genetique des populations. génétique des populations la génétique des populations étudie et...

GENETIQUE DES POPULATIONS

Génétique des populations

La génétique des populations étudie et cherche à définir

La fréquence des gênes

La fréquence des génotypes

Dans la population étudiée

Population groupe d’individus assez vaste vivants dans des conditions identiques

Climat

Socio économique

Culturel


Ces notions de fréquence des genes et des génotypes sont essentielles pour répondre aux questions et pour

chiffrer les risques de maladie héréditaire et donc pour le

conseil génétique

Elles permettent de répondre

Au risque général de toute grossesse

Au risque d’un couple particulier

Au risque concernant l’apparition d’une maladie particulière définie


Les differentes formes d’un gêne sont ses formes alléliques

Un gêne peut avoir un ou plusieurs alléles

Alleles de 1 à n

Donc formes alléliques variant de 1 à n

Le nombre total N de génotypes possibles dans cette population, est donc:

2)1( nnN

allele peut ètre NORMALou allele PATHOLOGIQUE

En génétique humaine système diallélique très souvent

allele normal A

allele pathologique a


COMMENT REPERER UN GENE

Ceci dépend des notions acquises sur les genes et des progrès scientifiques

tantot gène connu localisé isolé séquencé

tantot gène connu localisé mais non séquencé

parfois gène connu mais non localisé

enfin gène non connu


Deux situations

I favorable gene connu séquencé

1 analyse au niveau du produit du gêne soit normal soit pathologique

système de groupe sanguin système ABO ou MN

système d’étude des hémoglobines electrophorèse

repère Hb A et Hb S

permettant de définir un génotype

2 analyse au niveau du gêne lui-même par analyse moléculaire

extraction d’ADN mise en évidence du gêne ou de sa mutation

grace aux polymorphismes aux sondes du gêne

ou au séquençage du gene qui permet de reperer la mutation causale

II défavorable gêne non connu

Le phénotype ou caractère est ce qui se voit

S’il dépend d’un seul gène il est dit MONOGENIQUE

Si l’expressivité fait appel à plusieurs gènes le phénotype est multi ou PLURIGENIQUE

Si l’expressivité fait intervenir un ou plusieurs gènes et des facteurs de l’environnement le phénotype est multifactoriel ou PLURIFACTORIEL


CALCUL D’UNE FREQUENCE GENIQUE ALLELIQUE

ET DE FREQUENCE DES GENOTYPES


A - CARACTERE CODOMINANT AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE

Le calcul peut ètre direct car tous les allèles sont repérables

Deux allèles ici M et N

Dans la population le locus est occupé par M avec une certaine fréquence, le nombre de fois ou le chromosome porte l’allèle M sera la fréquence de M, cette fréquence est appelée p

p varie entre 0 et 1

Dans la population existe des chromosomes porteurs de N avec une fréquence q

q qui varie de 0 à 1

En outre comme il s’agit d’un système diallélique exclusif on a

p + q = 1

Un anticorps anti M et un anticorps anti N existent, et peuvent ètre testés sur les globules rouges des individus:

il y a agglutination avec l’anti M , ou avec l’anti N, ou avec les deux.


Le calcul direct fait appel à un échantillon de la population

Dans ce système le phénotype donne le génotype; 100 sujets sont analysés

Phénotype [M] [MN] [N]

Génotype MM MN NN

Nombre de sujets 30 60 10 total 100

Proportion P 0,3 H 0,6 Q 0,10 total 1

Nombre d’allèles

dans l’échantillon M 60 60 0

Nombre d’allèles N 0 60 20 total 200

Fréquence de M p dans l’échantillon

p = 60 + 60 = 120 = 0. 6 = 0, 3 + 1 / 2 x 0, 6

200 200

donc p = P + 1 / 2 H


Fréquence de M p dans l’échantillonp = 60 + 60 = 120 = 0. 6= 0, 3 + 1 / 2 x 0, 6 200 200donc p = P + 1 / 2 H

