3ème Journée française de la fibrose pulmonaire idiopathique

19 septembre 2014

Comité scientifique : Pr Vincent Cottin, CHU Louis Pradel – Lyon, Pr Bruno Crestani, CHU Bichat –

Paris, Pr Philippe Delaval, CHU Pontchaillou – Rennes, Pr Dominique Valeyre, Hôpital Avicenne –

Bobigny, Pr Benoït Wallaert, CHRU Calmette - Lille

Publication réalisée à l’issue de la 3ème Journée Française de la Fibrose Pulmonaire Idiopathique qui

a eu lieu le 19 septembre 2014 à Paris avec le soutien institutionnel d’InterMune.

La 3ème Journée Française de la Fibrose Pulmonaire Idiopathique a fait le point sur l’actualité

particulièrement riche de l’année 2013-2014, notamment la publication de trois études dans le

New England Journal of Medicine faisant la preuve de l’efficacité de deux médicaments dans

la Fibrose Pulmonaire Idiopathique, et d’une reclassification des pneumopathies interstitielles

idiopathiques.

REVUE DE L’ACTUALITÉ

L’origine du fibroblaste

D’après une communication du Pr Bruno Crestani, Paris

Les fibroblastes qui s’accumulent dans le foyer de fibrose se distinguent des fibroblastes

normaux par des capacités de migration augmentées d’un facteur 3 lorsqu’ils sont placés sur

une matrice extracellulaire (1), et par plus de 350 de leurs gènes différentiellement exprimés

(2).

Quelle est la source des fibroblastes ?

La question de la source de ces fibroblastes est régulièrement discutée depuis une quinzaine

d’années, et deux nouveaux acteurs ont été récemment identifiés.

Les principales sources à ce jour sont : l’amplification des cellules mésenchymateuses

naturellement présentes dans le poumon sain ; la transition épithélio-mésenchymateuse

(d’autres transitions ayant été décrites, par exemple de cellules mésothéliales ou

endothéliales) ; le recrutement de précurseurs circulants, qu’il s’agisse de cellules souches

mésenchymateuses circulantes ou de fibrocytes qui prennent leur origine dans la moelle. Le

rôle respectif de ces différentes sources reste très discuté.

Nous évoquerons plus particulièrement deux types de cellules, le lipofibroblaste et le péricyte.

Le lipofibroblaste établit des relations intimes avec la cellule épithéliale alvéolaire passant par

la libération de facteurs intervenant dans l’homéostasie de la cellule épithéliale. Il est

vraisemblable qu’une altération de la communication intercellulaire se produit au cours de la

fibrose (3). Le péricyte est une cellule mésenchymateuse très spécialisée partageant sa

membrane basale avec les cellules endothéliales. Différents marqueurs ont été identifiés

(PDGFRβ/Platelet-derived growth factor receptor-beta, NG2/neuron-glial antigen2,

CD146/cluster of differentiation 146, Angiopoiétine 1, etc.). Un modèle de fibrose induite par

la bléomycine chez la souris a permis de montrer que des péricytes sont une source

importante de myofibroblastes responsables de la fibrose (4). Il a par ailleurs été montré que

des péricytes pouvaient contribuer au développement de la fibrose pulmonaire chez l’homme

(5).

Comment le phénotype fibrosant des fibroblastes est-il maintenu ?

Il a récemment été montré que le fibroblaste interagit avec la matrice extracellulaire sur

laquelle il repose et que, dans la fibrose, cette matrice extracellulaire est rigide par rapport à

celle du poumon normal. Cette rigidité conditionne le phénotype du fibroblaste et celui-ci est

réversible ; ainsi des fibroblastes de FPI mis en culture sur une matrice saine, de rigidité

physiologique, redeviennent normaux (6). Dans une étude publiée en 2014, l’analyse de

l’expression génique de fibroblastes de poumon humain normal mis en culture sur des

sections de poumon décellularisé, normal ou fibreux, a montré que le facteur déterminant leur

phénotype n’était pas la provenance du fibroblaste (d’un poumon sain ou fibreux), mais la

matrice sur laquelle ils étaient mis en culture (7). Le phénomène était modulé in vivo par

l’inhibition des enzymes assurant la rigidité et la cohérence de la matrice : enzymes du cross

linking du collagène (lysyl oxydase-like 2) (8), transglutaminase 2 (9, 10). Par ailleurs, in vitro

et in vivo, l’inhibition de la voie Rho kinase, activée lors de l’interaction entre les fibroblastes

et la matrice, permet d’inhiber les propriétés contractiles des fibroblastes (6) et de protéger

contre la fibrose expérimentale (11).

