Genetique des populations

Claire Bardel

UMR CNRS 5558, Laboratoire de Biometrie et Biologie Evolutive,Equipe biostatistique - sante

Plateforme de sequencage haut debit des HCL

decembre 2015

Genetique des populations

Decrire les genotypes, estimer leur frequence et celle des alleles,determiner leur distribution au sein des individus, des populations, etentre les populations

Predire et comprendre l’evolution des frequences des genes dans lespopulations sous l’effet de differents facteurs, ou «forces evolutives»

Diversite genetique des populations

Variabilite phenotypique

Exemple : les groupes sanguins ABO dans le monde

Population [A] [B] [AB] [O]

Anglaise 0.434 0.072 0.030 0.464

Francaise 0.426 0.112 0.030 0.432

Grecque 0.416 0.162 0.040 0.382

Turque 0.380 0.186 0.066 0.368

Indienne 0.190 0.412 0.085 0.313

Senegalaise 0.226 0.292 0.050 0.432

Tableau extrait de ”Genetique des populations” de J.L. Serre

Diversite genetique des populations (2)

Frequences genotypiques ou alleliques : SNP rs212717 (donnees HapMap)

Population GG AG AA G A

ASW 0.123 0.474 0.404 0.360 0.640

CEU 0.115 0.398 0.487 0.314 0.686

CHB 0.445 0.423 0.131 0.657 0.343

CHD 0.394 0.468 0.138 0.628 0.372

GIH 0.327 0.475 0.198 0.564 0.436

JPT 0.345 0.451 0.204 0.571 0.429

LWK 0.182 0.445 0.373 0.405 0.595

MEX 0.207 0.431 0.362 0.422 0.578

MKK 0.199 0.449 0.353 0.423 0.577

TSI 0.275 0.461 0.265 0.505 0.495

YRI 0.122 0.469 0.408 0.357 0.643

ASW : African ancestry in Southwest USACEU : Utah residents with Northern and Western European ancestry from the CEPHCHB : Han Chinese in Beijing, China CHD : Chinese in Metropolitan Denver, ColoradoGIH : Gujarati Indians in Houston, TexasJPT : Japanese in Tokyo, Japan LWK : Luhya in Webuye, KenyaMEX : Mexican ancestry in Los Angeles, CaliforniaMKK : Maasai in Kinyawa, KenyaTSI : Tuscan in Italy YRI : Yoruban in Ibadan, Nigeria

Composition genetique d’une population

Au niveau d’une population, on a les frequences des phenotypes

Passage aux frequences genotypiques ou allelique dans le casd’alleles co-dominants

Frequences genotypiques egales aux frequences phenotypiques

Frequences alleliquescomptage des alleles

Phenotype [A] [Aa] [a]

Genotype AA Aa aa

Effectif 350 500 150

f (A) =350× 2 + 500

2× 1000= 0.6

f (a) =150× 2 + 500

2× 1000= 0.4 = 1−f (A)

Frequences alleliquesmethode probabiliste

Phenotype [A] [Aa] [a]

Genotype AA Aa aa

Frequence D H R

f (A) = D + H × 1

2

f (a) = R + H × 1

2

Cas d’alleles dominants ou recessifs : Loi de Hardy-Weinberg

Equilibre de Hardy-Weinberg

La loi de Hardy-Weinberg

Etablissement par le modele de l’urne gametiqueSoit un locus bi-allelique, f (A) = p, f (a) = qCondition de panmixie (choix du partenaire aleatoires) et pangamie(union aleatoire des gametes) → modelisation par deux urnes

malegameteUrne Urne

gametefemelle

f(a)=q

f(A)=p

f(a)=q

f(A)=p

p2 pq

pq q2

A a

A

a

gametemale

gametefemelle

f (AA) = p2 f (Aa) = 2pq f (aa) = q2

RemarqueLe modele de l’urne gametique correspond a la realite biologique pourcertaines especes vegetales ou de champignons

