Evaluation et traitement  des douleurs 

postopératoires

Pierre BeaulieuService d’Anesthésiologie 

Faculté

de Médecine ‐

Université

de Limoges

20 octobre 2010

PLAN•

Physiopathologie de la douleur

•

Approche multimodale•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes

–

néfopam–

anesthésiques locaux

–

paracétamol–

AINS

–

kétamine–

gabapentine

/ prégabaline

–

cannabinoïdes•

Conclusions

La NociceptionEntre le message douloureux et la perception de 

la douleur, il existe une cascade électrique et  chimique qui se divise en 4 étapes distinctes:

•

Transduction

•

Transmission

•

Modulation

•

PerceptionLumpkin & Caterina

Nature

2007

Physiologie des voies de la douleur

Les  nocicepteurs

Milligan & Watkins Nat Rev

Neurosci

2009

Basbaum

et al. Cell

2009

Activité

cérébrale

évoquée

pendant la douleur

Thalamus

S1S2

Insula

Cortexcingulaireantérieur

Rainville

et al., Médecine

Science

16 (2000)

Tronccérébral

«GATECONTROLTHEORY

OFPAIN»

Melzack

& WallScience

1965

DOULEUR RÉFÉRÉE

LA DOULEUR VISCÉRALE

•

Désordres des organes internes: estomac, rein, vessie,  intestins, vésicule biliaire…

•

Viscères insensibles aux pressions, coupures et brûlures•

Sensibles à la traction, distension ou réactions spasmiques

(colique hépatique, néphrétique) et aux processus  inflammatoires

•

Ischémie, facteur essentiel au niveau musculaires: angine,  crampes

•

La douleur viscérale ne présente pas le phénomène de double  douleur

•

La douleur est profonde, lancinante, sans localisation précise•

Cerveau est insensible à la douleur

Nerve endings

in the gut

wall

Douleur provoquée parla distension colique

SCI = syndrome du colon irritable

Sensibilisation 

périphérique

Douleur maintenuepar le sympathique

Déchargesectopiques

Inhibitionréduite

Transmissionaugmentée

Mécanismes centraux ?

Cibles thérapeutiques

Sensibilisation 

centrale

Classification mécanistique des douleurs (S. Marchand, PUM 2005)

Types de

douleur Réponses Mécanismes Ex. de traitements

Nociceptive

Soma- tique

Douleur superficielle ou profonde, réflexe nociceptif et réponse autonomique

Stimulation mécanique, thermique ou chimique

AcétaminophèneBloqueurs canaux Na+

AINSStéroïdesOpioïdes

Viscé- rale

Constante ou crampiforme.Mal localisé

et réponse autonomique

Distension des viscères

AINS

/ CoxibsAntagoniste 5HT3

et agoniste partiel 5HT4

Antispasmodiques

InflammatoireDouleur spontanée (lourde,

diffuse), hypersensibilité, hyperalgésie, allodynie

Associée à

des lésions tissu-

laires

et de l’inflammation

AINSStéroïdesCoxibs

Neurogène

: simple, dysesthétique, névralgique

Douleur spontanée (choc électrique, coup de couteau), hyperalgésie, allodynie

Lésion du système nerveux périphérique ou central

Bloqueurs canauxCa++

GABAergiquesAnti-NMDAAnticonvulsivantsOpioïdesAntidépresseurs tricycl.

FonctionnelleDouleur spontanée (diffuse,

profonde), hyperalgésie,

allodynie

Hyperactivation

ou perte d’inhibition des voies noc.

AntidépresseursOpioïdes

Nouvelle classification

des antalgiques

Lussier

& 

Beaulieu

IASP Press 2010

ANALGÉSIE MULTIMODALE

•

La douleur post‐opératoire peut‐être  diminuée par une approche combinant 

plusieurs analgésiques: opioïdes, AINS,  anesthésiques locaux

•

C’est une approche logique qui permet de  mieux traiter la douleur (effets additifs / 

synergiques) avec:–

utilisation moindre d’analgésiques

–

moins d’effets secondaires

Échelle à 3 paliers (OMS, 1990)

Traitement de la douleur aiguë

PAIN 137 (2008) 233‐234

Editorial

Management of acute postoperative

pain: Still

a long way

to go!

