Etude de rksonance magnktique nuclCaire dans la skrie des pregnane et D-homopregnane

KRZYSZTOF JANKOWSKI ET CASIMIR BERSE Dipartement de Chirnie, Universitt de Montrtnl, Montrtnl, Qutbec

R e ~ u le 13 septembre 1968

L'influence d'environnement sur le deplacement chimique du methyle-20 dans les spectres de resonance magnetique nucleaire (r.m.n.) a ete etudiee pour la serie des derives du pregnane. Les differences dans le deplacement chimique du methyle-20 des produits examines par rapport aux produits modeles ont ete calcules. Le methyle-20 a et6 transpose en le methyle-17 ou -17a par la D-homoannulation et les spectres de r.m.n. de tous les isomeres ont ete interpretes.

Canadian Journal of Chemistry, 47, 751 (1969)

Au cours de nos etudes prkcedentes (I),' nous avons fait quelques observations concernant l'in- fluence des envrionnements chimiques sur le de- placement chimique du mCthyle-20 des stkroides dans le spectre de rCsonance magnktique nuclCaire (r.m.n.). Le dtplacement chimique du mtthyle-20 des stCroides diffkremment substitut rCfl6te les changements dans leur structure parfois mieux que celles des mCthyles-10 et -13.

Nous avons complett nos etudes et le Tableau I rtsume nos observations en donnant la position du mCthyle-20, la correction A6 due a la prtsence des substituants, la difference entre le methyle-20 des acCtyles-17 a ou P, la diffkrence entre les diplacements chimiques des mCthyles des acetyles et des cCtales correspondantes. L'hydroxy-3P pregn6ne-5 one-20 (1) et son cCtal (2) ont CtC utilisCs comme produits de reftrence.

La diffkrence entre le mtthyle d7acCtyl-17 a ou f3 varie entre 0.19-0.20 p.p.m. Le cttal corre- spondant donne la difftrence analogue entre 0.10-0.15 p.p.m.

La diffkrence pour le mCthyle-20 entre les paires des composes (cttal-acttyl, par exemple, 1-2, 3-8 etc. . . .) varie entre 0.67-0.89 p.p.m.

Nous voulons signaler que le dkplacement chimique du mCthyle-20 dans la sCrie du prkgnane meme, donc un stCroide portant l'tthyle dans la position-17, rtflkte aussi le changement dans l'environnement.

Ensuite le methyie-20 des certains sttroides (3, 6) a t t t transform6 en methyle-17 ou -17a par la rtaction de la D-homoannulation.

Les spectres de r.m.n. des D-homostCroides n'ont pas CtC CtudiCs.

Les seuls rCcents travaux qu'on peut citer sont

des articles de Pivnitsky et Torgov (2), Trenner et al. (3) et Neudert et Ropke (4). Nos essais consis- tent B lier le dkplacement chimique des methyles- 17 ou -17a avec leur position dans l'espace. Les donnees de r.m.n. des produits sont rCsumCes dans le Tableau 111.

Les stiroides hydroxy-17 acCtyl-17 sont tr6s sensibles en milieu basique ou en prCsence des acides de Lewis donnent les D-homo-17 ou -17a cCtones. Ce rbarrangement a CtC CtudiC par plu- sieurs auteurs (52-7) pour les diffkrents stkroides. Nous avons effectue (voir le Tableau 11) l'iso- mCrisation des produits acCtyl-17P hydroxy-17a (3) et acCtyl-17a hydroxy-17P (6) en utilisant les bases classiques (KOH dans I'alcool) ou les acides de Lewis (BF,, AI,O, etc. . .).

Les quatre produits D-homo possibles dans les reactions ont CtC nommks A, B, C et ID:

'Voir aussi la bibliographic de cet article. 2Voir aussi la bibliographic de ce chapitre.

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JANKOWSKI ET BERSE: ETUDE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE

TABLEAU I1 Resultats de la D-homoannulation

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Rendement %

Catalyseur A B C D*

BF3 HgClz 5 % KOH/MeOH A1,03 (basic) (t-C4H90)3A1

*La quantitC de produit D a 616 evaluCe d'apres le spectre de resonance magnetique nucleaire.

A-ie mCth5 1-17ax dihydroxy-3P, 17ap D-homo- pregnine-5 one-17

B-le mCtbyl-17ap dihydroxy-3P, 17ax D-homo- pregnine-5 one-17

6-le meth>1-17P dihydroxy-3P, 17a D-homo- prcgnbne-5 one-1 7u

D-Ie mithy!-17a dihydroxy-3P, 17P D-homo- pregnene-5 one-1 7a

Les produits A et B corresponda~lt h la migra- tion du lien C,,-C,,; produits C et I) du lien Cl6-ci7.