Conditions de validite de la loi de Hardy-Weinberg

Contenu de l’urne

La composition de l’urne (=gametes) doit refleter les frequencesalleliques des reproducteurs

pas de selection en matiere de fertilite (meme nombre de gametespour tous les individus reproducteurs)

pas de mutation de novo

pas de selection gametique

Tirage aleatoire dans l’urne

panmixie et pangamie

Egalite des probabilites genotypes obtenus et de leurs frequences

Population de taille infinie

Stabilite de la population entre la fecondation et la reproduction

pas de selection zygotique pas de migration

L’equilibre de Hardy-Weinberg

Maintien des frequences alleliques au cours des generations

f (A) = D +H

2= p2 +

2pq

2= p(p + q) = p

f (a) = R +H

2= q2 +

2pq

2= q(p + q) = q

Bilan sur les conditions de validites

Population panmictique et pangamique→∼ vrai pour la majeure partie des genes

population de taille quasi-infinie→ peut poser probleme, phenomene de derive

mutation, migration, selection negligeables

mutation : condition acceptable sur une duree courte (qqsgenerations)selection : idem que pour les mutations (attention, generalement fauxen agronomie)migration : peut poser probleme dans les populations humaines

Generalisation de la loi de Hardy-Weinberg : genepluri-allelique

Soit un gene a n alleles A1,A2, . . . ,An de frequences p1, p2, . . . , pn

A1 A2 . . . Ai . . . An

A1 p21 p1p2 . . . p1pi . . . p1pn

A2 p2p1 p22 . . . p2pi . . . p2pn

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ai pip1 pip2 . . . p2i . . . pipn

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

An pnp1 pnp2 . . . pnpi . . . p2n

(p1 + p2 + . . .+ pn)2 =n∑

i=1

p2i +

n∑i=1

n∑j=i+1

2pipj

Consequence : calcul du taux d’heterozygotie theorique :

Ht = 1−n∑

i=1

p2i

Exemple de calcul des frequences alleliques

Calcul des fréquences pour des allèles multiples

Isoagglutine I : 3 allèles A (p), B (q), O (r)

6 génotypes possibles : AA, BB, 00, AB, AO, BOA et B sont codominants l’un par rapport à l’autreA et B sont dominants sur O

p + q + r = 1

HW

p²+q²+r²+ 2pq + 2pr + 2qr = 1

A partir des fréquences phénotypiqueson peut déterminer les fréquences des3 allèles dans une population

Ex : Groupe A : 0,53 Groupe B : 0,13 Groupe O : 0,26

Calculer p, q et r

r²rqrpO

qrq²qpB

prpqp²A

OBA

0,30, 0,11, 0,51

Exemple de calcul des frequences alleliques (2)

Notations

f([A]) : frequence duphenotype A

f(AA) : frequence dugenotype AA

Enonce

f([A])=0,53

f([B])=0,13

f([0])=0,26

On cherche f(A)=p, f(B)=q et f(O)=r

Hardy-Weinberg + Dominance de A et B

f([A])=f(AA)+f(AO)=p2+2pr

f([B])=f(BB)+f(BO)=q2+2qr

f([O])=f(OO)=r 2

Remarque

On pourrait calculer r directement a partir de la 3e equation, puis en injectant la valeurs de r

dans les 2 autres equations, on trouverait p et q respectivement. Mais cela impliquerait de

resoudre des equations du 2e degre. . .⇒ Utilisation d’une astuce pour simplfier les calculs !

Exemple de calcul des frequences alleliques (3)

Calcul de q

f([A])+f([O])=p2+2pr+r 2=(p + r)2

identite remarquable classique :(a + b)2 = a2 + b2 + 2ab

Or, p+q+r=1, donc p+r=1-q

Finalement, on a : f([A])+f([O])=0,53+0,26=0,79=(1− q)2

1-q=√

0, 79 = 0, 89

q=0,11

Calcul de p (meme principe)

f([B])+f([O])=q2+2qr+r 2=(q + r)2

f([B])+f([O])=0,13+0,26=0,39=(1− p)2

1-p=√

0, 39 = 0, 62

p=0,38

Calcul de r

f([O])=r 2

r=√

0, 26

r=0,51

On verifie bien que0,51+0,38+0,11=1

Comment tester l’equilibre de HW ?