H. Breivik

& A. Stubhaug

•

Le manque est dans la prise en charge du  patient ‐

Projet d’établissement

•

Organisation de la structure ‐

Protocoles–

« doing the simple things

well

»

–

travail multidisciplinaire: référents, responsabiliser  les acteurs

•

Différentes techniques doivent être utilisées

•

Cadre de la réhabilitation postopératoire

•

Évaluation / amélioration de la qualité

ANALGÉSIE MULTIMODALE

•

La douleur peut‐être diminuée par une  approche combinant plusieurs analgésiques: 

paracétamol, opioïdes, AINS, anesthésiques  locaux, autres…

•

C’est une approche logique qui permet de  mieux traiter la douleur (effets additifs / 

synergiques) avec théoriquement:–

utilisation moindre d’analgésiques (opioïdes)

–

moins d’effets secondaires

Kehlet

& Dahl Anesth Analg 1993; 77: 1048-1056The value of « multimodal » or « balanced analgesia »

in postoperative treatment

Échelle de diminution de  l’intensité de la douleur

Anticipation

Prévention

Association

Titration

Analgésie multimodale

Variables qui peuvent affecter la perception de  la douleur postopératoire

•

Douleur préopératoire

•

Démographiques–

âge

–

sexe

•

Socio‐culturelles–

ethnie

–

niveau d’éducation

–

revenu

–

famille

•

Psychologiques–

anxiété

et dépression

–

vulnérabilité

–

attentes et expériences

–

composante cognitive

•

Biologiques–

génétique

–

traitement actuel

–

maladies associées

–

anesthésie

/ chirurgieNielsen et al. Curr

Anaesth

Crit

Care

2007

DOULEUR AIGUË: important ?

Warfield

& Kahn Anesthesiology

1995Apfelbaum

et al. Anesth

Analg

2003

P. Drolet Pharmacologie de la Douleur 2005

DOULEUR AIGUË: important ?

•

Douleur postopératoire mal traitée:–

facteur de risque pour maladie cardiaque

–

pneumonie

–

thrombophlébite

–

douleurs chroniques ++

Douleur chronique après chirurgie

Définition–

douleur présente depuis au moins 2 mois

–

autres causes exclues: cancer, infection chronique

–

les douleurs préexistantes et se poursuivant après  chirurgie: théoriquement exclues

Douleur chronique aprDouleur chronique aprèès chir. dans 10 s chir. dans 10 àà

50% des cas,50% des cas,

sséévvèères dans 2 res dans 2 àà

10% des cas10% des cas

Kehlet

et al. Lancet

2006

Incidence des douleurs chroniques post‐ chirurgicales (DCPC)

Type d’intervention Incidence des DCPC

Mastectomie 20‐50%

Césarienne 6%

Amputation 50‐85%

Chirurgie cardiaque 30‐55%

Chirurgie herniaire 5‐35%

Cholécystectomie 5‐50%

PTH 12%

Thoracotomie 5‐65%

Macrae

Br

J Anaesth

2008

•

1900 patients ‐

24 h après chirurgie ‐

76 centres ‐

DPO –

faible au repos: 2,7 (1,3)

–

modérée au mouvement: 4,9 (1,9)–

niveau maximal 6,4 (2,0)

•

Morphine PCA (21,4%) ou i.m. (35,1%) ‐

opioïdes (83%)•

Analgésie non opioïde:–

paracétamol (90%)

–

AINS (48%)–

néfopam

(21%)

•

Péridurale (1,5%) and bloc nerveux périphér. (4,7%)

CLASSIFICATION DE LA DOULEUR

*Ce diagnostic est source de controverses.  La plupart des spécialistes en douleur s

’entendent pour dire que la douleur psychogénique est un 

diagnostic d

’exclusion.  Sa prévalence est probablement très rare.  A ne pas confondre avec l ’impact psychologique qui peut résulter d ’une douleur 

chronique.

Caractéristiquesgénéralement

assez

bien

localisée,peut

être

modifiéepar la mise

en charge, la mobilisation

peau, muscle, os, articulationpeau, muscle, os, articulation

SomatiqueSomatique

Caractéristiquescrampiforme

viscère

creuxviscère

creux

Caractéristiquessourde, vague

mal localisée

viscère

pleinviscère

plein

ViscéraleViscérale

Nociceptive

Caractéristiquesbrûlure, 

chocs

électriquesconstante

ou

en crise

périphériqueet/ou

centralepériphériqueet/ou

centrale

Neuropathique Psychogénique

*

Types de douleursTypes de douleurs

ÉÉVALUATION DE LA DOULEUR:VALUATION DE LA DOULEUR:

POURQUOIPOURQUOI

??

