evelyne jacqz-aigrain md, phd - endocrinologie-enfant.net
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Plan
Population des adolescents
Variabilité pharmacologique liée à
1. L’age
2. Les états pathologiques
3. La pharmacogénétique
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Adolescence
Adolescere : grandir Données mondiales
6 838 259 702 habitants – 28% moins de 15 ans
500 millions ne sont pas scolarisés
73 millions travaillent entre 10 et 14 ans
La majorité des rapports sexuels ne sont pas protégés. L’utilisation de contraceptifs varie de1% (Afrique) à 6O% (Pays développés)
2.5 millions d’adolescents sont infectés par le VIH chaque année (6500 chaque jour)
150 millions d’adolescents sont fumeurs
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Adolescence
Adolescere : grandir
Données américaines 2005
16% vivent dans des familles en dessous du seuil de pauvreté
20% ont fait une tentative des suicide
28% (12 – 20 ans) ont bu de l’alcool dans le mois écoulé
25% sont fumeurs
26% des filles (15-19 ans) ont eu un premier rapport sexuel sans contraception
17% sont en surpoids
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- l ’ influence de la maturation sur la Pharmacocinétique et la
Pharmacodynamie
- l’influence des médicaments sur la croissance (dimension corporelle)
et la maturation (changement qualitatif)
- les médicaments dans les maladies particulières à l’enfant
Pharmacologie pédiatrique : étude de la
spécificité des médicaments chez l’enfant
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Les problèmes des médicament
destiné à l’adolescent
• population très hétérogène
• évaluations spécifiques insuffisantes
• Impact des modifications hormonales ??
• difficultés techniques et éthiques des essais
Les solutions (et difficultés) actuelles :
extrapoler à l’adolescent les résultats obtenus
chez l’adulte et les résultats d’une classe
d’âge pédiatrique à une autre
- prescriptions hors AMM
- absence d’évaluation pharmacologique
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Unlicensed and « off-label drugs » in
paediatric and neonatal intensive care units
0
10
20
30
40
50
60
70
%
< 28 weeks
28-<37 weeks
term neonates
infants
children
adolescents
Treluyer et al
1999
What happened in the past 50 years ?
8
1960 1980 1997 2000 2007
Manque d’études
d’évaluant les
les médicaments
chez l’enfant
70% des médicaments utilisés
chez l’enfant paediatrics n’ont
pas d’information sur
-La dose
-La sécurité ou l’efficacité
-Les tranches d’age ..
Lobbying des
pharmacologues et
Des pédiatres
FDA initiative
EU initiative
EU Regulation
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Drug
Efficacy (drugs are uneffective in 20% of patients) Adverse drug reactions (5-20% patients)
Disease
Pharmacokinetics Genetic and
environmental factors
age Pharmacodynamics
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Pre-Term New-
Born Infants
< 36 weeks of
gestation
Term New-
Born-
Infants
0-27 days
Infants and
Toddlers
28 days to 23
months
Children
2 to 11 years
Adolescents
Adults
12 to 17
years
ICH Classification of children by age
Maturation is a continuum
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Absorption
Metabolism
Elimination
Distribution
Drug Exposure
Role central de la pharmacocinétique rn
thérapeutique
• Les étapes ADME
conditionne l’exposition
au medicament dont
depend la dose
• L’exposition et
l’interaction avec les
cibles thérapeuytiques
(recepteurs..)
conditionne laresponse.
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Caracteristiques du médicament
• Poids moléculaire
• Pka / degré d’ionisation
• Degré de liposolubilité /coefficient de
partage lipides – eau
• Liaisons protéiques / tissulaires
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Facteurs modifiant l ’absorption digestive
L ’alimentation
L ’âge
Les interactions médicamenteuses
La pathologie
modification du pH gastrique
modification de la motilité intestinale
modification du temps de vidange
gastrique
nature du repas (graisses ?)
