EVOLUTION DES DIFFERENTES

HEMOGLOBINES HUMAINES

Dr NGO SACK Françoise

OBJECTIFS

- Connaître les différentes hémoglobines humaines

- Connaître leur évolution

Plan

- Introduction- Hémoglobines fœtales et embryonnaires- Les différentes hémoglobines

humaines- Hémoglobines de l'adulte- Hémoglobines anormales

INTRODUCTION

L'hémoglobine est une protéine multimérique constituée de quatre monomères de globines et de quatre molécules d'hème, et dont la principale fonction est le transport de l'oxygène. L'hémoglobine est retrouvée essentiellement à l'intérieur des globules rouges du sang des mammifères et dans celui d'autres animaux. C'est un intermédiaire indispensable de la respiration chez les animaux à sang chaud. Le nom d'hémoglobine provient de la concaténation d'hème et globine qui est le terme générique pour les protéines globulaires. On la symbolise par "Hb". Une molécule d'hème est constituée d'un ion fer complexé par une porphyrine.

INTRODUCTION

Chez les vertébrés, à l'exception de la lamproie (poisson cyclostome), l'hémoglobine est un hétéro-tétramère constitué de deux types de

sous-unités de structure voisine : l'un appartient à la famille α et l'autre à la Famille β .

Chez l'homme: Le type α correspond à des chaînes polypeptidiques longues

de 141 résidus, présentant une arginine en position C terminale, dont la synthèse est sous le contrôle de gènes localisés sur le chromosome 16.

Le type β (auquel se rattachent les chaînes γ, δ et ε ) comporte 146 résidus. Il se termine par une histidine et dépend de gènes situés sur le chromosome 11.

Différentes hémoglobines se succèdent en se chevauchant au cours de la vie : il en existe toujours plusieurs simultanément . Elles se distinguent par la nature des sous-unités qui les constituent .

INTRODUCTION

La comparaison entre les chaînes α et β révèle à la fois la conservation des motifs structuraux essentiels et l'existence de très nombreuses différences. Entre chaînes α et non α , l'homologie n'apparaît que si l'on tient compte des délétions et des insertions de résidus survenues au cours de l'évolution.

Par contre, la duplication, plus récente, entre chaînesα et , δ n'entraîne à l'inverse que la substitution de dix résidus.

La duplication du gène γ , quant à elle, conduit à deux protéines ne différant que par un seul résidu, alanine ou glycocolle en position 136.

Les gènes codant pour les chaînes α sont également dupliqués, mais leurs produits polypeptidiques sont identiques.

INTRODUCTION

•diverses sous-unités au cours de l'évolution ontogénique. Chez l'homme, il existe deux commutations (switch) lors des passages pour la première de la vie embryonnaire à la vie foetale, et pour la seconde de la vie foetale à la vie adulte.

Hémoglobines embryonnaires et foetales

Durant la vie embryonnaire, deux types de sous-unités de la famille α sont présentes : la chaîne ζ appararaît la première, puis la chaîne α .Il existe également deux chaînes de type β: la chaîne ε, spécifique de cette période initiale de la vie, et les chaînes γ (ou foetales). Ces diverses sousunités constituent les trois hémoglobines de l'embryon, l'hémoglobine Gower 1, l'hémoglobine Gower 2 et l'hémoglobine Portland.L'hémoglobine F, détectable à partir de la 5ème semaine, est le constituant hémoglobinique principal de cette période de la vie. L'hémoglobine F est synthétisée dès les premiers stades de la gestation ; elle atteint entre la 8ème et la 10ème semaine un taux de 90 % qui reste ensuite à peu près constant jusqu'à la naissance.

Hémoglobines embryonnaires et foetales

La sous-unité foetale γ est en fait constituée par un mélange en

proportions variables de deux espèces moléculaires très voisines,

produits de deux gènes distincts, les chaînes A γ et G γ qui ne diffèrent

que par la nature du résidu en position 136, alanine dans le premier cas,

glycocolle dans le second. Peu avant la naissance, entre la 32ème et la

36ème semaine de gestation, les chaînes γ sont progressivement

remplacées par les chaînes polypeptidiques de globine adulte.

