Âge d’apparition du trouble bipolaire et mélange...

Âge d’apparition du trouble bipolaire et mélange

gaussien – Octobre 2014 –

Sarah Flora Jonas

GDR Statistiques et Santé — Institut de Mathématique de Toulouse

UMR-S 1144 - Variabilité de réponse aux psychotropes

Dr E. Curis, Pr F. Bellivier, Pr J.-L. Laplanche.

Laboratoire de biomathématiques

Trouble bipolaire et âge de début

v Trouble bipolaire : alternance de phases maniaques et dépressives chez un même patient. Ces phases peuvent être séparées de plusieurs années.

v Âge de début (AAO) : âge d’apparition du premier symptôme de la pathologie. Soit :

1er épisode dépressif majeur/ 1er épisode maniaque/

1er épisode hypomaniaque.

1 Âge d'apparition du trouble bipolaire et mélange gaussien ( SF. Jonas)

•  Fonction de densité de X, variable suivant une loi normale N(μ,σ) :

•  Représentation graphique d’une loi normale

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

density.default(x = rnorm(6e+06, 30, 6))

Âges de début

Densité

Loi normale

μ (espérance)

2σ (écart-type)

2 Âge d'apparition du trouble bipolaire et mélange gaussien ( SF. Jonas)

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05


Âges de début

Densité

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05


Âges de début

Densité

!!!! ! = 1! 2!!

−12!−!!

2

!

Mélange gaussien : le principe

•  Une distribution non-gaussienne cacherait en fait…

Âge d'apparition du trouble bipolaire et mélange gaussien ( SF. Jonas) 3

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05


Âges de début

Densité

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05


Âges de début

Densité

0 20 40 60 80

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08


Âges de début

Densité

0 20 40 60 80

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08


Âges de début

Densité

Mélange gaussien : le principe

•  … plusieurs gaussiennes è la population étudiée n’est pas homogène

Chaque gaussienne possède: -  une espérance μ -  un écart-type σ -  une proportion π.

La somme des proportions vaut 1.

Âge d'apparition du trouble bipolaire et mélange gaussien ( SF. Jonas)

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05


Âges de début

Densité

0 10 20 30 40 50 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05


Âges de début

Densité

4

•  On définit la fonction de densité du modèle de mélange par :

Mélange gaussien : le principe (2)


!!é!"#$%! ! = !! ! !×!!!!

!!!!

Proportion du sous-groupe i

Fonction de densité du sous-groupe i Nombre de sous-groupes

Revue de la littérature : âges de début chez les bipolaires

0 10 20 30 40 50 60 70

Etude BP1 et AAO

Manchia 2008

Lin 2006

Bellivier 2001

Kennedy 2005

Bellivier 2003

Jonas 2014

Gonzales 2008

Azorin Bell. 2013

Hamshere 2009

Bellivier US 2011

Jonas II 2014

Bellivier UE 2011

n=181

n=211

n=211

n=246

n=368

n=556

n=964

n=1082

n=1369

n=2275

n=2870

n=3616

§  Trois groupes identifiés (dans

la plupart des études)

§  Groupes

d’âge de début très

semblables, en particulier le groupe 1 et

2.


Nom de l’étude Taille de l’échantillon

Sous-groupes identifiés

Moyenne du sous-groupe

Écart-type du sous-groupe

« Jonas 2014 » Travail en cours

« Jonas II 2014 » Travail en cours

Mélange gaussien : les problématiques

Si nous supposons que la distribution de l’âge de début du trouble bipolaire est celle d’un mélange gaussien, il faut :

1)  Identifier les meilleurs paramètres (moyennes, variances et proportions) pour chaque sous-groupe.

2)  Décider du nombre de sous-groupes qui : v  représente au mieux les données, v  corresponde à la réalité.


Paramètres du modèle : maximisation de la vraisemblance


v Vraisemblance d’un modèle : chiffre entre 0 et 1 traduisant l’adéquation du modèle proposé avec les données.

v  Plus la vraisemblance est élevée, plus les paramètres proposés représentent bien les données originelles.