Exemple d’utilisation

Test lors des etapes de controle qualite dans les etudesd’association (a verifier sur les temoins)

L’equilibre de HW est teste dans une population donnee, a un locusdonne

Exemple

Donnees de Lanfear DE, et al J Am Coll Cardiol. 2004 Jul 7 ;44(1) :165-7Genotype de 95 individus d’origine Afro-Americaine au locus C10009T dugene GJA-4 (gap junction protein alpha-4)

Genotype CC CT TT

Effectif 24 52 19

Frequence 25.3% 54.9% 19.8%

⇒ Test du χ2 de conformite a une distribution de reference

Comment tester l’equilibre de HW ?

Exemple d’utilisation

Test lors des etapes de controle qualite dans les etudesd’association (a verifier sur les temoins)

L’equilibre de HW est teste dans une population donnee, a un locusdonne

Exemple

Donnees de Lanfear DE, et al J Am Coll Cardiol. 2004 Jul 7 ;44(1) :165-7Genotype de 95 individus d’origine Afro-Americaine au locus C10009T dugene GJA-4 (gap junction protein alpha-4)

Genotype CC CT TT

Effectif 24 52 19

Frequence 25.3% 54.9% 19.8%

⇒ Test du χ2 de conformite a une distribution de reference

Test de l’equilibre de HW

Calcul des frequences alleliques :f (C ) = 24×2+52

2×95 ' 0.53

f (T ) = 19×2+522×95 ' 0.47

Calcul des frequences theoriques selon HWf (CC ) = 0.532 = 0.28 f (CT ) = 2× 0.53× 0.47 =0.50 f (TT ) = 0.472 = 0.22

Calcul des effectifs theoriques selon HWnCC = 95× 0.28 = 26.6 nCT = 47.5 nTT = 20.9

Table : χ2c =

∑i

(oi−ti )2

ti

Genotype CC CT TT

n observe 24 52 19

n theorique 26.6 47.5 20.9

Resultat du test :> chisq.test(x=c(24, 52, 19), p=c(0.28,0.50,0.22))

Chi-squared test for given probabilities

data: c(24, 52, 19)

X-squared = 0.8532, df = 2, p-value = 0.6527

Desequilibre de liaison

Cas de l’etude simultanee de 2 genes autosomiques

Soit 2 genes A et B avec chacun 2 alleles :f (A1) = p f (B1) = u

f (A2) = q f (B2) = v4 gametes possibles : A1B1,A2B2,A1B2 et A2,B1

Si les locus sont independants :f (A1B1) = f (A1)× f (B1) = puf (A2B2) = f (A2)× f (B2) = qvf (A1B2) = f (A1)× f (B2) = pvf (A2B1) = f (A2)× f (B1) = qu

⇒ Equilibre gametiqueSi les locus ne sont pas independants :D1,1 = f (A1B1)− f (A1)× f (B1)D2,2 = f (A2B2)− f (A2)× f (B2)D1,2 = f (A1B2)− f (A1)× f (B2)D2,1 = f (A2B1)− f (A2)× f (B1)

⇒ Desequilibre gametique : D1,1 = D2,2 = −D1,2 = −D2,1

Interpretation :

Si D1,1 > 0, A1 et B1 sont plus souvent associe qu’attendu sousl’hypothese d’equilibreSi D1,1 < 0, A1 et B1 sont moins souvent associes qu’attendu

Exemple de genese d’un desequilibre gametique : migration

Gene B :

f (B2) = v = 1f (B1) = u = 0

Gametes :f (A1B1) = pu = 0f (A2B2) = qv = 1f (A1B2) = pv = 0f (A2B1) = qu = 0

100% d’individus A1B1/A1B1

Gene A :f (A1) = p = 1f (A2) = q = 0

Gene B :f (B1) = u = 1f (B2) = v = 0

Gametes :f (A1B1) = pu = 1f (A2B2) = qv = 0f (A1B2) = pv = 0f (A2B1) = qu = 0

100% d’individus A2B2/A2B2

Gene A :f (A1) = p = 0f (A2) = q = 1

Population BPopulation A

50% d’individus A2B2/A2B2

Gene A :f (A1) = p = 0.5f (A2) = q = 0.5

Gene B :f (B1) = u = 0.5f (B2) = v = 0.5

Population C

50%50%

50% d’individus A1B1/A1B1

Gametes :f (A1B1) = 0.5 (> pu)f (A2B2) = 0.5 (> qv)f (A1B2) = 0 (< pv)f (A2B1) = 0 (< qu)