•

Identifier la nature et l’étendue du problème

•

Vérifier l’efficacité

donné

d’un traitement tout  comme on le ferait pour n’importe quel autre 

traitement médical (ex. antibiothérapie)

• Évaluation de la douleur → 5e

signe vital

CONSENSUS DANS TOUTE LA  LITTÉRATURE SUR LA DOULEUR

AUTOÉVALUATION = MEILLEURE MÉTHODE

MEILLEURE ≠

PARFAITE

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Aucunedouleur

Douleurinsupportable

Echelles d’évaluation de la douleur  chez l’enfant

Echelles d’hétéro‐évaluation de la  douleur chez l’enfant

Méthodes de traitement de la douleur

other

P. Drolet Pharmacologie de la Douleur 2005

RÉCEPTEURS OPIOÏDES

•

4 types de récepteurs opioïdes:

–

mu:

µ

–

delta: δ–

kappa: κ

–

ORL

•

Peptides endogènes: β‐endorphines,  endomorphines, enképhalines, dynorphines

et nociceptine

AGONISTES ET ANTAGONISTES  OPIOÏDES

•

Agonistes purs–

morphine, fentanyl, mépéridine

–

agonistes faibles = codéine, méthadone,  dextropropoxyphène

•

Agonistes partiels et agoniste‐antagonistes  mixtes

–

nalorphine, pentazocine, buprénorphine,  nalbuphine

•

Antagonistes–

naloxone, naltrexone

Interactions des opioïdes avec les récepteurs μ δ κMorphine, codéine, oxymorphone, 

dextropropoxyphène+++ + +

Méthadone  +++ ‐ ‐

Mépéridine ++ + +

Fentanyl, sufentanil +++ + ‐

Buprénorphine (+++) ‐ ++

Pentazocine + + ++

Nalbuphine + + (++)

Nalorphine ++ ‐ (++)

Naloxone +++ + ++

+

agoniste; +

antagoniste; ( ) agoniste partiel

Cortex

+/–

NRPG

Thalamus PAG Hypothalamus

Corne dorsale

NRM LC

Périphérie

Opioïdes+

+

+/–+

Opioïdes

+

+

––5‐HT Enképhaline

+

–

Opioïdes

–

–

Neurone afférentnociceptif

NoradrénalineFaisceaudorsolatéral

EFFETS DES  OPIOÏDES 

SUR LES  VOIES DE  LA 

DOULEUR

MÉCANISMES D’ACTION DES  OPIOÏDES

•

Récepteurs appartiennent à la famille des  récepteurs couplés aux protéines G

(Gi/o

)–

inhibent l’adénylate cyclase et donc le contenu intracellulaire en 

AMPc–

permettent l’ouverture de canaux potassiques

–

inhibent l’ouverture de canaux calciques

•

Réduction de l’excitabilité

neuronale et de la  libération de neurotransmetteurs

•

Effets inhibiteurs au niveau cellulaire

Récepteuropioïde μ

PKA

K+

Na+

++

+

+–Excitabilitéélectrique

Régulation de nombreux processus

cellulaires

Expression dugène altéré

Noyau

CREB

AMPc

Adénylatecyclase Gi/o

Morphine

Membranecellulaire

Cytoplasme

Ca2+

Neurotransmetteur

Gi/o Morphine

Récepteuropioïde μ

–

EFFETS DES OPIOÏDES μ δ κAnalgésiesupraspinale +++ ‐ ‐spinale ++ ++ +périphérique ++ ‐ ++

Dépression  respiratoire

+++ ++ ‐

Constriction pupillaire ++ ‐ +

Motilité

GI réduite ++ ++ +

Euphorie  +++ ‐ ‐

Dysphorie  ‐ ‐ +++

Sédation  ++ ‐ ++

Dépendance physique +++ ‐ +

McNicol

Pain Clin Updates

2007

Effets secondaires des narcotiquesEffets secondaires des narcotiques

CODÉINE

•

3‐méthyl morphine ‐

alcaloïde de l’opium

•

Faible affinité

pour les récepteurs opioïdes

•

10% métabolisée en morphine par CYP2D6

•

CYP2D6

impliqué

dans le métabolisme de 100  médicaments: b‐bloquants, anti‐arythmiques,  antidépresseurs, neuroleptiques, opioïdes

•

Polymorphisme pour le CYP2D6–

5 ‐

10% métaboliseurs

lents (Caucasiens)