Le cercle vicieux de la fibrose peut donc vraisemblablement être brisé en jouant sur ces deux

voies.

Nouvelle classification des PID

D’après une communication du Pr Hilario Nunes, Bobigny

La révision 2013 de la classification ATS-ERS des pneumopathies interstitielles diffuses

(PID) conforte les grandes innovations de 2002 dans le cadre des PII, notamment l’approche

multidisciplinaire et dynamique, et renforce la possibilité d’un diagnostic sans recours

obligatoire à la biopsie pulmonaire chirurgicale. Elle définit trois grands cadres au sein des

pneumopathies interstitielles idiopathiques (PII) : les PII majeures, les PII rares et les PII

inclassables. Les PII majeures se subdivisent en trois formes : les formes chroniques

fibrosantes, les formes aiguës ou subaiguës fibrosantes, et les formes liées au tabac (cf. figure

1) (12).

Figure 1 : Classification ATS-ERS des PID (12)

BR-PID : bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle diffuse ; DIP : pneumopathie

interstitielle desquamative ; FPI : fibrose pulmonaire idiopathique ; LAM :

lymphangioléiomyomatose ; LPA : lipoprotéinose alvéolaire ; PCE : pneumopathie chronique à

éosinophiles ; PIA : pneumopathie interstitielle aiguë ; PID : pneumopathie interstitielle diffuse ; PII :

pneumopathie interstitielle idiopathique ; PINS : pneumopathie interstitielle non spécifique ; POC :

pneumopathie organisée cryptogénique.

Pneumopathies interstitielles idiopathiques majeures

Le caractère sporadique ou familial des PII majeures est à présent bien souligné avec

l’identification de différentes mutations au niveau des gènes des télomérases (TERT et

TERC), de la protéine C ou de la protéine A2 du surfactant et, plus récemment, avec la mise

en évidence d’un polymorphisme du récepteur de MUC5B, présent chez un tiers des patients

dans les formes familiale et sporadique (13, 14). La maladie a une transmission autosomique

dominante, avec une pénétrance variable et un phénomène d’anticipation. Elle s’intègre dans

le cadre du syndrome des télomères courts ou téloméropathies (15).

Ces patients ont des aspects histologiques et en TDM variés au sein de la même famille et

restent inclassables dans 60 % et 55 % des cas respectivement (16-20). Ils ont fréquemment

une exposition environnementale, ou au tabac, qui doit être prise en compte lors d’un conseil

génétique (20).

Un point majeur de la nouvelle classification ATS-ERS est la distinction de la pneumopathie

interstitielle non spécifique (PINS), à présent considérée comme une entité clinique réelle et

non plus provisoire, bien séparée de la fibrose pulmonaire idiopathique par un pronostic bien

meilleur et une réponse thérapeutique plus fréquente (21).

Les PINS peuvent être idiopathiques, mais il faut savoir rechercher des causes potentielles,

notamment les connectivites différenciées ou indifférenciées, les pneumopathies

d’hypersensibilité, les syndromes de détresse respiratoire aiguë et les causes médicamenteuses

(22, 23). Le diagnostic reste histologique et prend en compte différents éléments cliniques et

paracliniques qui permettront de tenter de distinguer la PINS de la FPI, mais aucun ne permet

un diagnostic différentiel avec certitude en dehors de la biopsie pulmonaire chirurgicale (12,

24, 25). L’aspect scanographique est très variable. Les deux éléments discriminants les plus

importantes sont le « rayon de miel » pour la FPI et le respect sous-pleural pour la PINS.