D2,2 = 0.5− 0.25 = 0.25D1,2 = 0− 0.25 = −0.25D2,1 = 0− 0.25 = −0.25

D1,1 = 0.5− 0.25 = 0.25

Exemple de genese d’un desequilibre gametique : mutation

B

B

B

B

Evolution de la populationMutation sur un gamete

portant l’allele B

A

A A

A

B

B A

A

B

A

A

A A

A

B

B A

A

A

B

A

A A

A

B

A

A

A

B A

m

f (A,m) = 0 6= f (A)× f (m)

m m

m

m

La recombinaison peut “casser” l’association entre B et m

Ici, le desequilibre gametique se maintient a cause d’une liaisongenetique entre les locus⇒ On parle de desequilibre de liaison

Autres origines possibles du desequilibre gametique

SelectionEffet fondateur (migration)

Evolution d’un desequilibre gametique au cours du temps

Soit θ le taux de recombinaison entre les locus A et B

Exprimons ft(A1,B1) en fonction de ft−1(A1,B1)

A la generation t, les gametes A1B1 proviennent :

des gametes A1B1 a t − 1 qui n’ont pas recombines→ ft−1(A1,B1)× (1− θ))des nouveaux gametes A1B1 formes par recombinaison→ θpu

ft(A1,B1) = ft−1(A1,B1)× (1− θ) + θpu

Exprimons D1,1(t) en fonction du tempsOn retranche pu aux deux membres et on reorganise :

ft(A1,B1)− pu = ft−1(A1,B1)× (1− θ)− pu × (1− θ)

D1,1(t) = (1− θ)D1,1(t − 1)

D1,1(t) = (1− θ)tD1,1(0)

Evolution d’un desequilibre gametique au cours du temps

Genes independants (θ=0.5) : retour a l’equilibre en 8 a 10 generationsGenes lies θ=0.1 : retour a l’equilibre en 66 generationsGenes lies θ=0.01 : desequilibre perdure depuis des millenaires

D’autres mesures du desequilibre

Le D’ (Lewontin et Kojima, 1960){D ′ = D

min(pu,qv) si D < 0

D ′ = Dmin(pv ,qu) si D ≥ 0

Depend moins des frequences alleliques que DCompris entre -1 et 1Si |D’|=1, seules 3 combinaisons alleliques existent (ou 2 si lesfrequences sont egales)

Le coefficient de correlation r

r =D

√pquv

Compris entre -1 et 1si |r|=1, seules 2 combinaisons alleliques existent

Importance du desequilibre gametique en genetiqueepidemiologique

Exemple des analyses d’association en gene candidat

But : Rechercher si un gene candidat est implique dans ledeterminisme d’une maladie

gene candidat : gene dont la fonction suggere qu’il pourrait etreimplique dans la maladie

Principe : comparer les distributions alleliques ou genotypiques chezdes cas et des temoins pour differents marqueurs du gene

AA Aa aa

malades mAA mAa maa

temoins tAA tAa taa

Si allele a risque pour la maladie → plus frequent chez les malades

Importance du deqequilibre gametique en genet. epi. (2)

Test d’association indirect

Souvent, le locus de susceptibilite est inconnu → test indirect

Test d’association avec un marqueur M (alleles M1/M2) situe aproximite du polymorphisme fonctionnel S et dont l’expression y estliee

Lien entre le polymorphisme fonctionnel et le marqueur :desequilibre de liaison (DL)

Si l’allele M1 est en desequilibre gametique avec S, on observera plussouvent l’allele M1 chez les malades

⇒ Mise en evidence d’une association entre la maladie et l’allele M1

polymorphismemarqueur

associationindirecte

associationdirecte

PHENOTYPE

DL

fonctionnel

Notion d’haplotypes

Haplotype : ensemble des alleles des differents marqueurs situes surun meme chromosome

Pour trois marqueurs bi-alleliques MA (A, a), MB (B, b) etMC (C, c), en theorie 23 = 8 configurations possibles :

ABC ABc AbC Abc

aBC aBc abC abc

En pratique, on trouve beaucoup moins de configurations du fait dudesequilibre de liaison