è But : identifier les paramètres qui maximisent la vraisemblance.

v Dans le cadre des mélanges gaussiens : maximisation de la vraisemblance à travers un algorithme de maximisation, l’algorithme EM.

Nombre de composantes : choix du modèle

Test du rapport de vraisemblance : compare la vraisemblance des deux modèles avec une loi du .

Problèmes : Ce test ne respecte pas les conditions d’adéquation à une loi du . Difficulté dans le choix du degré de liberté adéquat.

! = 2 log ℒ(!!)ℒ(!!) !

!!!

Critères AIC et BIC : critère de test prenant en compte k, le nombre de paramètres du modèle

Limites : Pas de quantification du risque ou de la puissance. Conditions de régularité non-respectées.

Bootstrap et vraisemblance : compare la vraisemblance des modèles par un bootstrap, ré-échantillonnage.

La méthode du bootstrap renseigne sur le degré de signification associée aux comparaisons des modèles sans hypothèse de loi.

!!!


!"# = 2! − 2ln!(ℒ)!!"# = !!×!ln ! − 2ln!(ℒ)!

Étude clinique : 556 patients bipolaires

•  Trois gaussiennes, donc trois groupes d’âges de début : précoce, intermédiaire et tardif.

•  Composantes du modèle :

!

!

Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 Proportion 40% 42% 18% Âge moyen 17 26 40 Écart-type 3 6 11


20 40 60

0,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

density.default(x/=/data)

Âge$de$début

Densité

Revue de la littérature : test pour le choix des composantes

0 10 20 30 40 50 60 70

Etude BP1 et AAO

Manchia 2008

Lin 2006

Bellivier 2001

Kennedy 2005

Bellivier 2003

Jonas 2014

Gonzales 2008

Azorin Bell. 2013

Hamshere 2009

Bellivier US 2011

Jonas II 2014

Bellivier UE 2011

n=181

n=211

n=211

n=246

n=368

n=556

n=964

n=1082

n=1369

n=2275

n=2870

n=3616

La quasi

totalité des études ont

utilisé le test du rapport de

vraisemblance avec une loi du

khi-deux à 3 degrés de

liberté.


Nom de l’étude Taille de l’échantillon


Moyenne du sous-groupe


« Jonas II 2014 » Travail en cours

Écart-type du sous-groupe

Risques associés aux critères de décision : résultats de 1000 simulations

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Taille de l'échantillon

Ris

que

de d

étec

ter

une

com

posa

nte

de tr

op

Modèle : 3 gaussiennesKhi² à 1 ddlKhi² à 3 ddlAICBIC


500 1000

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0


Ris

que

de d

étec

ter u

ne c

ompo

sant

e de

trop


1500 2000 2500 3000

•  Risque de choisir une composante de trop lorsque le mélange contient trois gaussiennes (risque α) :

0

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0


Risq

ue d

e dé

tect

er u

ne c

ompo

sant

e de

trop


Test du rapport de vraisemblance (1 ddl)

Test du rapport de vraisemblance (3 ddl)

Critère BIC

Comparaison : étude diverses et âges de début

0 10 20 30 40 50 60 70

Etudes AAO

Schurhoff 2004

Manchia 2008

DeLuca 2010

DeLuca 2011

Lin 2006

Bellivier 2001

Blasco-Fontecilla 2012

Kennedy 2005

Bauer 2010

Asuni 2010

Ortiz-Dominguez 2008

Bellivier 2003

Slama 2009

Ortiz 2011

Panariello 2010

Tibi 2013

Jonas 2014

Gonzales 2008

Tozzi 2011

Azorin, Belivier 2013

Hamshere 2009

Bellivier. US 2011

Bellivier UE 2011

n=141n=181n=187n=196n=211n=211n=229n=246n=270n=334n=357n=368n=368n=379n=440n=511n=556n=964n=964n=1082n=1369n=2275n=3616

§  Similitude des groupes d’âge de

début dans le cadre de troubles divers.

§  Quasi-constance dans l’identification

de trois groupes malgré le risque

alpha très élevé du test du rapport de

vraisemblance (qui augmente la

variabilité des résultats).

§  Donc l’approche

par mélange gaussien n’est peut être pas adéquate.