–

10 – 15% de métaboliseurs

intermédiaires (Caucasiens)

Caraco

NEJM

2004

Phénotypes CYP2D6 dansla population Caucasienne

2004

Fentanyl transdermique: différents dosages

•

La quantité

de fentanyl libérée (par heure) est proportionnelle à la  surface du patch

VOIE TRANSDERMIQUE

Spécialités à base de citrate de fentanyl

par voie transmuqueuse

Dr Françoise Renon‐Caron –

Pharmacienne – CHU de Limoges

ANALGÉSIE CONTRÔLÉE PAR  LE PATIENT (PCA ou ACP)

P. Drolet Pharmacologie de la Douleur 2005

Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2008  Évaluation et traitement de la douleur, p. 839‐849

Comment maîtriser les effets secondaires de l'analgésie

? V. Faitot, H. Keïta‐Meyer

•

Gestion des effets secondaires fait partie  intégrante des causes du succès du point de vue 

du patient

•

L’incidence globale des effets secondaires de  l’analgésie est d’environ 25% des patients 

opérés

•

Par ordre de fréquence, on note:–

les nausées vomissements (NVPO)

–

la sédation et la rétention urinaire

L'épargne morphinique obtenue dans le cadre d'une analgésie multimodale ne se traduit pas toujours par une réduction des effets secondaires

Réserver les morphiniques aux douleurs modérées à sévères dans le cadre d'une analgésie multimodale privilégiant, l'analgésie locorégionale, les AINS et les inhibiteurs COX‐2

Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2008  Évaluation et traitement de la douleur, p. 839‐849

Comment maîtriser les effets secondaires de l'analgésie

? V. Faitot, H. Keïta‐Meyer

Simonnet

& Rivat

NeuroReport

2003

Activation par les opioïdes des systèmes inhibiteurs et facilitateurs

Recommandations (R)–

Limiter la consommation d’opioïdes peropératoire

–

Anesthésie locorégionale: R

–

Kétamine: R

–

Gabapentine: non R (hyperalgésie postop.) et        R (douleur postop. + épargne morphinique)

–

Clonidine, magnésium, lidocaïne

i.v.: non R

PLAN•

Approche multimodale

•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes

–

NÉFOPAM

–

anesthésiques locaux

–

paracétamol

–

AINS

–

kétamine

–

gabapentine

/ prégabaline

–

cannabinoïdes

•

Conclusion

NÉFOPAM•

Analgésique central non morphinique–

inhibition de la recapture des momoamines

•

Propriétés antihyperalgésiques

(cf. labo)–

pas mentionné

dans la RFE de 2008

•

Probablement recommandé

après chirurgie  à douleur modérée à

sévère en association 

avec les morphiniques•

Prudence si patient coronarien – effets 

anticholinergiques

NÉFOPAM et analgésie multimodale

•

Épargne morphinique de 22 à

50% et  potentialisation de l’analgésie morphinique 

postopératoire (Mimoz

et al. Anaesthesia

2001; Du Manoir et al. Br

J Anaesth

2003)

•

Prévient la tolérance aiguë

aux opioïdes (Kapfer

et al. Anesth

Analg

2005; Tirault

et al. Anesth

Analg

2006)

•

Exerce une synergie antalgique avec le  kétoprofène

(Delage et al. Anesthesiology

2005)

•

Présente un effet additif avec le paracétamol (Tramoni

et al. Eur

J Anaesth

2003)

PLAN•

Approche multimodale

•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes

–

néfopam

–

ANESTHÉSIQUES LOCAUX–

paracétamol

–

AINS

–

opioïdes et hyperalgésie: rôle de la kétamine

–

gabapentine

/ prégabaline

–

cannabinoïdes

•

Conclusion

ANESTHÉSIQUES LOCAUX•

Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac 

conjonctival.•

En 1885, Halstead

utilise de la cocaïne pour faire des 

blocs périphériques.•

Bier

décrit la rachi‐anesthésie

en 1898

•

Les esters–

la benzocaïne

en 1890

–

la procaïne en 1905

•

Les amides–

la lidocaïne

en 1943 (Löfgren)

–

la bupivacaïne et la ropivacaïne

en 1963

Nerf et membrane neurale

Nerf et membrane neurale

Repos Ouvert Inactivé

Dépolarisation

+ + +

+ + + +

Repolarisation

↑AL s’y fixe de 

préférence

Anesthésiques locaux bloquent les canaux sodiques

Bloc différentiel

•

Capacité

des anesthésiques locaux de  causer une inhibition inégale des voies  sensitives et motrices.