Interet : etude simultanee de plusieurs marqueurs

Possibilite de detecter des effets dus a plusieurs locus en interaction

Un probleme : les haplotypes ne sont pas connus et doivent etrereconstruits par des methodes statistiques

Le projet HapMap (http://www.hapmap.org/)

Montpetit et Chagnon, Medecine-Sciences, 2006, vol 22, no12

”La Carte d’haplotype du genome humain : une revolution en genetique des

maladies a heredite complexe”

Les ecarts a l’equilibre de Hardy-Weinberg

Population theorique Deviation a Hardy-Weinberg

Panmixie (unions aleatoires) Consanguinite

Grande taille Derive

Pas de selection Selection

Pas de mutations Mutations

Pas de migrations Migrations

Ecart a la panmixie

Ecarts a la panmixie : consanguinite et homogamie

ConsanguiniteChoix du conjoint fonde sur les relations de parentes

Populations humaines : tabou de l’inceste, mariage entre cousinsgermains en Afrique du Nord, etc.Autofecondation chez certains plantes

⇒ La consanguinite a des consequences sur l’ensemble des locus dugenome

Homogamie ou heterogamieChoix du conjoint fonde sur la similitude (homogamie) ou ladissemblance (heterogamie) des individus pour certains caracteresindividuels

Populations humaines : la tailleSysteme d’autoincompatiblite chez les vegetaux

⇒ Homogamie et heterogamie n’ont de consequences que sur leslocus qui gouvernent les caracteres impliques

La consanguinite dans le monde

Nombre de % de mariages % cousins % oncles

mariages entre apparentes germains nieces

Egypte (1990) 9073 37% 31% -

Soudan (1990) 5860 66% 57% -

Koweit (1987) 4175 53% 30% -

Inde (1982) 3350 34% 10% 16%

Exemple de boucle de consanguinite

Cas du mariage entre cousins germainsIdentite par descendance

2 alleles sont IBD s’ils sont copiesd’un meme allele ancestral

Coefficient de parente ΦXY

Definit la “proximite genetique” dedeux individusProbabilite pour que que deuxalleles tires au hasard a un locuschez X et Y soient IBD

Coefficient de consanguinite d’un individu ZProbabilite pour que les deux alleles a un locus de Z soient IBD

Remarque : Si X et Y sont les parents de Z :

FZ = ΦXY

Calcul du coefficient de consanguinite

Cas du mariage entre cousins germains, ancetres non consanguins

G

F

D

BA

C

E

1 G peut recevoir deux alleles IBD :

de l’arriere grand-pere Ade l’arriere grand-mere B

2 Si on considere les transmissions apartir de A

probabilite ( 12 ) pour que le meme

allele de A soit transmis a C et DSachant que le meme allele de A esttransmis a C et D, la probabiliteque G soit IBD pour cet allele estalors ( 1

2 )4

→ Probabilite pour que G recoivent deux alleles IBD de A : ( 12 )× ( 1

2 )4 = ( 12 )5

Meme raisonnement pour B et donc, au total :

FG =

(1

2

)5

+

(1

2

)5

=1

16= ΦEF

Calcul du coefficient de consanguinite

Cas du mariage entre cousins germains, ancetres consanguins

Si A est consanguin avec un coefficient de consanguinite FA, lesdeux alleles presents chez A sont IBD avec la probabilite FA

G

F

D

BA

C

E

1 Transmissions a partir de A :

probabilite 12 pour que le meme

allele de A soit transmis a C et Dprobabilite 1

2 d’avoir des allelesdifferents mais alors probabilite FA

pour qu’ils soient IBD

2 Sachant que C et D ont recu desalleles IBD de A : probabilite que G

recoive ces alleles =(

12

)4

⇒ Probabilite pour que G recoivent deux alleles IBD de A :(1

2

)(1 + FA)×

(1

2

)4

=

(1

2

)5

(1 + FA)

Meme raisonnement a partir de B

Composition genetique des populations consanguines

Soient 2 alleles A et a de frequences p et q a la generation n

F : moyenne des coefficients de parente de tous les couples de la generation n

Calculs des frequences genotypiques a la generation n+1 :