Hémoglobines embryonnaires et foetales

A la naissance, le rapport de synthèse β/ γ est voisin de l'unité, mais le profil électrophorétique observé est variable. Simultanément à la commutation de γ vers β, il existe une modification de la proportion relative des chaînes Gγ et Aγ : le rapport Gγ /Aγ , voisin de 3/1 lors de la vie foetale, évolue progressivement vers une valeur de 2/3, témoignant de l'inactivation asynchrone des deux gènes . Cette évolution du profil hémoglobinique est contemporaine d'autres phénomènes : (1) modification du siège de l'érythropoïèse, sac vitellin chez l'embryon, foie puis moelle chez le foetus, exclusivement moelle chez l'adulte; (2) diminution progressive de la taille de l'érythrocyte, de 120 µ3 chez le foetus à 80 µ3 chez l'adulte ; (3) modification des "motifs glucidiques" des antigènes membranaires, l'enzyme branchante n'étant exprimée que dans les cellules adultes ; enfin (4) modification du profil isozymique.

profil densitométrique

                                                              

        Activité normale des gènes alpha, béta,delta, gamma donnant 3 types de Hb: Hb A, Hb A2 et Hb F (alpha2 gamma2)Remarque: durant la vie foetale prédomine l'Hb F alors que l'Hb A n'est que peu synthétisée. Quelques semaines avant la naissance survient un phénomène crucial qui est la commutation des gènes adultes et foetaux aboutissant au quasi remplacement de l'Hb foetale par l'Hb adulte vers l'âge de 4 à 6 mois.

Les différentes hémoglobines humaines

2

2)

2

2)

2

2)

2

2)

Α2 β2 )

2)

2)

Embryonnaires Foetales Adultes

Hb Gower 1 (ζ 2 ε2) Hb F (α 2 γ2) Hb A (

Hb Gower 2 (α2 ε2) -

Hb A2 (α2 δ2)

Hb Portland (ε2 γ2)- -

Hémoglobines de l'adulte

Le profil électrophorétique de l'hémoglobine caractéristique de l'adulte s'observe à partir de l'âge de six mois mais peut, de façon non exceptionnelle, être retardé. L'hémoglobine A, représente alors plus de 95 % de la totalité deshémoglobines. Il existe en outre un constituant mineur, l'hémoglobine A2, dont la synthèse débute dans la période néonatale et qui est exprimée àun taux d'environ 2,5 %. Chez l'adulte normal, l'hémoglobine F ne subsiste plus qu'à l'état de traces inférieures à 1 % et reste limitée à une population cellulaire restreinte, les "cellules F". Ces dernières, dont le nombre semble génétiquement déterminé, représentent 1 à 7 % de l'ensemble des érythrocytes, et correspondraient à des hématies dont la différenciation est différente de celle des cellules ne synthétisant que de l'hémoglobine A.

Hémoglobines anormales

L'hémoglobine S L'hémoglobine S est l'hémoglobine anormale la plus

fréquente à la Martinique, c'est aussi la plus grave des hémoglobinopathies. Elle est due à une mutation ponctuelle par substitution d'un nucléotide au niveau du sixième codon du gène responsable de la synthèse de la globine b : le codon CTC devient alors CAC. Cette mutation provoque l'apparition d'un acide aminé valine au lieu d'un acide glutamique. Cette modification entraîne quand elle est déxoygénée :

Diminution de la solubilité (deux fois moins que l'hémoglobine normale) de l'hémoglobine mutée et

Polymérisation des hémoglobines. Les globules rouges ou hématies se déforment alors moins

facilement et prennent la forme d'une faux. Déshydratation de certaines hématies qui deviennent

drépanocytes irréversibles. Ces globules rouges gardent leur forme en faux liée à la persistance de polymères même après oxygénation au niveau des alvéoles pulmonaires.

Hémoglobines anormales Augmentation de l'expression de molécules d'adhérence à la

surface des jeunes globules rouges (réticulocytes) favorisant la fixation de ceux-ci à l'endothélium des vaisseaux sanguins.

