorphic0E mutation).

or de novo glioblastomasdisrupting the intracellular

mbrane tyrosine kinase recep- downstream signaling path-nd PTEN-PI3K-AKT-TSC-mTOR);

quent in diffuse grade II anddary glioblastomas. They arendent prognostic biomarkers.ary or de novo glioblastomasstrocytomas.

LH1/PMS2/MSH6, CDKN2A,F1/NF2 predispose to glialditary cancer predisposition

Points essentiels

La codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q, corres-pondant à une translocation réciproque déséquilibréet(1;19)(q10;p10), est observée dans les tumeurs oligoden-drogliales et est associée à un meilleur pronostic et à unemeilleure réponse à la chimiothérapie.Les altérations de BRAF sont rapportées dans les astrocytomespilocytiques (duplication en tandem-réarrangement) et dansles xanthoastrocytomes pléomorphes (mutation BRAF V600E).La très grande majorité des glioblastomes primaires ou denovo ont des altérations génétiques dérégulant les voies designalisation intracellulaires : des récepteurs transmembra-naires aux facteurs de croissance et à activité tyrosine kinase etles voies de signalisation d’aval (i.e. NF1-RAS-RAF-MAPK etPTEN-PI3K-AKT-TSC-mTOR) ; de RB ; et de TP53.Les mutations des gènes IDH1/IDH2 sont fréquentes dans lesgliomes diffus de grade II et de grade III et dans les glio-blastomes secondaires. Elles constituent un biomarqueur diag-nostique et pronostique favorable indépendant. En revanche,elles sont rares dans les glioblastomes primaires ou de novoet absentes dans les astrocytomes pilocytiques.Les mutations germinales des gènes MSH2/MLH1/PMS2/MSH6, CDKN2A, TSC1/TSC2, PTEN, TP53 et NF1/NF2 prédisposent aux tumeurs gliales dans le cadre des syn-dromes de prédisposition héréditaires aux cancers.

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Single nucleotide polymorphisms in TERT, CCDC26, CDKN2A/CDKN2B, RTEL, EGFR and PHLDB1 confer an inherited suscept-ibility to glial tumors.

Des polymorphismes de simple base des gènes TERT, CCDC26,CDKN2A/CDKN2B, RTEL, EGFR et PHLDB1 confèrent unesusceptibilité héréditaire aux tumeurs gliales.

Génétique et gliomes cérébrauxCancerologie/Neurologie

Les tumeurs gliales ou gliomes sont les tumeurs cérébralesprimitives les plus fréquentes chez l’adulte. Environ 2500 à3000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France[1]. Elles sont classées par l’Organisation Mondiale de la Santé(OMS) selon le phénotype des cellules tumorales (i.e. astro-cytaires, oligodendrocytaires ou mixtes) et le grade de malig-nité (i.e. grades I à IV). Ce dernier paramètre tient compte de ladensité cellulaire, de la présence ou non de nécrose, de laprésence ou non d’une néo-angiogénèse, de la présence ounon de figures mitotiques et de la présence ou non d’atypiescytonucléaires.En combinant ces deux critères, l’OMS individualise huit princi-paux types de gliomes :� les astrocytomes de grades I à IV ;� les oligodendrogliomes de grades II et III ;� les oligoastrocytomes ou gliomes mixtes de grades II et III [2].Le diagnostic neuropathologique des tumeurs gliales s’établidonc uniquement sur des critères morphologiques. Ces critèresont pour principale limite leur caractère semi-quantitatif etsubjectif rendant parfois difficile, en pratique, le diagnostichistologique. En effet, la variabilité diagnostique inter-obser-vateurs et intra-observateur est estimée entre 20 et 30 % dansles tumeurs gliales [3]. Par ailleurs, au sein d’un même sous-groupe histologique, le pronostic des patients et la réponsetumorale aux traitements sont hétérogènes suggérant l’exis-tence de plusieurs entités tumorales, au comportement cli-nique et biologique plus homogène, au sein de chaque sous-groupe tumoral neuropathologique. Cette hétérogénéité évo-lutive est plus marquée dans les gliomes de grades II et III OMS.En effet, la survie des patients ayant un gliome de grade II et degrade III s’étalent respectivement entre 3 et 20 ans et entre 2 et10 ans [4].Ces dernières années, la recherche biologique et la génétiquenotamment, ont permis de faire des avancées significatives enneuro-oncologie avec l’identification d’altérations génétiquesclés dans le processus de gliomagenèse. Outre, leur valeurbiologique cognitive, certaines de ces altérations génétiquesont également une valeur clinique diagnostique, pronostique,prédictive de la réponse aux traitements et prédictive de lasurvenue d’une tumeur gliale. Parallèlement aux investigationsgénétiques, de nombreuses études analysant le profil épigéné-tique et le patron d’expression génique ont permis d’identifierdes altérations moléculaires récurrentes et pertinentes sur leplan biologique et sur le plan clinique. Dans la cadre de cet