–

Associé

au bloc incomplet•

Bloc qui progresse

•

Bloc stable mais avec une faible conc. d’AL

ANALGÉSIE PÉRIDURALE

19 articles ‐

603 patients

Techniques d’analgésie par infiltration  d’anesthésiques locaux

•

L'infiltration cicatricielle s'intègre dans une stratégie  de prise en charge multimodale de la douleur 

postopératoire•

Efficaces dans de nombreuses indications: hernie 

inguinale, thyroïde, proctologie, mammaire, ORL–

Intra‐péritonéal après cœlioscopie

–

Intra‐articulaire après chirurgie orthopédique (pas genou)•

Ropivacaïne

mieux adaptée: moins de toxicité

et de 

vasodilatation•

Cathéter

multiperforé

mis en place par chirurgien

–

pas ↑

du risque d’infection, ni défaut de cicatrisation–

laparotomie sous‐costale, hystérectomie, chir. cardiaque

Liu et al. J Am Coll

Surg

2006; Beaussier

& El'Ayoubi

SFAR 2008

PLAN•

Approche multimodale

•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes

–

néfopam

–

anesthésiques locaux

–

PARACÉTAMOL–

AINS

–

kétamine

–

gabapentine

/ prégabaline

–

cannabinoïdes

•

Conclusion

Paracétamol

•

Médicament ancien•

Mécanismes d’action (incertain)–

faible inhibition des cyclooxygénases

(COX‐3)

–

action centrale–

implication de NO

–

par les récepteurs sérotoninergiques–

cannabinoïdes

endogènes (FAAH) ‐

récepteurs TRPV1

•

Très bien absorbé

par voie orale•

Formes intraveineuses

disponibles

•

Effet d’épargne opioïde quand associé•

Problème: toxicité

hépatique

Mallet et al Pain

2008

TOXICITÉ

HÉPATIQUE DE  L’ACÉTAMINOPHÈNE

•

Réactions de conjuguaison

saturées•

Métabolite toxique = N‐acétyl‐p‐benzoquinone

est inactivé

par conjuguaison

avec le glutathion•

Quand stocks de glutathions épuisés ‐

réactions 

toxiques avec les éléments nucléophiles de la  cellule ‐

nécrose hépatique

et des tubules rénaux

•

Symptômes initiaux = nausées et vomissements•

Toxicité

hépatique retardée avec atteinte de la 

coagulation•

Traitement:

lavage gastrique ‐

charbon activé

‐

acétylcystéine (i.v.) ou méthionine (per os)

PARACÉTAMOL / AINS

•

Efficacité

analgésique équivalente

en chirurgie majeure  et orthopédique, mais les AINS sont supérieurs en 

chirurgie dentaire•

Ceci explique les NNT retrouvés dans des études 

principalement en chirurgie dentaire–

paracétamol 1000 mg = 4,6

–

ibuprofène 400 mg = 2,7–

diclofénac

50 mg = 2,3

•

Ajout d’AINS au paracétamol confère une meilleure  analgésie / paracétamol seul

•

Moins d’effets secondaires avec le paracétamol

Hyllested

et al. Br

J Anaesth

2002

PARACÉTAMOL / AINS

•

Paracétamol par voie parentérale–

effet clinique démontré

avec réduction des autres 

analgésiques de 36‐50%

•

Association paracétamol / AINS–

justifiée bien que les évidences soient faibles

•

Le paracétamol

est un analgésique de base  important dans le traitement de la douleur  postopératoire

Römsing

et al. Br

J Anaesth

2002

PARACÉTAMOL ET MORPHINIQUES 

•

7 études randomisées–

226 patients = PCA morphine

–

265 patients = PCA morphine + paracétamol

•

Effet d’épargne morphinique de 20%

(24 h)

•

Pas de différence dans les effets secondaires

•

Pas de différence dans la satisfaction des patients

Remy et al. Br

J Anaesth

2005

PLAN•

Approche multimodale

•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?•

Armes–

opioïdes

–

néfopam–

anesthésiques locaux

–

paracétamol–

ANTI‐INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS

–

kétamine–

gabapentine

/ prégabaline

–

cannabinoïdes

•

Conclusion

PROPRIÉTÉS DES AINS

•

Excellents –

analgésiques

–

anti‐inflammatoires–

antipyrétiques

•

Indiqués dans le traitement des douleurs  faibles à

modérées ou en association pour 

les douleurs sévères–

arthrose avec douleur inflammatoire

–

arthrites, polyarthrite rhumatoïde…–

dysménorrhées

PHARMACO‐ÉCONOMIE ET TOXICITÉ

DES AINS

•

Médicaments les plus prescrits dans le monde–

plus de 30 millions d’individus utilisent un AINS tous les jours

–

40% sont des sujets âgés (Larousse & Veyrac

Thérapie 2000)