Fréquence de N q dans l’échantillonq = 60 + 20 = 80 = 0. 4 = 0, 2 + 1 / 2 x 0, 6 200 200donc q = Q + 1 / 2 H

Donc calcul facile de la fréquence des allèlesp et qet de la fréquence des génotypes

Ces génotypes se repartissent suivant la fréquence des allèles

Sous forme de MM p2

MN 2pq

NN q2

Ces fréquences sont la conséquence de la rencontre au hasard de gamètes qui portent les allèles avec les fréquences décrites dans la population grace à la ségrégation indépendante des allèles

M M p N q

F

M p MM p2 MN pq

N q MN pq NN q2

MN a une fréquence de 2 pq ( deux modes de formation )


CALCUL FACILE DIRECT SI GENE CONNU ET ANALYSE MOLECULAIRE POSSIBLE DONNANT

la fréquence de l’allèle

la fréquence des génotypes si tous les allèles sont repérables

exemple: hémoglobinopathie anémie falciforme

6° codon du gène globine GAG A Ac glutamique GTG S valine

extraction ADN digestion par ER Mst II

fragment d’ADN de 1, 2 kb si gene normal Hb A

fragment d’ADN de 1, 4 kb si gene muté muté Hb S

Phénotype 1,2 kb 1,2 et 1, 4 kb 1, 4 kb

Génotype AA AS SS


B - CARACTERE DOMINANT AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE PATHOLOGIQUE

Dans les pathologies dominantes autosomiques les malades sont des hétérozygotes. L’allèle normal est A, l’allèle pathologique est a

Donc dans la population trois génotypes possibles au niveau des zygotes

AA sujet Normal P

Aa sujet Malade H

aa sujet très malade inexistant ou très faible Q ( Q = ± 0 )

La fréquence du génotype malade peut facilement se calculer si l’on étudie les naissances, il faut compter les malades parmi les naissances

La fréquence du génotype malade est : m / N qui est égal à H

Les malades sont hétérozygotes donc ont un seul allèle muté

Donc q fréquence du gène pathologique q = 1 / 2 x m / N = 1 / 2 x H

q = Q + 1 / 2 x H = 0 + 1 / 2 x H = 1 / 2 H


C - CARACTERE RECESSIF AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE PATHOLOGIQUE

Dans les pathologies récessives autosomiques les malades sont des homozygotes. L’allèle normal est A, l’allèle pathologique est a

On a donc trois génotypes possibles au niveau des zygotes

AA Normal P

Aa Normal H

aa malade Q

La fréquence du génotype malade aa peut facilement se calculer si l’on étudie les naissances: il faut compter les malades parmi les naissances , elle est égale à

m / N qui est égal à Q

Mais souvent on ne peut differencier les homozygotes sains AA des hétérozygotes Aa qui sont porteurs de l’allèle pathologique

Il est pourtant essentiel de connaître la fréquence des hétérozygotes

C’est l’interet de la loi de Hardy et Weinberg


LA LOI DE HARDY ET WEINBERG

Cette loi permet de définir les fréquences des génotypes dans la population à partir des fréquences alléliques

Et ces fréquences sont stables de génération en génération

Si les conditions sont respectées


CONDITIONS POUR QUE LA LOI HW S’ APPLIQUE

1 - l’ effectif de la population est illimité ou de très grande taille

2 - les mariages se font au hasard, sans tenir compte du génotype

on parle de panmixie

3 - il n’y a pas de migration brutale

4 - il n’y a pas de sélection naturelle : les différents génotypes sont également viables et féconds

5 - il n’y a pas de mutation

6 - la méiose se fait normalement: il y a ségrégation indépendante des allèles

Il n’y a pas de sélection au niveau des gamètes en fonction des allèles présents ils sont également fécondants et fécondables, et on suppose que les fréquences géniques sont identiques dans les deux sexes

On suppose que les gamètes portent A ou a dans les proportions des fréquences des allèles p et q