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article nous nous limitons aux marqueurs génétiques dans lesdifférents types de gliomes et leur intérêt dans la prise encharge médicale des patients ayant une tumeur gliale.Nous abordons dans un premier temps les altérationsgénétiques acquises ou somatiques impliquées dans l’onco-genèse des tumeurs gliales, puis dans un second temps lesvariations et les altérations génétiques germinales ou consti-tutionnelles favorisant l’apparition de tumeurs gliales.

Altérations génétiques somatiquesimpliquées dans la gliomagenèseCes dernières années, plusieurs altérations génétiques soma-tiques originales ont été identifiées dans différents sous-typesde gliomes éclairant l’oncogenèse des tumeurs gliales. Ellessont présentées ci-dessous et dans la figure 1.

Astrocytome pilocytique

Les astrocytomes pilocytiques sont des astrocytomes OMSgrade I. Ils touchent préférentiellement l’enfant mais sontégalement décrits chez l’adulte. Leur pronostic est globalementbon. En effet, une résection chirurgicale complète de la tumeurpermet une guérison définitive. La transformation vers ungliome de plus haut grade de malignité est exceptionnelle [5].La biologie de ces tumeurs était mystérieuse jusqu’à la mise enévidence, tout récente, de fréquentes altérations des gènes dela famille RAF, V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog

B1 (BRAF) et V-raf-1 murine leukemia viral oncogene (RAF1).

Ces gènes codent pour des sérine- thréonine kinases intracel-lulaires participant à la voie de signalisation Neurofibromin 1(NF1)- Rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS)-RAF-Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) et au processustumoral. Le troisième membre de la famille RAF, V-raf murine

sarcoma 3611 viral oncogene homolog (ARAF), n’a pour lemoment pas été incriminé dans la tumorigenèse des astro-cytomes pilocytiques. Plusieurs types d’altérations du gèneBRAF, localisé sur le chromosome 7q34, ont étédécouvertes : des mutations de type V600E transformantune valine en position 600 en un acide glutamique, des muta-tions insertionnelles et des duplications en tandem-réarrange-ments de BRAF avec les gènes KIAA1549 et Family with

sequence similarity 131, member B (FAM131B) localisés égale-ment dans la région chromosomique 7q34. Les fonctions de cesdeux derniers gènes restent encore hypothétiques. Le gène defusion KIAA1549 : BRAF est l’altération génétique la plusfréquente observée dans �2/3 des astrocytomes pilocytiques

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Figure 1

Altérations génétiques somatiques (acquises) et gliomes-I : grade de malignité I ; -II : grade de malignité II ; -III : grade de malignité III ; -IV : grade de malignité IV ; A : astrocytome ; AP : astrocytome pilocytique ; BRAF : V-raf murine

sarcoma viral oncogene homolog B1 ; CDKN2A : cyclin-dependent kinase inhibitor 2A ; chr : chromosome ; CIC : capicua homolog (Drosophila) ; GBM : glioblastome ou

astrocytome grade de malignité IV ; IDH1 : isocitrate dehydrogenase 1 ; IDH2 : isocitrate dehydrogenase 2 ; M : oligoastrocytome ou gliome mixte ; mt : mutation ; O :

oligodendrogliome ; OMS : Organisation Mondiale de la Santé ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; RB : retinoblastoma ; RTK : récepteur transmembranaire aux facteurs

de croissance et à activité tyrosine kinase ; SEGA : astrocytome subépendymaire à cellules géantes ; TSC1 : tuberous sclerosis 1 ; TSC2 : tuberous sclerosis 2 ; TP53 : tumor

protein p53 ; voie : voie de signalisation intracellulaire ; XAP : xanthoastrocytome pléomorphe ; * : altération génétique.