Le produit D n'a jamais CtC obtenu B 1'Ctat pur. 11 faut soulignei- que le produit D est a priori te moins stable de tous les quatre iso- mkres.

Nous avons isole, par isomtrisation du produit 3 avec les acides de Lewis, le composC C comme le principal et le composC B. Avec le KOH, le m&me produit 3 a donnC les composes A et D. Par contre, 1'isomCrisation par les acides de Lewis ou la solution de KOH du produit 6 donne

comme les principaux produits A ou B respec- tivement. Nos rCsu1tats sont soutenus par la littirature (5-8). I1 n'y a aucune analogie entre la D-homoannulation faite par les acides de Lewis ou les bases avec ce rtarrangement effectuC B la faqon thermique (les quantitCs tquivalentes des produits, par exemple A et C sont les pro- duits (9)).

Les quatre produits D-homo isolks dans les differentes rCactions des deux stries montrent que le dkplacement chimique (Tableau 111) des pro- tons du mCthyle-10 se diffkre tris peu l'un & I'autre. On a observt pour les quatre produits que, si le groupement OH et cCtonique sont du m&me c8tC du cycle, le dCplacement chimique du mCthyle-13 est ltgirement dtplact vers le champ plus bas (1.016 par exemple) par rapport aux produits oii la cCtone et OH sont des c6tts opposcs.

Dans ce cas, une possibilitt d'avoir la risolu- tion des problkmes structuraux est une examina- tion du dtplacement chimique des mtthyles-17 ou -17a provenant de la transformation du mCthyle-20.

Le mtthyle en question absorbe vers 1.46 p.p.m. pour le composi A et vers 1.43 p.p.m, pour le composC C. Pour la structure B son signal tombe

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JANKOWSKI ET BERSE: ETUDE DE R ESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAlRE 755

a 1.32 p.p.m. Par 1'isomCrisation avec le KOH, le produit D a ete fait. Son dkplacement chimique du mCthyle-17 tombe vers 1.28 p.p.m. Ce pro- duit a etC obteiiu en melange avec le compose A.

Nous avons essay6 d'interprkter 1'isomCrisation des produits 3 et 4 par les acides de Lewis ou par les bases. On observe geniralement que le groupement cktonique form6 reste de mEme c6te que l'hydroxyle du produit de dipart (ritention de la configuration de la fonction oxygenique) par rapport au cycle si on fait 1'isomCrisation a l'aide des acides de Lewis. Si on effectue l'iso- mCrisatioii avec le KOH, il y a l'inversion de la fonction oxygtnique par rapport au produit de dkpart.

Le produit C form6 principaleinent par l'iso- mCrisation du produit 3 possede le groupement OH a Cloigni: au maximum du carbonyle et du cycle C du stiroide done dam la position du minimum d'ki~ergie. Ce probl2me a etC discuti par Elphiinoff-Felkin (lOI3 et Wendler et al. (1 1).4 Le reactif cornme KOH produit le colnposC A qui est aussi stable (OH equatorial).

L'isornirisation du produit 6 par les acides de Lewis, fournit principalernent le compose A qui est relativement stable. La formation du produit B 5. partir du mEme compose s'explique par l'attaque trans-couplanaire de la part de base. Dans le cas du produit 3, la presence des isom6res B et C ensemble (isomerisation avec les acides de Lewis) et la presence des produits A et D ensemble (isomtrisation avec des bases) ainsi que l'absence des m&mes paires d'isom6res pour le compose 6 prouve notre suggestion. En plus on a observk que les diffkrences dans le dtplacement chimique du methyle-17 et -17a pour les paires des isomi.res A-B et C-D resterit constantes

pour les isomeres A-B 0.14 p.p.m. pour les isomi.res C-D 0.15 p.p.m. Cette valeur est une mesure d'une difference

Cnergktique entre !a position a et p-axiale et Cquatoriale-du methyle. L'approche de ces deux valeurs est une confirmation additionnelle d'ex- actitude de la structure D supposte. Les produits suivants: le methyl-17ap dihydroxy-3P, 17aa D-homopregni.ne-5 (19) et le methyl-17aa di- hydroxy-3P, 17ap D-homopregn6ne-5 (20)-done les composCs ne contenant pas de carbonyle dans lc noyau D-ont t t t examinks envue de dimontrer

3Voir aussi la bibliographie de cet article. 4Voir aussi la bibliographie de ect article.

l'importance secondaire de I'effet electronique sur le diplaceinent chimique du methyle-17a. Leur diplacement chimique tombe a 1.31 et 1.44 p.p.m. respectivement et la difference est de 0.13 p.p.in.

