Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nintedanib dans la FPI (1)• Nintedanib : un nouvel inhibiteur intracellulaire des tyrosines kinases

– Cible les récepteurs de FGF, PDGF et VEGF

• Etude de phase II TOMORROW (Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365:1079–87) : – un traitement de 12 mois par nintedanib 150 mg x 2/j diminue le déclin de la fonction pulmonaire

et les exacerbations aiguës des patients FPI

• Etudes INPULSIS I et II : – Deux études de phase III, multicentriques (205 centres, 24 pays), randomisées sur

52 semaines, en double aveugle avec un schéma identique (randomisation 3:2)– Comparant l’efficacité et la tolérance du nintedanib 150 mg x 2/j versus placebo sur

52 semaines avec suivi jusqu’à S56 – Possibilité d’interruption ou réduction de dose à 100 mg x 2/j en cas de survenue

d’EI

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Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nintedanib dans la FPI (2)• Critères d’inclusion :

– Âge ≥ 40 ans– Diagnostic de FPI dans les 5 ans précédant la randomisation– Scanner thoracique dans les 12 mois précédant la sélection; diagnostic prouvé par scanner et /ou

biopsie chirurgicale– CVF ≥ 50 % de la valeur théorique– DLCO 30 – 79 % de la valeur théorique

ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé

INPULSIS-1 INPULSIS-2

Nintedanib 150 mg 2/j(n = 309)

Placebo (n = 204)

Nintedanib 150 mg 2/j (n = 329)

Placebo (n = 219)

Age, années, moyen (DS) 66,9 (8,4) 66,9 (8,2) 66,4 (7,9) 67,1 (7,5)

Hommes, n (%) 251 (81,2) 163 (79,9) 256 (77,8) 171 (78,1)

Ex ou fumeur actif, n (%) 238 (77,0) 153 (75,0) 226 (68,7) 148 (67,6)

CVF, ml, moyenne (DS) 2 756,8 (735,1)

2 844,5 (820,1) 2 672,8 (776,0) 2 619,0 (787,3)

CVF, % val. théorique, moyenne (DS) 79,5 (17,0) 80,5 (17,3) 80,0 (18,1) 78,1 (19,0)

Ratio VEMS/CVF, %, moyenne (DS) 81,5 (5,4) 80,8 (6,1) 81,8 (6,3) 82,4 (5,7)

DLCO, % val. théorique, moyenne (DS) 47,8 (12,3) 47,5 (11,7) 47,0 (14,5) 46,4 (14,8)

Score SGRQ total, moyenne (DS) 39,6 (17,6) 39,8 (18,5) 39,5 (20,5) 39,4 (18,7)

Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nintedanib dans la FPI (3)• Critère principal (INPULSIS I)

ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0

-114.7

-239.9

125.3 ml/an(IC95 : 77,7, 172,8)

p < 0,0001Nintedanib 150 mg 2/j (n = 309)Placebo (n = 204)

Taux

ann

uel a

just

é (S

E) d

u dé

clin

de la

CVF

(ml/a

n)

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

2 4 6 12 24 36 52Semaines

No. de patientsNintedanib

303301298 292 284 274

250Placebo

202198200 194 192 187

165

0

PlaceboNintedanib 150 mg 2/j

Varia

tion

moy

enne

de

la C

VF

depu

is l’i

nclu

sion

(ml)

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nintedanib dans la FPI (4)• Critère principal (INPULSIS II)

ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

93,7 ml/an(IC95 : 44,8-142,7)

p = 0,0002Nintedanib 150 mg 2/j (n = 329)Placebo (n = 219)

Taux

ann

uel a

just

é (S

E) d

u dé

clin

de la

CVF

(ml/a

n)

2 4 6 12 24 36 52Semaines

No. de patientsNintedanib

323 315315 312 303 295 169

Placebo 215 210207 209 203 196 180

0

PlaceboNintedanib 150 mg 2/j

Varia

tion

moy

enne

de

la C

VF

depu

is l’i

nclu

sion

(ml)

Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nintedanib dans la FPI (5)• Critères secondaires : délai jusqu’à 1ère exacerbation aiguë - EA

(confirmée ou suspectée par le Comité d’adjudication - données poolées des études INPULSIS I et II)

ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé

Placebo

Nintedanib 150 mg 2/j

Nintedanib 150 mg 2/j (n = 638) Placebo (n = 423)

Patients avec ≥1 EA, n (%) 12 (1,9) 24 (5,7)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 373

Délai jusqu’à 1ère EA confirmée/suspectée (jours)

HR = 0,32(IC95 : 0,16-0,65)

p = 0,0010

02468

101214

Inci

denc

e cu

mul

éede

la 1

ère E

A co

nfirm

ée/s

uspe

ctée

(%)

Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nintedanib dans la FPI (6)• Critères secondaires : variation du score total de qualité de vie (SGRQ)

entre l’inclusion et S 52

ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé

0

2

4

6

8

HR = 1,15(IC95 : 0,54;2,42)

p = 0,9657

Placebo (n = 200)

Nintedanib 150 mg 2/j (n = 289)

Varia

tion

moy

enne

aju

stée

du

scor

e to

tal

SG

RQ

dep

uis

l’inc

lusi

on

0

2

4

6

8

Varia

tion

moy

enne

aju

stée

du

scor

e to

tal

SG

RQ

dep

uis

l’inc

lusi

on

HR = - 2,69(IC95 : -4,95;-0,43)

p = 0,0197

Placebo (n = 213)

Nintedanib 150 mg 2/j (n = 320)

4,34 4,39

2,80

5,48

INPULSIS-1 INPULSIS-2

Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance

du nindetanib dans la FPI (7)

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• Conclusions :• Efficacité du nindetanib dans INPULSIS I et II sur le critère

principal : réduction (- 50 %) significative du déclin annuel de la CVF

• Critères secondaires : significatif en faveur du nintedanib dans INPULSIS II pour le délai jusqu’à 1ère exacerbation et qualité de vie

• Mortalité toutes causes à 1 an : 5,5 % (nintedanib) versus 7,8 % (placebo); (HR = 0,70 ; p = 0,1399)

• Tolérance : satisfaisante (EI les + fréquents : diarrhées- 5 % d’arrêts de traitement)