A Alentorn, M Labussière, M Sanson, J-Y Delattre, K Hoang-Xuan, A Idbaih

constituant ainsi un biomarqueur diagnostique important. Lavaleur pronostique de cette altération n’est pas encore claire-ment démontrée. Les autres altérations génétiques impli-quant BRAF dans les astrocytomes pilocytiques sont plusrares. Le gène RAF1, localisé sur le chromosome 3p25, estquant à lui impliquée dans des duplications en tandem-réarrangements avec le gène SLIT-ROBO Rho GTPase activat-

ing protein (SRGAP)3, codant pour une protéine de la famille

des protéines activatrices des Rho GTPases. Le gène chiméri-que RAF1 : SRGAP3 est décrit dans un nombre relativementlimité d’astrocytomes pilocytiques [6–10]. Avant ces décou-vertes récentes, la voie de signalisation NF1-RAS-RAF-MAPKétait déjà connue comme étant activée dans �5 % desastrocytomes pilocytiques par mutation génique d’un autreacteur de la voie NF1-RAS-RAF-MAPK, V-Ki-ras2 Kirsten rat

sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) [11].

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La découverte des fréquentes altérations des gènes de lafamille RAS et RAF dans les astrocytomes pilocytiques ouvrede nouvelles perspectives thérapeutiques, avec les inhibiteursde BRAF, chez les patients dont la tumeur ne peut être opéréecomplètement ou est disséminée [11].

Astrocytome subépendymaire à cellules géantes

L’astrocytome subépendymaire à cellules géantes ou SEGA estun astrocytome de grade I naissant le plus souvent au niveaudes parois des ventricules latéraux. Le SEGA complique, dans latrès grande majorité des cas, la sclérose tubéreuse de Bourne-ville. La sclérose tubéreuse de Bourneville est une phacomatosehéréditaire autosomique dominante liée à des mutations ger-minales des gènes Tuberous sclerosis (TSC)1 et TSC2, portésrespectivement par les régions chromosomiques 9q34 et16p13. La sclérose tubéreuse de Bourneville est principalementcaractérisée par des hamartomes multiples et disséminés dansl’organisme et des SEGAs. Néanmoins, de possibles cas spo-radiques de SEGA ont été rapportés notamment avec unedouble mutation de TSC2 [12]. Bien que ces tumeurs soientle plus souvent asymptomatiques, elles peuvent se compliquerde signes neurologiques. La compréhension de leur onco-genèse moléculaire a permis de proposer avec succès unethérapie moléculaire ciblée, l’evérolimus, un inhibiteur demechanistic target of rapamycin (mTOR) située en avalde TSC1/TSC2, aux patients ayant des SEGAs [13].

Xanthoastrocytome pléomorphe

Le xanthoastrocytome pléomorphe est une tumeur gliale astro-cytaire de bas grade de malignité (OMS grade II). Il s’agit d’unetumeur rare représentant moins 1 % de l’ensemble des tu-meurs gliales et touchant préférentiellement l’enfant etl’adulte jeune [1]. Malgré le potentiel de récidive et de trans-formation anaplasique, le pronostic des patients atteints dexanthoastrocyome pléomorphe est relativement favorableavec 70 % de survivants à 10 ans [14]. La biologie de cestumeurs est peu connue en raison de leur rareté. Néanmoins,récemment, des mutations du gène BRAF de type V600E ont étérapportées dans deux tiers des xanthoastrocytomes pléo-morphes. Cette mutation, substituant un acide glutamique àune valine en position 600 de la protéine BRAF, a un pouvoirtransformant car BRAF devient constitutionnellement actif in-dépendamment de RAS [15]. Cette découverte ouvre desperspectives diagnostiques et thérapeutiques intéressantes,notamment avec l’apparition sur le marché des inhibiteursde BRAF.