Individus avec alleles IBD (probabilite F)AA : p × Faa : q × F

Individus avec allele non IBD (probabilite (1-F)AA : p2 × (1− F )aa : q2 × (1− F )Aa : 2pq × (1− F )

f (AA) = p2(1−F ) + pF = p2 + Fp(1−p)f (aa) = q2(1− F ) + qF = q2 + Fq(1− q)f (Aa) = 2pq(1− F ) = 2pq − 2Fpq

Deux conclusions :

Augmentation des homozygotes et baisse des heterozygotes

Pas de changement des frequences alleliques, f (A) = p et f (a) = q

Consequences de la consanguinite sur les traits recessifs

Au niveau de la populationSoit une maladie recessive due a un allele d de frequence q

dd Dd et DD

population panmictique q2 p2 + 2pq

taux de consanguinite F q2 + Fpq p2 + 2pq − Fpq

Augmentation de la frequence des individus atteints dans lapopulation consanguine

Parmi les malades, forte frequence d’individus consanguins

Dans une population consanguine, pour estimer la frequence del’allele d, il est necessaire de connaıtre le taux moyen deconsanguinite F

Consequences de la consanguinite sur les traits recessifs

Au niveau individuelAugmentation du risque de naissance d’un enfant atteint d’une maladierecessiveExemple pour un couple de cousins germains (Φ = 1

16)

Frequence Risque Supplement Accroissement

Maladie de la mutation panmictique de risque relatif du

pathogene (q) (q2) (Φq(1− q)) risque

Mucoviscidose 2% 12500

32500 ×4

Phenylcetonurie 0.8% 116000

816000 ×9

Galactosemie 0.5% 140000

1340000 ×14

Tableau extrait de ”Genetique des populations” de J.L. Serre

Maladie tres rare : atteints quasiment tous consanguins !

La selection

La selection

Concept de selection naturelle introduit par Darwin et Wallace(1859)

Fixation des caracteres favorables et elimination des autres

En genetique des populationsIl y a selection lorsque les differents genotypes contribuentinegalement a la reproduction

Esperance de vie plus faibleFertilite plus faible

Notion de valeur selective (= valeur adaptative = fitness)Absolue : nombre moyen de descendants viables fournis par unecategorie d’individus

Relative :fitness d’un genotype

fitness maximale dans la populationsouvent notee ω

Genotypes AA Aa aa

Fitness ω1 ω2 ω3

⇒ Selon l’ordre des valeurs de fitness, consequences tres differentes surla composition genetique des populations !

Cas simple : effet deletere d’un allele recessif a

Frequences alleliques des parents : f (A) = p et f (a) = q

Genotypes AA Aa aa Somme

Frequences des zygotes p2 2pq q2

Viabilite 1 1 1-s

Frequencedes adultes

p2 2pq q2(1− s) 1− sq2

Frequence normaliseep2

1− sq2

2pq

1− sq2

q2(1− s)

1− sq21

Nouvelles frequences alleliques :

q′ =q2(1− s)

1− sq2+

1

2× 2pq

1− sq2=

q2 − sq2 + pq

1− sq2

p′ = 1− q′

Cas simple : effet deletere d’un allele recessif a (2)

Calcul de ∆q = q′ − q

∆q =q2 − sq2 + pq

1− sq2− q

∆q =q2 − sq2 + pq−q + sq3

1− sq2(reduction au meme denominateur)

Or, q2 − q = q(q − 1) = q(1− q)(−1) = −pq

∆q =−pq − sq2 + pq + sq3

1− sq2=−sq2(1− q)

1− sq2

∆q < 0

Conclusion

La frequence de a diminue au cours du temps et a terme, a disparaıt

Avantage et desavantage de l’heterozygote

Avantage de l’heterozygote

ω1 < ω2 > ω3

p0

pe

∆p

1

Equilibre polymorphe stableA et a se maintiennent

Desavantage de l’heterozygote

ω1 > ω2 < ω3

p0

pe

∆p

1

Equilibre polymorphe instableFixation d’un des alleles

Le desavantage de l’heterozygote : divergencehomme/chimpanze

Caryotypes : homme 46 chromosomes – chimpanze 48 chromosomes

Lignee Homme46 chromosomes

Selon la frequence

du chromosome

metacentrique

Population initiale48 chromosomes

Fusion centromerique :apparition d’individusheterozygotes

Lignee Chimpanze48 chromosome

fertilite diminueepar rapport aux homozygotes

Les mutations

Mutations

Modification de la sequence d’ADN qui peut avoir ou non desconsequences fonctionnelles