•

En France

en 2001, 30 millions de prescriptions d'AINS  non sélectifs et 6 millions d ’inhib. COX‐2 = 347 millions  (€) remboursés par Ass. Mal. (Thiefin

Gastroenterol

Clin Biol

2003)

•

25‐30% des effets indésirables

des médicaments sont  dus aux AINS (Goldstein Eur

J Gastro

Hep 2000)

–

260 000 hospitalisations / an –

26 000 décès / an de complications GI

–

hémorragies GI = 9% des admissions à

l’hôpital (30 M€

France)

Marché m

ondial e

n 2004: 

6,4 milliar

ds $US /

 an

Hospitalisations dues à

une complication associée 

à

l’utilisation des AINS

Seager

& Hawkey

BMJ 2001

Phospholipase

A2Simuli

physique, chimique,inflammatoire et mitogène

Acidearachidonique

Prostaglandine G2

Prostaglandine H2

AINSCoxibs

Prostaglandine G/Hsynthase

2(Cox-2)

Prostaglandine G2

Prostaglandine H2

COX

HOXProstaglandine G/H

synthase

1(Cox-1)

Isomérases spécifiques / tissus

Prostanoïdes Prostacycline Thromboxane

A2 Prostaglandine D2 Prostaglandine E2 Prostaglandine F2

Endothélium,Reins,

PlaquettesCerveau

PlaquettesCellules musculaires

lissesMacrophages

Reins

MastocytesCerveau

Voies respiratoires

CerveauReins

Cellules musculaireslisses

Plaquettes

UtérusVoies respiratoires

Cellules musculaireslissesYeux

RécepteursRécepteurs IPIP TPα

TPβ

TPα

TPβ DP1 DP2

DP1 DP2 EP1

EP2 EP3

EP4

EP1

EP2 EP3

EP4 FPα

FPβ

FPα

FPβ

Phospholipides membranaires

AINS

(peroxydase)

Modifié

d’après Fitzgerald & Patrono

NEJM

20001

CYCLOOXYGÉNASES

•

Enzymes limitantes dans la cascade de l’acide  arachidonique

•

2 isoformes:–

COX‐1: constitutive ‐

exprimée dans presque tous 

les tissus, mais surtout, estomac, rein, plaquettes

–

COX‐2: inductible par cytokines, hormones ‐ responsable de la production de PGs

dans 

l’inflammation ‐

rein ‐

SNC

Grosser

et al JCI 2006

CLASSIFICATION DES AINS

•

Sélectivité

par rapport aux cyclooxygénases•

AINS classiques: dérivés–

salicylés (AAS, diflunisal)

–

indolés

(indométhacine, sulindac, kétorolac)–

pyrazolés

(phénylbutazone)

–

fénamates

(acide méfénamique)–

acide propionique

(ibuprofène, naproxène, kétoprofène…)

–

oxicams

ou benzothiazines

(piroxicam, meloxicam)

•

Inhibiteurs sélectifs COX‐2–

célécoxib, rofécoxib, valdécoxib

(parécoxib), étoricoxib, 

lumiracoxib

Etor

icox

ib

Lum

iraco

xib

Vald

ecox

ib

COX‐1   

sélectifMoins de 5 fois COX‐2 sélectif

Plus de 50fois COX‐2sélectif

De 5 à 50fois COX‐2sélectif

Shi

& Klotz

Eur

J Clin Pharmacol

2008

• Pic sanguin # 2 h• 90‐99% de liaison aux protéines•Métabolisme hépatique

‐

2C9:  célécoxib, valdécoxib, lumiracoxib‐

3A4:  valdécoxib, étoricoxib

• Conjugaison à

des composés soufrés ou glucuronidés• Excrétion rénale

PHARMACOCINÉTIQUE

EFFETS SECONDAIRES DES AINS

•

Les AINS ont de nombreuses contre‐indications–

plus de 25% des patients en période post‐

opératoire (Benhamou et al. Can J Anaesth

1999)