Tumeurs oligodendrogliales

Les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes de grade II etde grade III forment le groupe des tumeurs oligodendrogliales.Ils représentent environ 1/3 des tumeurs gliales. À grade demalignité équivalent, ces tumeurs sont de meilleur pronostic

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que les tumeurs astrocytaires. Cependant, au sein de ces sous-groupes neuropathologiques, il existe une grande hétérogé-néité pronostique et de réponse aux traitements antitumoraux,extrêmement difficile à prévoir lors de la prise en charge initialedes patients. La biologie moléculaire et la génétique en parti-culier ont permis de dégager des biomarqueurs permettantd’identifier des sous-catégories histo-moléculaires au compor-tement clinique plus homogène.Plus de la moitié des tumeurs oligodendrogliales ont unecodélétion des régions chromosomiques 1p36 et 19q13 [16].Cette double délétion correspond en réalité à une translocationdéséquilibrée réciproque t(1;19)(q10;p10) avec la perte duchromosome dérivé t(1;19)(p10;q10). Cette altération chromo-somique est associée à un meilleur pronostic et à une meilleurechimiosensibilité [17,18]. Le gène chimérique hypothétiquerésultant de cette translocation reste pour le moment encoreinconnu [19].Plus récemment, par une approche de séquençage haut débit,des mutations des gènes Far Upstream element (FUSE) Binding

Protein 1 (FUBP1) localisé sur le bras court du chromosome 1)et capicua homolog (Drosophila) (CIC) localisé sur le bras longdu chromosome 19 ont été rapportées dans, respectivement,15 % et 50 à 70 % des oligodendrogliomes. Les mutations deCIC sont plus fréquentes dans les oligodendrogliomes 1p/19qcodélétés [20,21].

Glioblastome ou astrocytome de grade IV

Les glioblastomes ou astrocytomes de grade IV sont les gliomesles plus fréquents et les plus agressifs chez l’adulte. Environ1500 à 2000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année enFrance. Le pronostic des patients, malgré des progrès théra-peutiques significatifs réalisés ces dernières années, demeuresombre avec une survie globale médiane comprise entre 12 et24 mois [22].Des efforts majeurs de recherche translationnelle ont étémenés pour les glioblastomes permettant d’identifier desaltérations moléculaires associées aux comportements biolo-gique et clinique de ces tumeurs. En effet, avant d’envisager lesaltérations génétiques proprement dites, le biomarqueur leplus emblématique dans les glioblastomes est en réalité unmarqueur épigénétique : la méthylation du promoteur du gèneMGMT codant pour la O6-methylguanine-DNA methyltransfer-

ase. MGMT est un gène localisé sur le chromosome 10. Il codepour une enzyme de réparation des lésions induites l’ADN parles agents de chimiothérapie cytotoxique alkylants, et notam-ment le témozolomide utilisé dans le traitement des patientsayant un glioblastome. Cette altération épigénétique est asso-ciée à une meilleure réponse à la chimiothérapie [23].Le réseau américain The Cancer Genome Atlas (TCGA) a menéune vaste étude de caractérisation moléculaire haut débit desglioblastomes tant sur le plan épigénétique, génétique, géno-mique que transcriptomique. Les analyses génétiques et

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génomiques ont permis de recenser avec une assez grandeexhaustivité les altérations génétiques observées dans lesglioblastomes. Ces altérations génétiques et génomiques ontété positionnées sur les voies de signalisation intracellulairespermettant de mieux comprendre la tumorigenèse moléculaireet cellulaire des cellules glioblastomateuses. Ainsi, la voie derécepteurs transmembranaires, aux facteurs de croissance, àactivité tyrosine kinase et les voies de signalisation d’aval(i.e. NF1-RAS-RAF-MAPK, Phosphatase and tensin homolog

[PTEN]- Phosphoinositide-3-kinase [PI3 K]- V-akt murine thy-

moma viral oncogene homolog 1 [AKT]- Forkhead box O

[FOXO]) sont dérégulées dans �90 % des glioblastomesvia notamment une mutation et/ou une amplificationd’Epidermal growth factor receptor (EGFR) (45 % des cas),une mutation ou une délétion homozygote de NF1 (18 %des cas), une mutation de PI3 K (15 % des cas) et/ou unemutation ou une délétion homozygote de PTEN (37 % des cas). Lavoie tumor protein p53 (TP53) est également dérégulée dans90 % des glioblastomes via notamment : une délétion homo-zygote ou une mutation de Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