Exemple d’un locus avec deux alleles A1 et A2

A1 A2

u

v

Si u=v → a terme, alleles equifrequents

Si u = 0 ou v = 0 → a terme 1 seul allele dans la population

Sinon, quelles sont les frequences alleliques a l’equilibre ?Soient pt et qt les frequences alleliques a la generation t :

pt+1 = (1− u)pt + vqt

La frequence d’equilibre pe verifie cette relationd’ou pe = (1− u)pe + v(1− pe)pe = v

u+vDe meme, on montre que qe = u

u+v

Vitesse d’evolution des frequences alleliques par mutations

Ordre de grandeur des taux de mutation : 10−5 a 10−10

Les vitesses d’evolution dues aux mutations sont tres lentes !

Quantification :Soit T le temps qu’il faut pour reduire de moitie l’ecart a la limiteOn montre que T = 0.7

u+v

Exemples :u = 3× 10−6 et v = 2× 10−6

→ T = 140000 generations, soit 2.8 millions d’annees pour l’hommeu = 3× 10−6 et v = 0→ T = 233000 generations soit 4,6 millions d’annees pour l’homme

Conclusions

Legitime de negliger les mutations sur quelques generations dansl’application du modele de Hardy-Weinberg

Equilibre rarement atteint au cours de l’evolution des especes

Lenteur du phenomeneApparition de nouveaux alleles

Les equilibres selection/mutation

Les equilibres selection/mutation

Cas d’un allele defavorable dominant

Effet de la selectionSoit A l’allele defavorable, f(A)=p et f(a)=q

Genotypes AA Aa aa Somme

Frequences p2 2pq q2

valeurs selectives 1-s 1-s 1

Frequencegen n+1

p2(1− s) 2pq(1− s) q2 1− sp2 − 2spq = D

Frequencenormalisee

p2(1− s)

D

2pq(1− s)

D

q2

D1

De meme que precedemment, on peut calculer :

p′ =p2(1− s)

D+

1

2× 2pq(1− s)

D

∆pS = p′ − p = . . . =pq × (−sq)

1− sp2 − 2spq

Les equilibres selection/mutation (2)

Effet des mutations

A au

vRappel : p′ = (1− u)p + vqD’ou ∆pM = p′ − p = v − (u + v)p

Existe-t-il un point d’equilibre selection/mutation ?

Existe-t-il pe telle que ∆pM + ∆pS = 0 ?Resolution graphique de l’equation ∆pS = −∆pM

p0 1

∆p

0 1

∆pS

−∆pMpe

Les equilibres selection/mutation (2)

Effet des mutations

A au

vRappel : p′ = (1− u)p + vqD’ou ∆pM = p′ − p = v − (u + v)p

Existe-t-il un point d’equilibre selection/mutation ?

Existe-t-il pe telle que ∆pM + ∆pS = 0 ?Resolution graphique de l’equation ∆pS = −∆pM

Conclusion

Une solution au voisinage de p = 0

Existence d’un equilibre entre l’effet de la selection et l’effet desmutations

Maintien de la diversite genetique

Les equilibres selection/mutation (3)

Relation entre pe , s, u et v

Effet de la selection :

∆pS =−p(1− p)× s(1− p)

1− sp2 − 2sp(1− p)

Au voisinage de p = 0, on peut simplifier l’expression de ∆p :on neglige les termes en p de degre ≥ 2

∆pS = [−sp + o(p)]× 1

1− 2sp + o(p)

Or, quand x → 0,1

1− x= 1 + x + o(x)

∆pS = [−sp + o(p)]× [1 + 2sp + o(p)] = −sp + o(p)

Conclusion : au voisinage de p = 0, ∆pS ∼ −sp

Les equilibres selection/mutation (4)

Effet des mutations :∆pM = p′ − p = v − (u + v)p

Conclusion : au voisinage de p = 0, ∆pM ∼ v

Equilibre mutation/selection :A l’equilibre, on a ∆pS + ∆pM = 0Au voisinage de zero : v = spe → estimation de v possible

Exemples :

Maladie frequence p valeur selective taux de mutation

de la mutation (1-s) calcule (v)

Maladie de 1100 000 0.8 0.2× 10−5

Huntington

Achondroplasie 120 000 0.2 4× 10−5

Aniridie 1160 000 0.8 1.25× 10−6

⇒ Taux de mutation calcules plausibles

Les migrations

Les migrations

Melange de populations qui tend a homogeneiser les populationsconcernees.

