enquêtes évaluatives

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Les études expérimentales (Evaluatives) Présenté par : EL Ghardallou Meriam

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Health & Medicine


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  • 1. Prsent par :EL Ghardallou Meriam

2. I- Introduction PlanII- Les diffrents types d tudes exprimentalesIII-caractristiques des vrais tudes exprimentales: 1-la manipulation2-le contrle3-la randomisationIV-Essai comparatif randomis(ECR)1-Schma dune tude randomise(essai thrapeutique)2-Conception gnrale des essais thrapeutique3-Les phases dun essai thrapeutique4-Mthodologie des ECR.V- Essai comparatif non randomis1- Enqute par comparaison simultane: ici-ailleurs 2- Enqute par comparaison successive dans le temps a) en groupes parallles b) en groupes croiss (cross-over)VI-Essai non comparatif: avant-aprs VII-Les biais dans les enqutes exprimentalesVIII-Conclusion 3. Introduction: Les tudes exprimentales sont similaires aux tudes de cohortes, mais dans lesquelles l investigateur manipule lintervention puis observe l effet sur un critre dfini. Avantage par rapport aux tudes dobservation: Meilleure validit des rsultats et possibilit de tester l efficacit dun traitement ou d une procdure de soins. 4. Introduction: les essais contrls randomiss figurent au premierrang dans lchelle dvaluation de la qualit des tudesou l Evidence Based Medecine (EBM). Mais, elles sont plus difficiles raliser : ncessit debeaucoup de moyens et surtout plusieurs enjeuxthiques. 5. Niveaux de preuvesGuide danalyse de la littrature et gradation des recommandations (ANAES 2000) 6. II-Les diffrents types d tudes exprimentales: 7. 1) Place des tudes exprimentales par rapport aux autres tudes:Est-ce que l investigateur dcide de lexposition? Oui Non Etude exprimentaleEtude dobservation Randomisation DescriptionAnalytiqueOui NonDirection ?Essai contrlEssai non Randomis RandomisExposition et Out Exposition OutcomeExposition Outcomecome en mme temps Cohorte Cas/TmoinsEtude transversale 8. 2) Les diffrents types dtudes exprimentales: On qualifie d exprience toute enqute oulattribution de l exposition est contrle parlinvestigateur ( c..d. que ce dernier a pu choisir quelssujets sont exposs et ceux qui ne le sont pas) l exprience est dite randomise si ce choix est opr partirage au sort. Les expriences randomises se rencontrentprincipalement dans les essais thrapeutiques(clinical trial) destins tudier l efficacit destraitements. Les expriences non randomises sont utiliss dansle domaine de lvaluation des actions de sant(compagne de prvention ou de dpistage, comparaisonde politique de soins) . 9. III- Caractristiques des vrais devis exprimentaux:Elle runit trois qualits fondamentales:1. la manipulation exprimentale2. le contrle3. la rpartition alatoire (la randomisation) 10. 1- la manipulation exprimentale: L utilisation par le chercheur d une variableindpendante qui est administre certains sujets deltude( groupe exprimental) et non dautres( groupede contrle). La variable indpendante peut tre:- Un traitement- Une mdication- une intervention ou un programme. Leffet de cette manipulation :mesur et sert dterminer le rsultat du traitement exprimental encomparant les 2 groupes de sujets. 11. 2) Le contrle: La manipulation des facteurs en vue datteindre desrsultats. Le but : limiter au maximum les sources derreur ou lesinfluences extrieurs. Plusle chercheur peut contrler les variablestrangres et la situation, plus les rsultats de ltudeseront crdibles. 12. 3)La randomisation: Affectation au hasard les sujets de l tude au groupeexprimental et au groupe de contrle. But: *Rendre les groupes quivalents et*Augmenter la validit interne Si le nombre de sujets est petit: Tirage au sort. ( cettemthode est peu valable pour les grands groupes.) Habituellement, on utilise une table de permutationdes nombres . 