Si les conditions s’appliquent

Les fréquences sont stables

stabilité des fréquences géniques et

stabilité des fréquences des génotypes de génération en génération

La population est dite en équilibre

Les fréquences des génotypes sont obtenues par le developpement

de ( p+ q ) 2

genotypes AA Aa aa

fréquence p2 2pq q2

proportions P H Q

Cette loi permet de calculer la fréquence des allèles et des génotypes

exemple


Exemple:

Une maladie RA touche un enfant sur 10 000 qui sont homozygotes aa

Donc q2 = 1 / 10 000 donc q =1 / 100

p = 1 – q = 1 – 1 /100 = p = 99 / 100

Donc fréquence des allèles: p = 99 / 100 q = 1 / 100

fréquence des génotypes:

aa les malades q2 = 1 / 10 000

Aa les hétérozygotes 2pq= 2x 99/ 100 x 1 / 100 = ± 1 / 50

AA homozygotes sains p 2 = ( 99 / 100 )2 = 9801 / 10 000

Donc les hétérozygotes ont une fréquence de 1 / 50

si la maladie est rare les hétérozygotes sont fréquents


CERTAINES SITUATIONS FONT QUITTER L’EQUILIBRE ET

LA LOI DE HW NE S’ APPLIQUE PLUS

SELECTION NATURELLE

SURVENUE DE MUTATION

NON RESPECT DE LA PANMIXIE


LA SELECTION NATURELLE

Une sélection naturelle existe contre les maladies génétiques

Elle correspond au fait que tous les génotypes ne sont pas également viables et féconds et donc ne participent pas à la génération suivante

De ce fait certains sujets ne vont pas se reproduire, ce qui entraine une perte d’allèles pathologiques et donc une diminution de q

On a donc q = q 1 – q 0 qui est négatif et tend à faire disparaître la mutation

On défini un coefficient d’adaptation (ou fitness) en fonction des génotypes

Il est de (1 ) si pas de trouble à la reproduction

Il est de (1 – s ) si il y a un trouble à la reproduction avec une sélection s

Le coefficient de sélection s est défini par pathologie par observation


A - Selection CONTRE les caractères dominants autosomiques

La selection interesse les sujets malades qui sont des hétérozygotes Aa

Les homozygotes aa sont pratiquement inexistants

Genotypes AA Aa aa

Fréquence p2 2pq q2=0 Somme

Coeff adaptation 1 1-s 0 p2+2pq=1

Contribution

Génération 1 p2 (1-s) 2pq0 1 – 2spq

Donc perte de gènes à partir de malades hétérozygotes, entraine une baisse de q

q est négatif q= q1 – q0 q = - 1 / 2 x 2spq = - spq = - sq

q = - sqLA SELECTION NATURELLE EST EFFICACE ELLE FAIT RAPIDEMENT DISPARAÎTRE LES ALLELES DONNANT DES CARACTERES DA


B - Selection CONTRE les caractères recessifs autosomiques

Ici seuls les homozygotes aa sont malades, ils subissent la sélection

Genotypes AA Aa aa

Fréquence p2 2pq q2 Somme

Coeff adaptation 1 1 (1-s) p2+2pq+q2=1

Contribution

Génération 1 p2 2pq (1-s) q2 1 – sq2

LA SELECTION NATURELLE EST FAIBLE elle ne concerne que les homozygotes qui sont rares, les hétérozygotes se reproduisent et peuvent redonner des homozygotes malades

q = - sq2Donc LA SELECTION NATURELLE NE PERMET PAS D’ ELIMINER LA MALADIE

PAS PLUS QUE LE DEPISTAGE ANTENATAL


C - Parfois les hétérozygotes sont FAVORISES

Cas classique de la drépanocytose ou anémie à hématies falciformes Hb S

En effet deux sélections ont lieu

A Une contre les sujets malades SS très défavorisés et qui peuvent mourir de leur anémie avant de se reproduire (sélection s2 )

B Une autre concerne les homozygotes normaux AA en zone d’endemie palustre et qui sont sujets au paludisme (sélection s1)

En revanche les hétérozygotes AS sont favorisés car ils résistent mieux au paludisme que les sujets normaux ( les GR avec Hb S sont moins favorables au développement du plasmodium)