La circulation de ces hématies déformées et rigides, est moins aisée dans les capillaires, elles adhèrent mieux à l'endothélium du vaisseau. Cela provoque des obstructions capillaires, on parle de vaso-occlusions ou vaso-obstructions.

Ces vaso-obstructions peuvent concerner de nombreux organes. Elles participent à l'apparition de complications pulmonaires, rénales, oculaires, osseuses, dermatologiques …. Elles sont la cause des épisodes douloureux associés à la maladie.

Les globules rouges sont également plus fragiles et se détruisent plus rapidement. La maladie se caractérise d'ailleurs par une anémie chronique sévère, par hémolyse (destruction).

Les personnes atteintes de drépanocytose ne possèdent que l'hémoglobine anormale. Elles sont homozygotes pour l'allèle muté bs//bs. Elles ont hérité de chacun de leur parent un allèle muté.

Hémoglobines anormales Dans chacune des cellules des porteurs sains, il existe une

paire de gènes responsables de la synthèse de l'hémoglobine ; l'un ayant l'allèle normale "A" et l'autre, l'allèle muté "S". Les gamètes, ovules et spermatozoïdes, ne comportent qu'un exemplaire de chaque gène.

A la fécondation, la rencontre au hasard des gamètes donnent 1/4 de risque d'avoir un enfant atteint. 

Les hétérozygotes AS transmetteurs sains, ne présentent pas les signes de la maladie. Ils fabriquent environ 60% d'hémoglobine normale et 40% d'hémoglobine anormale.

 

Hémoglobines anormales La population est affectée par d'autres anomalies héréditaires de l'hémoglobine. Il s'agit également de formes liées à des mutations touchant la globine b. La globine b remplace progressivement la globine g à la fin de la vie fœtale et après la naissance dans l'hémoglobine. La présence d'hémoglobine fœtale (F) retarde l'apparition des premiers signes. L'hémoglobine F a, en effet, une action inhibitrice sur la polymérisation de l'hémoglobine S. La persistance d'hémoglobine F chez l'adulte limite les effets de la polymérisation.L'hémoglobine C La mutation au niveau du gène de la globine beta de CTC en TTC (brin transcrit), codon 6 provoque la synthèse d'une globine C. Ici, l'acide glutamique est remplacé par la lysine. Les homozygotes pour l'alléle C présentent une anémie hémolytique modérée, les hématies sont plus petites. L'association d'un allèle S et d'un allèle C est à l'origine d'une drépanocytose SC, moins sévère que la forme SS. Ces personnes ont alors une hémoglobine formée de 2 globines a et 2 globines mutées (bs ou bc).

Hémoglobines anormales

 Les hémoglobines plus rarement représentéesL'hémoglobine E est liée à une mutation par substitution

en position 26 du gène beta, un acide aminé glutamate est remplacé par un résidu lysine. Cette hémoglobine, plus fréquente dans les régions est-asiatiques est rare à la Martinique et est responsable d'un phénotype thalassémique.

Comme pour l'hémoglobine C, ces formes ne présentent de pathologies plus graves que si elles sont associées à une globine bs.

Hémoglobines anormalesprofil densitométrique

                                                        

                        Activité normale des gènes alpha, béta, delta donnant 2 types de Hb (alpha2 béta2) et Hb A2 (alpha2 delta2)Remarque: le gène béta est 40 fois plus actif que le gène delta ce qui se traduit par un taux de Hb A très supérieur à celui de Hb A2.

Hémoglobines anormalesprofil densitométrique (Drépanocytose Hétérozygote)

                                                              

        Taux de Hb A supérieur au taux de Hb S car l'activité du gène béta S est inférieur à l'activité du gène béta.

Le taux de Hb A2 est légérement augmenté.

Hémoglobines anormales

profil densitométrique (Drépanocytose Homozygote)

                                                               

  Pas de Hb A et le taux de Hb A2 est légérement augmenté.

     

Hémoglobines anormales

profil densitométrique (Béta Thalassémie Hétérozygote)

                                                             L

'activité d'un alléle est diminuée .Il y a présence de Hb A normale mais des signes de troubles car taux de Hb A2 plus élevé. (activité du géne delta supérieure).