13. 3)La randomisation: Elle permet dviter: - Biais de slection ou dindication ( influence de ltat de sant du sujet sur l attribution du ttt) -Biais de confusion: ( influence d autre caractristique propre au sujet ) Ainsi, tout autre facteur autre que le facteur tudi (les facteurs pronostiques de la maladie) est galement rparti entre les groupes: do une interprtation des rsultats de faon causale 14. Les plans des tudes exprimentales ECEssai RandomisComparaisonComparatifsimultaneEC Non Squence RandomissimpleEssais Comparaisonsuccessive Essai non SquenceComparatifcroise Avant-Aprs 15. IV-Essai thrapeutiqueComparatif Randomis 16. Les plans des tudes exprimentales ECEssai RandomisComparaisonComparatifsimultaneEC Non Squence RandomissimpleEssais Comparaisonsuccessive Essai non SquenceComparatifcroise Avant-Aprs 17. 1- Schma d une tude exprimentale randomise: 1- Dfinition de la population (population cible) 2- Slection des sujets (chantillonnage) 3- Identification des participants 4-Distribution alatoire des sujets dans les groupescompars (randomisation) 5- Essai du programme 6- Lecture du rsultat du programme (comparaison desgroupes) 7- Analyse des rsultats et conclusions 18. 1-Population ou groupe auquel les rsultats de ltude doivent tre applicables (population cible) 2-Un chantillon reprsentatif est choisi au hasard. On propose aux sujets de participer : Echantillonnage 3-Une partie des sujets accepte de participer3-Une partie des sujets refuse (non participants)4-Un groupe exprimental est4-Un groupe tmoin est choisichoisi au hasard au hasard5-Le TTT tudi est administr 5-Un placebo est administraux sujets exprimentaux aux sujets du groupe tmoinObservation et mesure selonObservation et mesure selonles critres choisis, si les les critres choisis, si les objectifs attendus du TTTobjectifs attendus du TTT tudi ont t atteintstudi ont t atteints Schma dune tude randomise 19. 2-Conception gnrale des essais thrapeutiquesa-Poser le problme l tude et prciser lesobjectifs du travail: Existence d un doute quant l efficacit, les ES, le cout, la compliance, lacceptabilit pour justifier une nouvelle tude sur le traitement concern.b- Revue de la littrature:Permet l articulation du problme ltude avec l existant et dmonter labsence de solution dfinitive cette question: justification scientifique de ltude 20. 2-Conception gnrale des essais thrapeutiquesc- Formulation de l hypothse de recherche: La synthse des tudes antrieurs permet de formuler l hypothse de recherche , sujet de vrification par lessai thrapeutique.d- planification oprationnelle de ltude: (Matriels et mthodes) 21. a)Slection de la population de l tude:* Dfinir la population cible ( sur laquelle on voudraitinfrer les rsultats)* La population exprimentale: celle dans laquelle lessai sera conduit.* Ensuite, informer les sujets sur lessai, ses procduresses risques et ses bnfices. 22. a) Slection de la population de l tude:Pour ceux dsirant participer, dfinir:*les critres d inclusion ltude:Dfinir la maladie concerne par l essai thrapeutique entermes prcis, non ambigus et si possible selon des critresobjectifs. 23. a) Slection de la population de l tude:* les critres d exclusion: les conditions externes qui peuvent avoir desconsquences sur le rsultat ( exp: cancer avanc pouvant tre fatal avant la fin deltude) les sujets ayant des CI lintervention(exp: asthme dans une tude traitant les hypertenduspar les bloquants) ceux pouvant avoir des problmes d observance et de suivi (exp: alcooliques, psychotiques,..) 24. b) Dfinition des thrapeutiques comparer:*Prciser: les doses, les modalits dadministration, leshoraires, la dure de traitement, et les critres desurveillance.