Etudes genetiques complexes → cas simple du modele de l’ıle

migrationsIle

Continent

m=taux de migration

Quelles sont les frequences alleliques a l’equilibre ?Soient pt et qt les frequences alleliques dans l’ıle a la generation tSoient P et Q les frequences alleliques dans le continent

pt+1 = (1−m)pt + mPLa frequence d’equilibre pe verifie cette relation, d’ou :pe = (1−m)pe + mPpe = PDe meme, on montre que qe = Q

Vitesse d’evolution des frequences alleliques par migration

Ordre de grandeur des taux de migration : 10−1 a 10−5

Quantification :Soit T le temps qu’il faut pour reduire de moitie l’ecart a la limiteOn montre que T = 0.7

m

Exemples :

Migrations Mutations

Parametre 10−1 10−4 2.10−5 2.10−7

T (generations) 7 7000 35 000 3 500 000

En annees 140 140 000 700 000 70 000 000

Conclusions

A l’equilibre memes frequences alleliques pour l’ıle et le continent

Vitesses d’evolution liees aux migrations plus rapides que celles lieesaux mutations→ Les migrations ont deja joue un grand role dans histoiregenetique de l’homme (ex : pop noire Americaine)

La derive genetique

Processus stochastique : la derive genetique

Approche intuitive et analogie avec les tirages a pile ou face

Grande population → beaucoup de tirages, les frequences desgametes sont ' aux probabilites de tiragePetite population → les frequences peuvent nettement differer desprobabilites de tirage

Definition

Variation aleatoire des frequences alleliques qui se produit lorsquel’effectif est faible

Exemple de simulations (image extraite de wikipedia)

Effet de la derive plus fort dans la population la plus petiteA terme : fixation d’un des alleles → Diminution du polymorphisme

Effet fondateur et goulot d’etranglement

Effet fondateur

Colonisation d’un nouveau milieupar un petit nombre de fondateurs

Creation de nouveaux groupesdont la composition genetique esttres differente de celle de la po-pulation d’origineExemple : Population du Sague-nay - Lac St Jean

Goulot d’etranglement =bottleneckAbaissement brutal de l’effectifd’une population

Diminution des ressourcesPredateurs, guerres, epidemies

reduction

de l’effectif

croissance

demographique

Diminution de la diversitegenetique (si baisse suffisante del’effectif !)

La destruction des individus n’estpas forcement aleatoire(resistances → favorise certainsalleles)

Conclusion

Conclusion (1) : bilan

Concept de population et mesure de sa diversite

L’equilibre de Hardy-Weinberg : theorique mais applicable

sur quelques generationsdans un espace limitepour des caracteres phenotypiques determines par 1 ou 2 genes

Les deviations a Hardy-Weinbergconsanguiniteprocessus deterministes : mutations, selection, migration

Si la nature et l’intensite de l’effet sont connues→ composition allelique finale et vitesse d’evolution sont connues

processus stochastique : derive

Phenomene aleatoire → l’etat final de la population ne peut etreprevu qu’en terme de probabilite

Dans la nature, tous ces facteurs interagissent !

Conclusion (2) : interaction de plusieurs facteurs

Interaction mutation/selectionLa selection, en general, elimine les alleles defavorablesLes mutations s’opposent au monoallelisme → maintiennent lesalleles defavorables (mais frequence faible)

Interaction selection/deriveDes alleles favorables peuvent etre perdus par deriveDes alleles defavorables peuvent etre fixes

Definition d’une ”petite population” : la derive est capable decontrecarrer l’effet de la selection

Interaction derive/mutationApparition de polymorphismes transitoires

Interaction selection/migrationmigration → nouveau contexte genetique (nouveaux alleles . . . )modification possible des valeurs selectives dans ce nouveau contexte

. . .

De plus, taux de mutation, de migration et valeurs selectives peuventvarier au cours du temps et en fonction du lieu . . .