Les rtsultats obtenus pour les stkroides 19 et 20 ainsi que les steroides nonimCs dans les ref& rences (4) d61nontrent que la presence du mkthyle dans le plan du carbonyle (structure B et D) n'est pas une cause de la difference entre le dCpIacement chirnique des paires des isomeres A-B et C-D. L'avantage de notre methode a aussi 6tC dtmon- tree pour la sCrie de la dicaline ou des autres steroides: le diplacement chimique du dimkthyl- 9P,lO hydroxy-9x dkcalinene-4 one-3 (21) ou le mCthyle 9P est Cquatoriale tombe a 1.33 p.p.m. (12).

Les niEmes corrklatioils eiitre les dtplacements chimiques des methyles ont CtC observees aussi pour quelques stkroides normales ayant le niCthy!e et l'hydroxyle dans les positioi~s-3 ou -17 sur le mEme atome de carbone (4).

Cependant, la sCrie des tert-butyl-methylcyclo- hexanols-m&me que la rigiditk du squelette est comparable 5 celle des stkroides-ne se sub- ordonne pas a nos prCvisions (13).

Les points de fusionne sont pas corriges. Les spectres de resonance inagnetique nucleaire (r.m.n.) ont ete enregis- tres a l'aide de spectrophotometre Varian A-60 dans CDCI, (concentration environ 10%). L'Cthpnyl-17a dihydroxy-3b, 17P androstene-5 (22), I'hydroxy-3b preg- nene-5 one-20 (I), le dihydl-oxy-3B, 17a pregnene-5 one-20 (3) ainsi que le tert-butylate d'aluminium ont i t6 des produits commerciaux.

Les N-(0x0-20 dihydroxy-3B, 170: pregnene-5 yl)-168 glycinate d'ethyle (5) et son cCtal (lo), le trihydroxy-3B,- 16P,17r pregnene-5 one-20 (4) et son cetal (9) ont e t t synthetise par nous recemment (1).

Les cetales de I'hydroxy-3p pregnene-5 one-20 (2) (14) et dihydroxy-30, 170: pregnene-5 one-20 (8) (15) ont ete faites par la methode habituelle a partir des cetones correspondants par l'action du glycol ethylenique dans le benzene en presence d'acidep-tolu&nesulfonique. L'esti- mation sur la quantite des produits isomeriques A, B, C et D dans chaque preparation a Bte faite par l'examen des spectres des r.m.n. des ~nelanges rkactionnels cris- tallises en les cornparant avec les spectres des produits purs. Les produits purs ont ete obtenus par la chromato- graphie sur les couches minces preparatives.

D-Honzoannulation du produit 6 a /'aide de l'alumine Le produit 6 (100 mg, -0.3 mmole) a kt6 chromato-

graphic sur une colonne d'alumine basique (act. 11, 150 g). L'elutian avec l'ethanol-benztne 1.99 (3000 ml) a

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donne apres avoir Cvaport les solvants, les cristaux blancs D-Homoanr~ulation desprod~lits 3 et 6 a l'aide de HgCl, des produits h et D. La suspension des produits 3 ou 6 (1 g, 3 mmoles) et

de chlorure de mercure (2 g) dans l'aniline (1 ml), I'eau D-Hornoa~zn~ilatior~ desproduiis 3 ou 6par frifluorure de (20 ml) et le benzene (70 ml) a Cti chauffie dans une

bore bouteille i pression pendant 10 h a 100". L'aniline et le La suspension du produit (500 nlg, 1.3 nimole) dans benzene ont ete separis par l'entrainement a vapeur d'eau

l'acide acetique (80 ml) a ete melangee avec l 'anh~dride et le residu aqueux a CtC trait6 avec le sulfure d'hydrogene acktique (3 nil) et le trifluorure de bore dans l'ether gazeux. Le precipite noir a CtC filtre et stche a l'air, puis (4 1111). Le melange a et6 agite pendant 24 h dans la extrait a l'ether (250 nil) dans un appareil de Soxhlet. temperature de la piece. (Apres 1 h environ, on observe L'ether a Cte Cvapore et le residu a CtB filtrB par une la dissolution complete du produit cristallin). Ensuite colonne de charbon active. Apres evaporation du solvant, l'eau (100 ml) a ete ajoutC. Environ la ~lloiti t des solvants Ie rCsidu cristallise. a ett evaporte in rncuo et le restant a Cte extrait trois fois a l'ether (500 ml). La solution Ctheree a Cte lavee avec le Remerciemerats bicarbonate de sodium a 5 % (50 ml) et sCchCe avec le sulfate de magnesium. L'ether a etC evaport et le risidu Les auteurs remercient le Conseil National de a ete c1iromatographiC sur I'alurnine acide. Apres le con- Recherclles du Canada et l'UniVersitC de MontrCal tr6le sur les couches minces, les fractions de benzene- d, l'aide financi;re de ce travail. ether 9 : 1 (400 nil) et benzene-acetone 4:l (500 ml) ont Cte combines ensemble. Les solvants ont etC CvaporCs in yacuo et le rCsidu a i t& trait6 avec l'hydroxyde de sodium 1. K. JANKOWSKI et C. BERSE. Can. J. Chem. 46, 1835