*Pour certains mdicaments, ncessit dutiliser la mmeprsentation afin dviter les biais inhrents laconnaissance du type de principe actif administr. 25. Do l intrt des notions d administration:*en open label (tudes ouvertes):malade etinvestigateur savent quel traitement attribu (sansaucun aveugle)* en simple aveugle: un des deux protagonistes, maladeou investigateur, ignore le traitement attribu, l autrele connait.* en double aveugle (double insu): ni le malade ni linvestigateur ne connaissent le traitement attribucest la meilleur structure d tude 26. *En triple aveugle:Elle permet d viter toute interfrence avec le patient et avecl investigateur.ceci concerne toute personne plus ou moins directement ouindirectement associe l tude (le personnel de soin, lesmoniteurs, les statisticiens, les comits de lecture ,..) * Aveugle intgral:Se rfre l absence d interfrence avec le patient, linvestigateur, mais aussi les donnes.Elle inclut la lecture des rsultats par un mdecinindpendant de l investigateur. 27. c) La prcision du critre de jugement:* Il doit tre mesurable , voir standardis et spcifiquepour faciliter sa reproductibilit et viter son sur ousous estimation .* On peut considrer parfois plusieurs critres defficacit mais toujours il faut prciser un critre principal ds le dbut de lessai et sur lequel se base en gnral le calcul de leffectif des malades inclure pour chaque traitement. 28. d) La procdure d attribution des traitements aux malades: Cest la procdure de slection des groupes dtudepar le hasard: la randomisation . Elle garantie la meilleure comparabilit des diffrentsgroupes, donc rduit les biais de slection Elle nest faite qu aprs la slection de la populationde l tude ( CI et consentement libre et clair) 29. e) Taille de l chantillon:*Elle doit tre suffisante pour dmontrer avec unecertaine puissance lexistence d une diffrencesignificative entre les traitements compars.* il faut donc prciser: 30. Traitement A: TTT connu auquel on veut comparer un nouveauTTT: c est un palier de comparaison ou de rfrence.Traitement B: TTT nouveauErreur de type I (): le seuil de signification statistique choisi parl investigateur (conclure que les TTT A et B diffrentsignificativement, quand en fait ils ne diffrent pas.)Erreur de type II (): un manque de puissance du test (ne pasdtecter une DS entre les TTT A et B quand en fait, il y en aune.)D: importance de la diffrence dtecterLa valeur de D s exprime de deux faons ( pourcentage ou defraction de lcart type) 31. * La valeur de D est sous forme de pourcentageExp: un TTT A: taux de gurison = 75%D= 5% (on cherche une amlioration de 5% dans le taux degurison avec B= 80%)Le tableau suivant(daprs Mac Rae) donne la valeur de n ,enfonction de D (%) en fonction du taux de gurison du ttt A, pour =5% et =5%Taux de Valeur de Dgurison 5% 10%15%25%50%de A5% 701220 11552 1910%1128 324 16067 2125% 2075542 25195 2450% 2589641280 95-75% 1806410 160- -90%701 - - - - 32. *La valeur de D sous forme dcart type:Exemple de Kastelbaum: la vie moyenne dun type de souris est de 125semaines avec un ET=20 semaines.Un TTT de rayons X doit tre utilis et la vie moyenne des souris soitrduite de 5 semaines.Si on dsire avoir une rduction de 5 semaines, on posera D=5/20 =0.25cart type.Le tableau suivant(d aprs Kastelbaum et coll) indique la valeur de npour =0.05 et =0.05D n 0.16 1000 0.23500 0.36200 0.52100 0.6660 0.8240 0.9530 33. f) Les modalits de suivi ou de surveillance:*Indiquer clairement : Quand? comment ?et par qui les donnes sont recueillies auprs desmalades? le dlais dobservation ? Les actions entreprendre au cas ou les maladessont perdus de vue avant lvaluation final?*Toutes ces consignes doivent tre mentionnes dans uncahier spcial pour faciliter la coordination entre leschercheurs impliqus . 