•

Dose

prescrite, durée

et âge

du patient  importants

•

Effets cutanés, gastro‐intestinaux, rénaux,  saignement,

ostéogenèse,

cardiaques

(insuffisance cardiaque, hypertension, thrombose ‐ AVC, infarctus)

Inhibiteurs sélectifs de la COX‐2

Mise sur le marché–

Célécoxib

(Célébrex, Pfizer):  1998

–

Rofécoxib

(Vioxx, Merck):   1999 ‐

retiré

en 2004

–

Valdécoxib

(Bextra, Pfizer):   2002 ‐

retiré

en 2005

–

Parécoxib

(Dynastat, Pfizer):  2003 – pas accepté

USA

–

Lumiracoxib

(Prexige, Novartis):  2006 – retiré en 2007

–

Étoricoxib

(Arcoxia, Merck):  2007 – EMA approuvé

RETRAIT DU MARCHÉ

DU ROFÉCOXIB…

•

30 septembre 2004 Merck

retire le  rofécocib

(Vioxx®) du marché

mondial (2,5 

milliards $US / an)

–

Étude APPROVe

(Adenomatous

Polyp Prevention

on Vioxx): 

–

160 000 crises cardiaques et AVC (D. Graham)•

dont 27 785 décès entre 1999‐2003 avec Vioxx®

•

2586 patients

avec adénome colorectal randomisés:

–

1287 ont reçu 25 mg of rofécoxib

par jour

–

1299 ont eu un placebo

•

46 patients dans le groupe rofécoxib

ont eu un  événement thrombotique / 26 pts groupe placebo

•

Risque relatif: 1.92

(1.19 to 3.11; P=0.008)

Konstam

& Weir Clev

Clin J Med

2002

COXIBS ET SÉCURITÉ…?•

30 septembre 2004: Merck

retire le rofécoxib

(Vioxx®) du marché

mondial (2,5 milliards $US / an)–

Étude APPROVe

(Adenomatous

Polyp

Prevention

on 

Vioxx)–

160 000 crises cardiaques et ACV (D. Graham)•

dont 27 785 décès entre 1999‐2003 avec Vioxx

•

10 décembre 2004: Valdécoxib

(Bextra®)–

Étude de Pfizer sur

plus de 1500 patients après 

chirurgie

cardiaque

–

risques

cardiovasculaires

↑

avec  valdécoxib

•

17 décembre

2004: Célécoxib

(Célébrex®)–

National Cancer Institute (USA) stoppe

l’étude

(APC) de 

3 ans

“Adenoma Prevention with Celecoxib”

car ↑

(x  2,5‐3,4) des risques

cardiovasculaires

(2000 patients)

Degré

de sélectivité

Risque cardiovasculaire Risque gastrointestinal

Évènementsthrombotiques

Insuffisance cardiaqueHypertension

Arrêts de cause cardiovasculaire

Ulcères compliqués

Ulcères non compliqués

Arrêts de cause gastrointestinale

COX-2 COX-1

Fitzgerald TiPS

2007

PRESCRIPTION RESTREINTE DES  INHIBITEURS COX‐2

•

Contre‐indications:–

maladie cardiaque (angor, infarctus, insuffisance card.)

–

maladie cérébro‐vasculaire (antécédents d’AVC ou AIT)

•

Utilisés avec prudence si: –

hypertension

–

tabagisme–

hypercholestérolémie

–

diabète 

•

Respecter les indications, prescrire un traitement  de courte durée, utiliser des doses faibles

Afssaps

–

17 février 2005

PRESCRIPTION DES AINS‐COXIBS

Algorithm Weak GI risk0 risk factor

Moderate GI risk1 to 2 risk factors

High GI risk3 or + risk factors

or ASA

Very high GI riskPrior serious GI 

complications

Absence of CV risk nsNSAIDsnsNSAIDs+ PPI or Mor

coxibs

Only if necessarycoxib

+ PPI or M

All NSAIDs 

should be 

avoidedPresence of CV risk 

(hypertension, 

hyperlipidemia, 

diabetes, 

smoking, 

peripheral 

arterial disease)

Patients on ASA

nsNSAIDs

(naproxen)+ PPI or M

Short term useAvoid ibuprofen, 

diclofenac

nsNSAIDs

(naproxen)+ PPI or M

Short term useAvoid ibuprofen, 

diclofenac

Only if necessary:nsNSAIDs

(naproxen)+ PPI or M

Short term useAvoid ibuprofen, 

diclofenac

All NSAIDs 

should be 

avoided

Previous strokeIschemic heart 

disease

Heart failure

(NYHA 

II to IV)