(CDKN2A), 49 % des cas, une amplification de Mdm2 p53 binding

protein homolog (mouse) MDM2 et/ou Mdm4 p53 binding pro-

tein homolog (mouse) (MDM4), respectivement 14 % et 7 % descas, une mutation ou une délétion homozygote de TP53, 35 %des cas. Enfin, la voie signalisation retinoblastoma (RB) estégalement anormale dans la majorité des glioblastomes(75 % des cas), notamment via : une mutation ou une délétionhomozygote de CDKN2A, 52 % des cas, une délétion homozygotede Cyclin-dependent kinase inhibitor 2B (CDKN2B), 47 % descas, une amplification de Cyclin-dependent kinase 4 (CDK4),18 % des cas et une mutation ou une délétion homozygotede Retinoblastoma 1 (RB1), 11 % des cas [24].À l’heure actuelle, ces altérations éclairent l’oncogenèse molé-culaire des glioblastomes mais n’ont pas encore de sensclinique en termes pronostiques et prédictifs de la réponseaux traitements antitumoraux. En revanche, ces altérationsmoléculaires constituent, d’ores et déjà, des cibles thérapeu-tiques intéressantes pour les thérapies moléculaires ciblées enpleine émergence.

Gliomes

À côté de ces altérations génétiques et génomiques rencon-trées dans les différents sous-types gliome, il existe unealtération « transversale », présente à des fréquences varia-bles, dans différents sous-types de gliomes diffus.En effet, lors d’un séquençage haut débit portant sur plus20 000 gènes dans une cohorte de 22 glioblastomes, desmutations ponctuelles récurrentes sur le codon 132 du gèneIsocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) ont été mises en évidencedans 12 % des tumeurs [25]. IDH1 est un gène localisé sur lechromosome 2q34 et code pour un enzyme du cycle de Krebs,l’isocitrate deshydrogénase. La forme sauvage de la protéine,

cytosolique, catalyse de manière NADP-dépendante la décar-boxylation oxydative l’isocitrate en alpha-cétoglutarate. Laforme mutée, quant à elle, catalyse la réaction de réductionde l’alpha-cétoglutarate en 2 hydroxyglutarate aux propriétéspro-oncogéniques [26].Des travaux complémentaires ont permis de préciser les muta-tions du gène IDH1 dans les gliomes. Les tumeurs gliales nonmutées pour IDH1 peuvent être mutées sur le gène codant pourla forme mitochondriale de IDH1, Isocitrate dehydrogenase 2

(IDH2). Ce dernier est porté par le chromosome 15q26. Lesmutations de IDH1 ou IDH2, sont mutuellement exclusives etsont observées dans : 90 % des astrocytomes de grade II,73 % des astrocytomes de grade III, 5 % des glioblastomesprimaires ou de novo, 85 % des glioblastomes secondaires,84 % des oligodendrogliomes de grade II, 94 % des oligoden-drogliomes de grade III et 100 % des oligoastrocytomes degrade II et III [27].Les mutations des gènes IDH1 et IDH2 ont une valeur cliniquediagnostique et pronostique importante. En effet, ces muta-tions sont présentes dans d’autres types tumoraux mais dansmoins de 10 % des cas :� les hémopathies (i.e. les leucémies aiguës myéloïdes, les

syndromes myélodysplasiques, les syndromes myéloproli-fératifs, les leucémies lymphoblastiques aiguës B) ;

� les cancers prostatiques ;� les paragangliomes ;� les cancers coliques ;� les cancers thyroïdiens.Par ailleurs, les mutations IDH1 et IDH2 ne sont pas mises enévidence dans les astrocytomes pilocytiques. Ces éléments fontdes mutations IDH1 et IDH2 un biomarqueur diagnostiquepertinent dans les gliomes diffus et les tumeurs cérébralesen général. Enfin, ces mutations ont également une valeurpronostique dans les gliomes diffus indépendamment du gradede malignité de la tumeur [28,29].

Altérations et variations génétiquesgerminales ou constitutionnellesprédisposant aux gliomesContrairement à d’autres cancers, les facteurs de risques ex-posant à l’apparition d’une tumeur gliale sont peu connus.Paradoxalement, les radiations ionisantes et la radiothérapietouchant le système nerveux, un traitement majeur délivréaux patients ayant une tumeur gliale, est le seul facteurexogène reconnu comme causal dans l’apparition d’un gliome.Plusieurs autres facteurs ont été incriminés avec un niveau depreuve encore limité pour établir un lien de causalité indis-cutable. En revanche plusieurs altérations génétiques germi-nales ou constitutionnelles favorisent l’apparition d’unetumeur gliale dans le cadre plus vaste des syndromes deprédisposition héréditaires génétiques aux cancers. Bien quel’épidémiologie des gliomes survenant dans ce contexte ne soit