34. g) Analyse des rsultats: Prciser: les variables analyser, les tests utiliser et leseuil d fficacit. Les tests statistiques peuvent tre: soit bilatraux ( two-tailed, two-sided ) soit unilatraux ( one-tailed, one-sided )en fonction des types de conclusions recherches. Lobjectif dun test statistique est de montrer quil existeune diffrence entre 2 groupes. 35. On utilise un test bilatral quand les 2 sens de ladiffrence nous intresse (m1>m2 ou que m1m2 ) 36. h) budget, chancier et thique Il faut planifier : l aspect de budgtisation, ressources,chancier et planning des activits Pour les considrations thiques:Cest un point sensible et limitant parfois la ralisation desessais.Des textes ont t raliss dclarant les grands principesthiques: Dclaration dHelsinki (1964) de lAssemble mdicalemondiale, rvise dimbourg en octobre 2000 Loi Huriet-Srusclatdu 20 dcembre 1988 modifie par la loidu 25 juillet 1994 relative la protection des personnes qui seprtent des recherches biomdicales 37. h)Considrations Ethiques: l utilit de l tude doit tre collective et individuelle. L information du patient doit tre conforme auxexigence lgales et honntement ralise par lesinvestigateurs.l information des investigateurs est essentielle lascurit du malade.(+les autres personnels impliqus)la confidentialit des donnes doit tre vrifie danstous les aspects de ltude.les patients particuliers (femmes enceintes,enfants,..)ne peuvent tre inclus sans raison majeure etsans accord de la comit d thique.lexclusion ou lacceptation de traitements doivent trerflchis. 38. h)Considrations Ethiques: La participation une autre tude constitue un critre denon inclusion. Les critres de jugement interviennent pour des raisons defficacit de ltude et de scurit des patients.les modalits de recrutement ne doivent pas restreindre lelibre choix du patient.(pas d incitations morales oufinancires) Le devenir du patient aprs la fin normale de lessai estfondamentale. Le retour dinformation doit tre assur partout. Les violations au protocole doivent tre envisags au caspar cas. 39. 3-Les Phases d un essaithrapeutiqueUn essai thrapeutique (ES): une exprience scientifique dans laquelle un traitement ou une procdure (opration, soins, ducation,..)sont administrs aux malades ou aux sujets sains avec des intentions de diagnostic, de thrapeutique ou des fins de prvention primaire . 40. Le dveloppement et la mise sur le march d un mdicament nouveau reprsentent une entreprise complexe de longue dure comportant plusieurs tapes dont celles qui doivent dmontrer une relation causale entre le traitement et la gurison (ou l amlioration de l tat de sant) . Suivant le stade de dveloppement dun produit on situe ltude dans une phase de I IV. 41. 3-Les Phases d un essai thrapeutique Phase I: Etude de la pharmacologie cliniqueDtermination des proprits pharmacologiques et maximisation de l impact thrapeutique (sujets sains)Phase II : Enqute clinique Efficacit dans une ou plusieurs indications clinique. Essais non contrls. Estimation du rapport risque/ bnfice. Sujets malades Phase III: Essai thrapeutique proprement dit Voir les tapes d un essai clinique ( essais comparatifs) Phase IV: Essai clinique aprs la mise sur le marchSurveillance du mdicament aprs lAMM et l utilisation grande chelle 42. Phase de lessai Population de ltude Objectifs de ltudethrapeutiquePhase ILes volontaires sainsEtablir les doses tolrables .Dterminer le rapport entre la doseefficace et la dose maximale tolrable.Prciser la pharmacocintique dunemolcule, sa pharmacodynamique et/ouson activit biologique.Phase II Populations limites,Prciser l efficacit du produit dans deshomognes,conditions prcises. slectionnes et de taillerduite. Phase II a Etudes pilotes cibles sur l efficacit enterme deffet dose-rponse du produit.(intrt des prises uniques ou multiplessur des sous groupes prcis depopulation) Phase II b Essais contrls rigoureux pourlvaluation de l efficacit du traitement. 