Nécessité d ’avoir
l’information sur l’influence
du bol alimentaire sur l ’absorption
digestive du médicament La pharmacogénétique
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Evolution des concentrations plasmatiques
de lincomycine, avant et après prise d ’un
repas et après prise d ’un pansement
gastrique
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Mécanismes d’efflux et
métabolisme intracellulaire dans
les cellules épithamiales
intestinales
Impact sur la biodisponibilité
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Distribution = diffusion dans l’organisme
à partir de la circulation systémique
Fixation aux protéines
plasmatiques
Vaisseaux sanguins
Capillaires
M
P
Tissus
Tissu interstitiel
Cible
récepteur
Endothelium et
paroi vasculaire
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Distribution
Equilibre entre forme libre plasmatique et tissulaire
Equilibre entre formes tissulaires libre et liée
C’est la forme libre du médicament qui diffuse
vers les sites d ’action et qui représente la forme active
Les concentrations plasmatiques et tissulaires varient en fonction de :
-la nature du médicament
- la teneur en protéines plasmatiques et l’affinité pour le médicament
- le type de tissu :
densité et affinité des accepteurs / récepteurs
vascularisation :
Cœur,cerveau, foie, poumons = très vascularisés
Os , dents, cartilages, ligaments = peu vascularisés
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Main protein transporters and preferential localisation
in body compartiments and fluids
ABCB1:MDR1 (P-gp)
ABCC1: MRP1
ABCC2: MRP2
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From cord blood to 18 years
P-glycoprotein activity in human lymphocytes
according to age
C. Giraud et al CPT 2008
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Enzymatic activities in human liver
Developmental patterns of
drug metabolizing enzyme
activities
AGE
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Biotransformation des médicaments
Formation de métabolites
donc 1 médicament = Plusieurs molécules dans l’organisme
Plusieurs métabolites (pas tous toujours identifiés)
pour un même médicament
= actifs
Possibilité de précurseurs
inactifs (pro-drogue)
= toxiques
risque si saturation
des fonctions de détoxication
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Elimination rénale
• Filtration glomérulaire (clairance de la
créatinine)
• sécrétion tubulaire (transporteurs)
• Elimination rénale soit sous forme
inchangée soit sous forme de
métabolite
• Seule la fraction libre est filtrée et seule
la fraction non ionisée au pH urinaire
peut être réabsorbée par le tubule
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Effet de l’âge sur l’élimination de l’amikacine (Lanao 1982)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
6-25
jours
4-18
mois
3-11
ans
15-51
ans
60-78
ans
T1/2
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DME regulation
by growth and
sex hormones
Environmental factors
Disease
Drug interactions
Fasting
Fever
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Adolescence / puberté Modifications hormonales
• gonadotrophines, stéroids sexuels, androgènes surrénalliens, GH
• globale de l’activité CYP45O, CYP1A2
Changements cycliques des gonadotrophines,
oestrogenes et progestérone
•CYP1A2, CYP2C, CYP2E, CYP3A
Cycle menstruel
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Particularités chez l’adolescence
Pathologies alimentaires / Conséquences physiopathologiques
• Alimentation désordonnée
• Boulimie - Obésité : Réservoir lipidique pour les médicaments liposolubles, Clearance « prolongée »
• Anorexie mentale - Réduction de la masse grasse, musculaire et des proteines plasmatiques -Conséquences variables en fonction des médicaments - Clairance augmentée
Risques pharmaco-thérapeutiques
• Inefficacité thérapeutique
• Toxicité
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Autres particularités chez l’adolescent
• Atteinte hépatique
liée à l’alcool, les
médicaments
(drogues),
pathologies
infectieuses,
• Toxicité potentielle
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Pharmacologie / pharmacogénétique de
glucocorticoïdes
Dérivés du cortisol
● Appartiennent à la famille des stéroïdes
● Contrôlent l’expression de multiples gènes
● Propriétés anti-inflammatoires
● Traitement prolongé et effets indésirables:
Traitement des allergies, asthme, maladie autoimmunes,
sepsis…
Retard de croissance chez les enfants
Hypertension, troubles métaboliques…
Immunosuppression
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Mécanismes d’action
Récepteur aux corticoïdes: l’élément clé
Glucocorticoids
● Entrée par diffusion passive
● GR inactif (complexe Hsp70/Hsp90-FKBP52-GR)
● Action génomique
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Variabilité de réponse / Résistance aux
glucocorticoïdes
Pharmacogénétique: gènes impliqués ● Glucocorticoid receptor (GR): gène NR3C1
● P-glycoprotein (MDR1): gène ABCB1
● FK-Binding Protein 51 (ou FKBP5) : gène FKBP5
● Gluthation-S-Transferases (GST) M1, T1
● Protéines impliquées dans la voie de l’apoptose
● Autres protéines impliquées dans la voie de signalisation du GR
Nombreuses protéines impliquées dans la variabilité
de la réponse aux corticoïdes
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Éléments cléfs
Maturation des processus physiologiques et pharmacologiques sont are independants
La variabilité est importante entre les groupes d’ages et parfois à l’interieur d’un m^me groupe d’age (nouveau-né, adolecents)
Conduisant à des différences
1) dans les doses et schémas d’administration des médicaments
2) dans la susceptibilité aux effets indésirables
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The Challenge of Pediatric Clinical Pharmacology:
Determining the Source(s) of Variability…...
Ontogeny Pharmacogenetics
Environmental factors
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Thérapeutiques chez l’adolescent
Améliorer l’adherence aux traitements
• Communications « respectueuses et adaptées à l’age
• Instructions détaillées et claires
• Education thérapeutique
• Responsabilisation
Simplifier les schémas thérapeutiques adaptés
• Aider à la compliance
• Appui des familles
Self-monitoring (cahier) ou systemes à puces..
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Facteurs de risque
Histoire familiale (alccolisme)
Pauvreté
Modèles « déviants »
Faible niveau de formation
Facteurs protecteurs
Potentiels
comportements à
risques
Devenir
Intelligence élevée
Soutien de « l’environnement «
Modèles éducatifs forts
Formation
Délinquance
Drogues
Marginalisation
Délinquance
Avenir compromis
Echec scolaire
Dépression
Suicide