Génotypes AA AS SS

Fréquence p2 2pq q2

Coeff adaptation (1-s1) 1 (1-s2)

Si le paludisme est éradiqué revient à selection contre caractère RA

1 1 (1-s)

Ce phénomène a probablement facilité le développement de la drépanocytose


LES MUTATIONS

Les mutations font sortir du cadre de la loi de HW

Il s’agit de la transformation d’un allele normal A en allèle pathologique a

Évenement rare pour chaque locus par génération par gamète mais beaucoup de locus

De ce fait certains sujets vont présenter la mutation qui vient d’apparaître , ce qui entraine une augmentation des alleles pathologiques

Cet allèle muté est stable et se transmet à la génération suivante sans changement

La réversion retour de a à A est négligé

Le taux de mutation = p en fait comme p est proche de 1

On admet que le taux de mutation est


A - Mutation DONNANT un caractère Dominant Autosomique

Elle est souvent facile à repérer, si les naissances sont surveillées

Méthode DIRECTE en comptant les enfants atteints m, parmi l’ensemble des enfants nés de parents sains N ps

L’enfant atteint est hétérozygote Aa, il porte un seul allèle pathologique donc une seule mutation

= 1 / 2 x m / Nps

Exemple pour l’achondroplasie huit enfants atteints sur 100 000 naissances chez des parents non atteints

On peut calculer

= 1 x 8 = 8 = 4 x 10- 5

2 100 000 200 000

on parle de NEO MUTATION


B - Mutation DONNANT un caractère recessif autosomique

Elle est beaucoup plus difficile à reperer car la néomutation est silencieuse dans la majorité des cas

Une méthode INDIRECTE peut ètre utilisée en postulant qu’il y a équilibre entre la perte par sélection et l’apparition par néomutation

Par sélection contre les caractères RA il y a perte de sq2 sujets en une

génération, pour que la maladie se maintienne il faut qu’il ait = s q2

On peut calculer en connaissant la fréquence de la maladie q2 et le coefficient de sélection pour cette maladie s

Exemple: albinisme universel

q2 = 1 / 20 000 s= 1/ 10 ( donc 9 / 10 se reproduisent normalement )

=sq2 = 1 x 1 = 1 = 5 x 10 - 6

10 20 000 200 000

varie de 4 x 10 - 5 à 5 x 10 - 6 par locus

Aa

EQUILIBRE DE HARDY ET WEINBERG

F. VIGUIE


LA CONSANGUINITE

La consanguinité fait sortir du cadre de la loi de HW,

il n’y a plus respect de la panmixie

Il s’agit de situation ou l’enfant à naitre est issu d’un (ou n) ANCETRE COMMUN.

Cet ancêtre commun peut avoir transmis un même allèle pathologique aux deux parents de l’enfant, et ceux-ci l’ont transmis à l’enfant, qui alors est malade

Ces situations amenent à l’apparition de pathologies inattendues dans les familles

ce peut ètre des maladies recessives autosomiques

des malformations obeissant au modèle multifactoriel

Le coefficient de consanguinité : F définit la probabilité pour un sujet d’ètre homozygote à un locus par transmission familiale

Si les deux allèles proviennent d’un ancêtre commun ce locus est dit autozygote


Tout d’abord : Quelle est la probabilité de transmettre deux fois le même gène a deux enfants pour un ancêtre A ???

** Si l’on est homozygote pour cet allèle on transmet toujours celui-ci

La probabilité peut ètre FA le coefficient de consanguinité de la personne

** Si l’on n’est pas consanguin et donc porteur de A1 et A2 on transmet 2 fois le même gène

2 fois A1 : 1/ 2 x 1/ 2 = 1/ 4

2 fois A2 : 1/ 2 x 1/ 2 = 1/ 4

Au total: 2 fois le même gène : 1/ 4 + 1 / 4 = 1/ 2

Une personne peut avoir un coeff (FA ) ou pas (1- FA)

Donc on transmet deux fois le même gène avec une probabilité de:

FA + ( 1- FA ) 1 / 2 = FA + 1 / 2 - 1 / 2 FA = 1/ 2 + 1 / 2 FA =

= 1/ 2 ( 1 + FA )

2 fois le même gène : 1/ 2 ( 1 + FA )

Si A est non consanguin, alors FA est égal à 0 et donc transmet

2 fois le même gène : 1 / 2 ( 1 + 0 ) = 1 / 2

FA aa

A1 A2


Quelle est la probabilité d’ètre homozygote pour une maladie recessive autosomique ??? Pr (aa) =

Fq + (1-F) q2 = Fq + q2 – Fq2 = q2 + F q ( 1- q)= q2 + Fpq

Proba (aa ) = q 2 + Fpq

La consanguinité augmente la probabilité d’ètre homozygote

pour un allele normal

pour un allele pathologique

(Si pas de consanguinité F=0 et donc la proba (aa) est : q 2 + 0 x pq

proba est donc : q2 )


CALCUL DU COEFFICIENT DE CONSANGUINITE F = Probabilité d’ètre homozygote

Fonction du nombre d’ancêtre commun, calcul pour chaque ancêtre

F

I Transmet avec une proba de 1 / 2

à ses deux enfants ( ou 1 / 2 ( 1 + FA) )

II transmettent avec proba 1/ 2

III transmettent à F avec proba de 1 / 2

Ces probabilites sont independantes donc produit

F = 1/2 x 1 / 2 x 1 /2 x 1/ 2 x 1 /2

Nombre d’échelons pour rejoindre l’ancètre

2 coté maternel ( m ) et 2 coté paternel ( p)

F = (1 / 2 ) 2 x (1 / 2) 2 x 1 / 2

F = (1 / 2 ) m x (1 / 2) p x 1 / 2

F = (1 / 2 ) m + p + 1

F = (1 / 2 ) m +p x 1 / 2 ( 1 + FA)


ON PEUT AVOIR DEUX OU N ANCETRES COMMUNS

On calcule les probabilites pour chaque ancêtre et l’addition( SOMME) de ces probabilités donne le coefficient de consanguinité de l’enfant autrement dit la probabilité qu’il soit homozygote

Pour A 1 1 / 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA1)

Pour A 2 1/ 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA2)

Pour A 3 1 / 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA3)

F = la somme de ces probabilités= F A1 + FA2 + FA3 etc

F = (1 / 2) m + p x 1 / 2 ( 1 + FA)

A1 à An

F = (1 / 2) m + p + 1 si ancêtres non consanguins

Ancêtre 1 Ancêtre 2

F m = 2 p= 2 Cousins germains

FA 1 et FA 2 = 0

f A1= 1 / 2 2+2+1 = 1 / 2 5 = 1 / 32

f A2 = 1 / 2 2+2+1 = 1 / 2 5 = 1 / 32

F = 1/ 32 + 1/ 32 = 1/ 16

F = (1 / 2) m + p + 1

F

pour des Cousins germains

F = 1/ 32 + 1/ 32 = 1/ 16Donc soit AA soit aa

Donc probabilité de maladie

Pr aa = 1 / 32

F = (1 / 2) m + p + 1

Ancêtre non consanguin FA = 0

Arbre non informatif

I

F

pour des Cousins germains

F = (1 / 2) m + p + 1


Arbre non informatif

P est Aa ( Pro:1 ) et non malade, il a reçu a de sa mère Gm1 avec probab 1 / 2

elle Gm1 l’a reçu de son père (ou de sa mère) qui lui (ou elle) l’a transmis à Gm2 avec une proba de 1 / 2 ,

qui elle (Gm2) l’a transmis à M avec une proba de 1 / 2

F est aa = 1 x 1 / 8 x 1 / 4 = 1 / 32

( si non consanguin 2pq ; si cousin 1 / 8 )