43. Phase de lessai Population Objectifs de ltudethrapeutiquede ltude Phase III Populations plus larges.Phase III a Les tudes raliss avant la soumission du dossieradministratif d agrment de la thrapeutique (AMM)Fournis des donnes complmentaires d efficacit etde scurit demploi .Phase III b Dbute aprs la soumission du dossier dautorisation,avant lapprobation et la reconnaissance de lathrapeutique par les autorits mdicales. Compltent les informations issues des prcdentes+/-des objectifs secondaires (qualit de vie, cout-efficacit,..) Phase IVPopulation Pharmacovigilance: Apprciation relle de limportance aprs la mise cible relle quantitative et qualitative des effets indsirables. sur le marchModalits de prescription: les dosages, les dures lesformes ou les frquences dadministration diffrentes. 44. 4-Mthodologie des essais comparatifs randomiss:Les principes mthodologiques ont t dvelopps pour viter la survenue de biais(facteurs de confusion) et viter leur influence nuisible: Essai prospectif contrl randomis en double aveugle analys en intention detraiter 45. Analyse en intention de traiter(intention to treat (ITT))Analyse de tous les patients randomiss, dans le groupe o ils furent randomiss quelle que soit leur observance au traitement allou quel que soit le traitement rellement reu quel que soit lventuel retrait du patient de ltude ou dventuelle dviation au protocole 46. V-les essais comparatifs nonrandomises: 47. Les plans des tudes exprimentales ECEssai RandomisComparaisonComparatifsimultaneEC Non Squence RandomissimpleEssais Comparaisonsuccessive Essai non SquenceComparatifcroise Avant-Aprs 48. V-les essais comparatifs non randomises:*Le choix des sujets bnficiant de l interventiontudie est contrl par le chercheur, mais il est faitsans tirage au sort*Il s agit principalement de : Etudes par comparaison simultane ici-ailleurs Etudes par comparaison successive dans letemps*Il faut largir le dfinition au cas ou la mise en placede lintervention est globale et ne dpendant pas dechaque individu. 49. Les plans des tudes exprimentales ECEssai RandomisComparaisonComparatifsimultaneEC Non Groupes Randomis ParalllesEssais Comparaisonsuccessive Essai non GroupesComparatif croises Avant-Aprs 50. 1) Enqutes Par comparaison simultane: ici-ailleurs : Comparaison de deux communauts distinctes gographiquement: lune reoit lintervention et l autre pas. Dans dautres cas, lintervention ne concerne pasune zone gographique entire mais seulement unepartie de ses habitants. Les difficults danalyse et d interprtation de cetype d enqutes: la diffrence entre les populationscompares quant ses facteurs lis la sant. 51. 1) Enqutes ici-ailleurs:Les mthodes utiliss en pidmiologie pour pallier cesdifficults: lappariement individuel: pour chaque cas inclus dansl enqute, on choisit un tmoin prsentant les mmescaractristiques pour les variables que lon souhaitecontrler. D une faon gnrale, les sujets sont apparis sur lge, le sexe, la catgorie socioprofessionnelle et/ou lelieu de rsidence. Il faut limiter le nombre des variables d appariement. 52. 1) Enqutes ici-ailleurs: lappariement en bloc: choix dune rgion tmoinayant les mmes caractristiques . Standardisation ou ajustement sur les facteurs deconfusion au moment de l analyse. 53. Les plans des tudes exprimentales ECEssai RandomisComparaisonComparatifsimultaneEC Non Groupes Randomis ParalllesEssais Comparaisonsuccessive Essai non GroupesComparatif croises Avant-Aprs 54. 2) Enqutes Par comparaison successivedans le temps:a)Etudes en squence simple:b) Etudes en squence croise: (cross-over) Elle utilise le patient comme son propre tmoin. Tous les patients reoivent le traitement tudi et letraitement contrle dans un ordre alatoire. Lavantage :assurer une forte comparabilit des groupescontrle et trait . La variabilit inter-patients est supprime et remplace parune variabilit intra-patients, qui est souvent pluspetite. 