Âge d'apparition du trouble bipolaire et mélange gaussien ( SF. Jonas) 13 Nom de l’étude


Taille de l’échantillon


Troncature : une hypothèse alternative au mélange gaussien

v Observation tronquée = conditionnelle à un autre événement.

v Troncature à droite : l’âge de début de la maladie est antérieur à l’âge d’interview du patient, et à son inclusion dans la base.

Hypothèse : les âges de début suivent en réalité une distribution normale, exponentielle, uniforme ou autre; sous l’effet de la troncature, les âges de début sont finalement distribués selon ce qui paraît être un mélange gaussien de 3 groupes.

v Nous simulons des données avant/après troncature et nous observons les résultats.


Troncature : résultats des simulations

Âge d’apparition avant troncature : uniforme entre 10 et 70 ans èApparition systématique de 3 groupes après troncature

0 20 40 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

density.default(x/=/don3.2$AAO)

Âges%de%début

Densité

Âges de début tronquésÂges de début non-tronquésÂges de début base EMBLEM

Âge d’apparition avant troncature : fonction affine décroissante entre 10 et 70 ans èApparition systématique de 4 groupes après troncature

CONCLUSION

§  Détection de 3 gaussiennes

dans des mélanges non-

gaussiens.

§  La troncature a pour effet de

décaler la distribution

vers la gauche.

§  Pas d’information

sur la distribution des

âges avant troncature.


0 20 40 60 80

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

density.default(x/=/d2$AAO)

Âges%de%début

Densité

Âges de début tronquésÂges de début non-tronquésÂges de début base EMBLEM

Âges de début : lois exponentielles

v Peut-on considérer les âges de début comme une distribution exponentielle ?

v  Problème : décalage des âges de début par rapport à l’origine qui diminue la vraisemblance de la loi exponentielle


20 40 60

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

density.default(x/=/AAO1)

Âge$de$début

Densité

Âges de début : propositions de lois alternatives

* Log-vraisemblance calculée à partir de la base de données Génétique

v Un mélange de lois gamma voire un mélange d’exponentielles nous permet de considérer les âges de début comme une étude de survie classique.


Loi$ou$modèle$ Log,vraisemblance*$ Critère$BIC$Exponentielle$ !2344% 4695%Log,normale$ !1979% 3972%Gamma$ !2000% 4014%Mélange$gaussien$(2"composantes)$ !1979% 3989%Mélange$gamma$(2"composantes)$ !1959% 3951%Mélange$gaussien$(3"composantes)$ !1956% 3963%Mélange$gamma$(3"composantes)$ !1973% 3997%%

Conclusions v  Si nous supposons que l’âge de début est un mélange gaussien, il faut être

extrêmement vigilant quant au choix du critère de décision. Le risqueαassocié au test du rapport de vraisemblance est très élevé.

v  Nous recommandons le BIC pour des tailles d’échantillons supérieures à 400 (puissance trop faible pour des tailles d’échantillon inférieures).

v  L’hypothèse de mélange gaussien, et en particulier la présence de trois groupes est assez fragile tant mathématiquement que cliniquement :

— Clinique : pas de profils spécifiques aux caractéristiques clairement identifiables pour 3 groupes

— Mathématique : toute densité de probabilité peut être décomposée en une combinaison de linéaire de gaussiennes dès lors que leur nombre est assez élevé


Conclusions (2) v  La prise en compte de la troncature est une bonne alternative au mélange

gaussien pour expliquer la présence de 3 groupes. Son action explique — du moins partiellement — la distribution étirée vers la droite des âges de début.

v  Mais pas d’information suffisante sur la distribution des âges de début avant troncature et sur l’existence de sous-groupes éventuels.

v  Les données d’âges de début pourraient être approchées par une loi exponentielle; ce qui permettrait d’étudier les âges d’apparition du trouble bipolaire à l’aide d’une étude de survie classique.

v  Un mélange de lois gamma à deux composantes — le plus vraisemblable — permettrait d’identifier et de définir deux profils de patients associés à deux groupes d’âges. Les patients seraient alors traités en fonction de leur groupe d’appartenance.


Âge d’apparition du trouble bipolaire et mélange...

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