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tFigure 2

Altérations ou variations génétiques germinales (constitutionnelles) prédisposants ou de susceptibilité aux gliomesEn noir, en rouge et en vert sont indiqués respectivement les gènes impliqués dans des syndromes de prédisposition héréditaires aux cancers pouvant se compliquer de

tumeurs gliales (gènes de type I), les gènes porteurs de polymorphisme de simple base conférant une susceptibilité héréditaire aux gliomes (gène de type II) et les gènes

ayant les caractéristiques, à la fois, des gènes de type I et II.

CCDC26 : coiled-coil domain containing 26 ; CDKN2A : cyclin-dependent kinase inhibitor 2A ; CDKN2B : cyclin-dependent kinase inhibitor 2B ; MLH1 : MutL homolog 1 ; MSH2 :

MutS homolog 2 ; MSH6 : MutS homolog 6 ; NF1 : neurofibromin 1 ; NF2 : neurofibromin 2 ; RTEL1 : regulator of telomere elongation helicase 1 ; PHLDB1 : pleckstrin

homology-like domain, family B, member 1 ; PMS2 : postmeiotic segregation increased 2 ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; TERT : telomerase reverse

transcriptase ; TP53 : tumor protein p53 ; TSC1 : tuberous sclerosis 1 ; TSC2 : tuberous sclerosis 2.


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pas parfaitement connue, les gliomes compliquant les syn-dromes de prédisposition aux cancers sont rares. Les principauxsyndromes de prédisposition aux cancers pouvant se compli-quer de tumeurs gliales sont le syndrome de Turcot de type I, lesyndrome mélanome-astrocytome, la sclérose tubéreuse deBourneville, le syndrome de Cowden, le syndrome de Li-Frau-meni, la neurofibromatose de type I et la neurofibromatose detype II [30] (figure 2).Les progrès technologiques de la génétique moléculaire avecnotamment l’apparition des puces génomiques analysant lespolymorphismes de simple base (SNP) ont permis d’identifierdes variations génétiques d’une base prédisposant à l’appari-tion de gliomes. Les SNP sont répartis le long du génome et sontétudiés avec une résolution de l’ordre de 5000 paires de basevia les puces génomiques SNP. Cette approche s’est avérée pluspuissante que les stratégies de gènes candidats menéesjusqu’à présent. Cinq SNP situés sur les gènes telomerase

reverse transcriptase (TERT), Coiled-coil domain containing

26 (CCDC26), CDKN2A/CDKN2B, Pleckstrin homology-like do-

main, family B, member 1 (PHLDB1), Regulator of telomere

elongation helicase 1 (RTEL1) portés respectivement par lesrégions chromosomiques 5p15, 8q24, 9p21, 20q13 et11q23 ont été mis en évidence. Ces gènes de susceptibilitéaux tumeurs gliales sont impliqués dans le contrôle de la mortcellulaire (TERT et CCDC26), du cycle cellulaire (CDKN2A/CDKN2B), de la réparation de l’ADN (RTEL1). La fonction dePHLDB1 n’est pas encore clairement établie. Les patients ayant

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ConclusionLes progrès technologiques de la biologie moléculaire ontpermis ces dernières années des avancées considérables dansla génétique et la génomique des tumeurs gliales avec ladécouverte de nouvelles altérations moléculaires. Ces nou-velles données ont un sens biologique et clinique. D’une part,elles permettent de mieux comprendre l’oncogenèse molécu-laire des gliomes et les facteurs moléculaires y prédisposantpermettant ainsi d’échafauder des hypothèses sur les méca-nismes de la gliomagenèse. D’autre part, certaines de cesaltérations constituent des biomarqueurs diagnostiques, pro-nostiques et prédictifs de la réponse aux traitements antitu-moraux pertinents pour la prise en charge médicale despatients ayant un gliome et pour la recherche clinique enneuro-oncologie. Enfin, ces anomalies génétiques pointentde nouvelles cibles thérapeutiques pour les thérapies molécu-laires ciblées en plein essor en oncologie.

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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.Remerciements : Programme National Cartes d’Identité des Tumeurs

W(CIT)

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génétique et gliomes cérébraux

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