55. Reprsentation schmatique dunessai crois Premire priode Seconde priodePatients 1,3,5 PlaceboTraitement actifPatients 2,4,6 Traitement actif Placebo 56. VI- les essais noncomparatifs(Avant-Aprs) 57. Les plans des tudes exprimentales ECEssai RandomisComparaisonComparatifsimultaneEC Non Groupes Randomis ParalllesEssais Comparaisonsuccessive Essai non GroupesComparatif croises Avant-Aprs 58. VI- les Essais Avant-Aprs:*On compare selon le critre de sant retenu, des sujets avant la mise en place de lintervention et aprs. (2 groupes distincts dans le temps)*La situation avant sert de rfrence pour valuerlefficacit de l intervention.*Elles sont insuffisantes pour conclure sur lefficacitde lintervention. 59. VI- les Essais Avant-Aprs: Ne permettent pas dexclure quune diffrenceobserve aprs l intervention soit due: (sources debiais)* la seule volution spontane au cour dutemps* Aux changements de mthodes diagnostiques aucours du temps (ou dans lespace) Pour pallier: on adjoint un groupe de sujets qui nebnficierons pas de l intervention ni avant niaprs. 60. Ainsi, les difficults dinterprtation des expriences nonrandomises proviennent dune diffrence initialepossible entre les groupes compars. L inconvnient majeur: Impossibilit dune interprtation causale desrelations observes. Mais ,elles peuvent apporter des arguments au crdit ouau dbit de l hypothse teste. Plus grand les critres de causalit satisfaits par uneenqute, plus la vraisemblance dune relation causalesera forte. 61. Ainsi, labsence de randomisation doit tre limite auxcas:* Quand le tirage au sort est jug impossible: programmeglobale et sa mise en place ne se conoit quau niveaude toute une population.*quand il est difficile de trouver un groupe tmoin: car latechnique est trs rpondue (selon la littrature, lenouveau ttt est jug meilleur et il est in thique de fairele tirage au sort) 62. VIII- Les biais dans les enqutes dvaluation: La structure de lessai, les mthodes de mesure, lesobservateurs ou les sujets peuvent tre responsables desbiais. Les principaux biais qui peuvent affecter un essaithrapeutique sont les suivants:1- Le biais de confusion correspond au biais basiqueintroduit par les facteurs de confusion dans les tudes sansgroupe contrle. Le risque de biais de confusion est supprim parlutilisation dun groupe contrle.2- Le biais de slection survient quand les deux groupes nesont pas comparables initialement. La randomisation empche la survenue dun biais deslection. 63. VIII- Les biais dans les enqutes dvaluation:3- Le biais de suivi (appel aussi biais de ralisation) provientdune destruction de la comparabilit des groupes au coursdu suivi (ou de la ralisation de lessai). Ce biais est vit par lutilisation du double insu.4- Le biais dattrition apparat la faveur du retrait decertains patients de lanalyse. Le biais dattrition est contrl par lanalyse en intention detraiter.5- Le biais dvaluation survient lorsque le critre de jugement nest pas recherch de la mme manire entre les groupes de traitement. le double-insu supprime le risque de ce biais. 64. Essai contrl randomis en double aveugle Biais dattrition ITT Grp TCritre GroupeRandomisation comparablMaintient de la comparabilite Grp C Critre Biais de slection Biais de ralisationBiais dvaluationRandomisationDouble aveugle 65. Rfrences J.Bouyer. Epidmiologie: principes et mthodes quantitatives. EMInter. Lavoisier 2009 J-P.LE Floch. Essais thrapeutiques et tudes cliniques. Masson. Paris 1995 M.Jenicek. Epidmiologie: principes-techniques- applications. Edisem Montral M.F.Fortin .Introduction la recherche: auto- apprentissage assist par ordinateur. Dcarie Montral 1988