10% danns I.ethanol (25 ml). La solution a Ctt agitCe 2. K. K. PIVNITSKY et I. V. TORGOV. Tetrahedron, 22, dans la temperature de la piece pendant 12 h, saturee 1407 (1966j avec ie chlorure de sodium et extraite a l'ether. La phase 3, N. R, T ~ ~ < ~ ~ ~ , B, H. A ~ ~ ~ ~ ~ , D. T~~~ et N, J. etheree a etC sCchCe avec le sulfate de sodiuni anhydre, WENDLER. Proceedings Roy. Chem. Soc. 214 (1961). Cvaporee iu ~.ocuo et le rtsidu a ete recristallise de ]'ace- 4. W. NEUDERT et H. ROPKE. Atlas of steroids spectra. tone. Springer-Verlag, Berlin-Hamburg, New York, 1965.

N. S. BHACCA et D. H. WILLIAMS. Application of D-Hornoannultriion des produits 3 et 6 u l'aide de KOH n.m.r. spectroscopy jn organic chemistry. Holden-

La solution des produits 3 ou 6 (100 mg, -0.3 mmole) Day, Sari Francisco. 1964. a portee l'llydroxyde de potassiL,nl 5 5. L. F. FIESER et M. FIESER. Steroids. Reinhold Pub-

"/, dans le (ou (25 ml) pendant 24 ll. lishing Gorp., Chapman and Hall, J-td., New York. pp. 577-583, 1959.

La solution a ete traitee avec le carbonate de potassium 6. H, E, sTAVELY, J, ,-hem, sot, 63, 3127 (1941), a 5 % (30 1171) et ~'acide chlorhydrique a 5 % (30 1nl) et 7. H. E. STAVPLY. J. Am. Chem. Soc. 62, 489 (1940). avec l'eau (50 1x1); puis refroidi a 4' pendant 2 h. Les 8. H. E. STAVELY. J. Am. Chem. Soc. 61, 79 (1939). petites quantites des produits de la D-homoannulation 9. J. VON EUW and T. REICHSTEIN. Helv. Chim. Acta. ont cite filtrkes. La solution a etC extraite deux fois a 24, 280 (1941). l'ether (50 rnl), sCchee avec le sulfate de magnesium, . 10. I. ELPHIMOFF-FELKIN. Bull. Sot. Chini. France, evaporee in vncllo et le rCsidLl cristallin a CtC colnbinC 1845 (1956). 1. ELPHIMOFF-FELKIN et A. SKROBEK

enselnb]e avec les cristaux filtris et recristallis&s . de B~lll ' France, 742 (1959)' R. B. TuR'zn. J. Am. Chem. Soc. 75, 3483 (1953).

l'acetone. 11. N. L. WENDLER, D. TALB et R. FIRESTONE. Experi- entia 15, 237 (1959).

D-Hornoarmukntion des prod~iits 3 et 6 a l'aide du butyle 12, y. GAUTHIER. UniversitC de Montreal, comnluniqu~ tertiaire rl'nl~rmini~im personnel.

La solution des produits 3 ou 6 (500 mg, 1.3 mmole) 13. C. LAMARRE. Universite de Montreal, conlmuniquC dans le toluene anhydre (40 ml) a etB portCe a reflux personnel. avec le butylate tertiaire d'aluminium (500 mg, 2 mmoles) 14. K. B. BHARUCHA, C. BUCKLEY, c. K. CROSS, L. J.

pendant 6 h. ~ ~ ~ ~ i ~ ~ , la solution a kt& refroidie a 00 et RUBIN et P. ZIEGLER. Can. J. Chern. 34, 982 (1958). neutralis6e a r c I'acide chlorhydriq~ie B 5 % (20 ml). Le & : ~ ; ; ~ ~ ' ( ~ 4 ~ , E Y E R et RYDEN. J' A m

lnatCriel organique a CtB extrait a l'ether (200 ml), seche 16, A. 3. sOLo et B, sINGH, J. ~ ~ d , Cliern. 9, 179 avec le sulfate de sodium anhydre et la solution a et6 (1966). evaporee in vacuo. Le residu cristallise apres refroidisse- 17. J . ROMO, J. I.EPE et M. ROMERO. Bol. Inst. Quim. ment. Univ. Nal. Allton. Mex. 4, 125 (1952).

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