Only if necessary:nsNSAIDs

(naproxen)+ PPI or M

Short term useContraindication 

of coxibs

Only if necessary:nsNSAIDs

(naproxen)+ PPI or M

Short term useContraindication 

of coxibs

All NSAIDs 

should be 

avoided

All NSAIDs 

should be 

avoided

nsNSAIDs

= non selective NSAIDs; GI: gastrointestinal; CV: cardiovascular; ASA: acetylsalicylic acid; PPI: proton‐pump inhibitor; M: misoprostol.

Vergne‐Salle & Beneytout

IASP Press

2010

COXIBS en préopératoire et devenir  postopératoire

•

22 essais cliniques portant sur 2 246 patients•

Surtout rofécoxib

50 mg ou célécoxib

200 mg per os

–

comparaison avec placebo•

Bénéfices évidents de la prise d’un coxib

/ placebo

–

diminution douleur postopératoire et consommation  analgésiques

–

pas d’augmentation du saignement peropératoire–

satisfaction des patients

•

Résultats incertains pour–

épisodes de nausées et vomissements (NNT = 10)

–

récupération après la chirurgie–

bénéfice économique

Straube

et al. Acta Anaesthesiol

Scand

2005

AINS ET DOULEUR POSTOPÉRATOIRE

•

Épargne morphinique de 30‐50% avec les  AINS

•

Co‐administration des AINS avec morphine réduit les effets secondaires: 22 études sur    2 307 patients

–

nausées et vomissements 30%

–

sédation 29%

–

pas pour prurit, rétention urinaire et dépression  respiratoire

Marret

et al., Anesthesiology

2005

PLAN

•

Approche multimodale•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes

–

néfopam–

anesthésiques locaux

–

paracétamol –

AINS

–

KÉTAMINE–

gabapentine

/ prégabaline

–

cannabinoïdes

•

Conclusion

KÉTAMINE  schéma thérapeutique

PLAN•

Approche multimodale

•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes 

–

néfopam

–

anesthésiques locaux

–

paracétamol

–

AINS

–

kétamine

–

GABAPENTINOÏDES–

cannabinoïdes

•

Conclusion

• 16 études randomisées contrôlées• Gabapentine

vs. placebo en chirurgie

• Gabapentine

1200 mg préop.‐ ↓

des scores de douleur (EVA) de –16,5 mm à 6 h 

et –10,9 mm à 24 h‐ ↓

de la consommation de morphine à 24 h (‐

28 mg)

• Résultats ±

similaires

à

des doses < 1200 mg• ↑

de la sédation

mais moins de prurit et vomissements

–

22 études randomisées sur la gabapentine

(21) et la  prégabaline

(1) pour le soulagement de la douleur 

postopératoire

–

Gabapentinoïdes

réduisent douleur postopératoire et  consommation d’opioïdes de 20% à

62% (30 ±

4 mg) dans les 

premières 24 h après dose de gabapentine

de 300‐1200 mg,  et  les effets secondaires des opioïdes

–

Effets indésirables des gabapentinoïdes: sédation et  étourdissements

PLAN•

Approche multimodale

•

Douleur aiguë

postopératoire –

chronique ?

•

Armes–

opioïdes

–

néfopam

–

anesthésiques locaux

–

paracétamol

–

AINS

–

kétamine

–

gabapentine

/ prégabaline

–

CANNABINOÏDES

•

Conclusion

Conclusions

•

Douleurs postopératoires sévères sont suivies de  douleurs chroniques (10‐40%)

•

Analgésie multimodale

est la règle

•

Balance entre efficacité

et effets secondaires

•

Comment associer les différentes molécules ?

•

Développer un programme de prise en charge de  la douleur postopératoire

–

patient a des options analgésiques

–

réhabilitation

–

programme basé

sur le type de chirurgie, les preuves  publiées dans la littérature et un guide de pratique

RÉFÉRENCES

•

LIVRES–

Pharmacologie de la douleur. P. 

Beaulieu, PUM ‐

Chapitre 1 ‐

S.  Marchand (2005).

–

Douleurs aiguës. D. Fletcher & M.  Chauvin. Arnette

(2006).

–

Douleurs: physiologiem physiopathologie et 

pharmacologie. Bouhassira

D. &  Calvino B. Arnette

(2009).