P

Gm1Gm2

M

1/ 2

1/ 2

1/ 2

II

F

F = (1 / 2)m + p + 1


Arbre informatif

aa

Maladie RALa mère de la malade G m1 est hétérozygote Aa probabilité de 1

Elle a reçu a d’un de ses parents qui ont transmis avec probab de 1/ 2 à Gm2

Gm 2 a transmis a à M avec proba de 1 / 2

M est Aa = avec proba de 1 / 4 P est Aa avec proba de 2 /3

F aa = 2 / 3 x 1/ 4 x 1 / 4 = 1 / 24

PM

Gm1 Gm2

Importance de la consanguinité dans l’expression des allèles de maladies

rares

Dans une population panmictique la probabilité d’ètre homozygote aa est q 2

Si l’on s’interesse à l’enfant de cousins germains cette proba augmente du fait de la consanguinité P aa = q2 + F pqF = 1 / 16

Mucoviscidose q2 = 1 / 2500 q = 1 / 50

si parents cousins germains le risque est = 1 / 2500 + 1/ 16 x 1/ 50= 1 / 2500 + 1 / 800 = 4 / 2500

donc le risque est multiplié par 4

Si la maladie est plus rare phénylcétonurie q2 = 1 / 10 000 q = 1 / 100si parents cousins germains le risque est = 1 / 10 000 + 1/ 16 x 1/ 100 =1/ 10 000 + 1 / 1600 = 1 / 10 000 + 6 / 10 000 = 7 / 10 000

donc le risque est multiplié par 7

Plus la maladie est rare plus la consanguinité augmente le risque Plus une maladie est rare plus elle se manifeste chez les enfants de sujets apparentés

Cas particuliers de consanguinité


M = 1 P= 1

Demi-sœur demi -frère: 1 ancètre

F = 1 / 2 1+1+1 = 1 / 2 3

F = 1 / 8

F = (1 / 2) m + p + 1

Ancètre non consanguin FA = 0


Oncle nièce : 2 ancètres

F = 1 / 2 2+1+1 + 1 / 2 2+1+1

F = 1/ 2 4 + 1 / 2 4 = 1 / 2 3 = 1 / 8

F= 1 / 8

m = 2 p = 1

F = (1 / 2) m + p + 1



p = 2

F = (1 / 2) m + p + 1

m = 2

F = 1 / 2 2+2+1 + 1 / 2 2+2+1 +

+ 1/ 2 2+2+1+ 1/ 2 2+2+1

= 1 / 2 5 + 1/ 25 + 1/ 25 + 1/ 25

F = 4 x 1 / 32

F = 1 / 8

Doubles cousins germains: 4 ancètres

F= 1 / 8


DIFFICULTES

I - L’EXISTENCE DE PHENOCOPIE

Phénotype qui copie celui d’ une maladie génétique

On peut avoir une pathologie acquise pendant la grossesse assez semblablable à celle d’une anomalie genetiqueMicrocéphalie Hydrocéphalie

Embryopathie toxoplasmose

PKU maternelle RA

RA RLX

(DA) lié à spina bifida

II - HETEROGENEITE

1 - Hétérogénéité génique

Plusieurs gènes différents peuvent ètre mutés et donner un tableau semblable ou très proche

Ex: sclérose tubereuse ( retinite pigmentaire , surdité etc….)

TSC 1 : 9 q 34 23 exons

Hamartine 1164 AA suppresseur de tumeur 30 % des scléroses

TSC 2 : 16 p 13.3

Tuberine GtPase activating protein

Serait forme plus grave : retard mental sévère surtout formes sporadiques

Environ 70 % des scléroses

2 - Hétérogénéité allelique

Un gene peut ètre muté de très nombreuses façons

Ex : CFTR

III Un point très difficile

Les mosaïques germinales

évoqué pour

-- des maladies récessives liées à l’X

Exemple: Myopathie

-- certains caractères dominants autosomiques

Exemple: sclérose tubereuse de B

Ostéogenèse imparfaite ,

achondroplasie , Apert …


IV Enfin les

MALADIES PAR EXPANSION DE TRIPLETS

sont le fait de mutations instables lors des générations.

Elles peuvent devenir pathogènes à partir d’un seuil de répétition.

Ce sont des situations particulières à chaque maladie.

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