La mise à jour de la classification ATS-ERS ne comporte pas de grandes nouveautés

concernant la pneumopathie organisée cryptogénique et la pneumopathie interstitielle aiguë.

Dans les formes liées au tabac, il existe un continuum entre la bronchiolite respiratoire avec

PID et la pneumopathie interstitielle desquamative. Il est maintenant admis qu’un tableau

clinico-radiologique évocateur de pneumopathie interstitielle desquamative avec, en

particulier, une alvéolite macrophagique majeure, la présence de macrophages pigmentés,

parfois des sidérophages et des polynucléaires éosinophiles, permet souvent de ne pas réaliser

de biopsie pulmonaire chirurgicale.

Pneumopathies interstitielles idiopathiques rares

La fibroélastose pleuroparenchymateuse est une entité décrite pour la première fois en 1992,

puis dans une série américaine (26). La terminologie proposée a été « fibrose biapicale », puis

« fibroélastose pleuroparenchymateuse ». Cette entité est le plus souvent idiopathique

sporadique ou familiale, mais peut aussi survenir dans certains contextes comme le rejet

chronique post-transplantation pulmonaire, la greffe de moelle, la radiothérapie, la

chimiothérapie (alkylants), et des expositions environnementales variées. C’est une entité qui

survient sans prédominance d’âge, plutôt aux alentours de 40 ans, sans lien avec le sexe ou

avec le tabac. Les patients ont des signes fonctionnels non spécifiques, ils ont souvent un

thorax plat caractéristique (27), qui a tendance à s’aggraver en cours d’évolution.

L’hippocratisme digital et les râles crépitants sont rares. Le diagnostic est histologique, mais

la biopsie pulmonaire chirurgicale est risquée chez ces patients, avec un risque de bullage

persistant. Cette maladie est grave avec des complications à type de pneumothorax, parfois

des co-infections aspergillaires. La médiane de survie est de 11 ans (26-29).

Pneumopathies interstitielles idiopathiques inclassables

Leur prévalence est estimée entre 10 et 30 %. La terminologie d’ « inclassable » a été

débattue parce qu’il s’agit d’un groupe très hétérogène ainsi que l’a bien montré une étude

rétrospective monocentrique américaine qui a étudié des cas de patients suivis pour une PID

entre 2000 et 2011. Dans 10 % des cas, la PID était considérée comme inclassable ou

inclassée pour les raisons suivantes : 71 %, biopsie pulmonaire chirurgicale non réalisée,

quelle qu’en soit la raison (refus du patient, contre-indication du fait de comorbidités ou de la

sévérité de la maladie, etc…) ; 19 %, données cliniques, radiologiques et histologiques

contradictoires (30).

La classification clinique pragmatique, selon le comportement évolutif de la maladie, se base

sur l’évolution observée de la maladie, un objectif thérapeutique et une stratégie de suivi.

Plusieurs situations sont définies : maladie réversible avec atteinte limitée, maladie réversible

avec risque de progression, maladie stable mais persistante, maladie progressive irréversible

avec potentiel de stabilisation, maladie progressive irréversible malgré le traitement.

Conclusion

Cette nouvelle classification conforte très largement la classification de 2002. La biopsie

pulmonaire chirurgicale est de moins en moins indispensable, notamment dans les PII liées au

tabac, et dans la FPI lorsque l’aspect est typique. La classification individualise clairement la

PINS comme une entité à part entière. Elle intègre le caractère familial de certaines PII. Elle

individualise cette nouvelle entité qu’est la fibroélastose pleuroparenchymateuse. Elle tente de

définir des pneumopathies interstitielles inclassables avec un rôle de la classification

pragmatique comportementale qui doit être mieux évalué par des études prospectives. Enfin,

il importe de distinguer les termes d’ « inclassable » et de« non classée », qui ne représentent

pas les mêmes circonstances.

Prise en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique

D’après une communication du Dr Grégoire Prévot, Toulouse

Plus de 430 articles portant sur la prise en charge de la FPI ont été publiés depuis le début de

l’année. Ils soulignaient notamment les difficultés rencontrées dans la mise en pratique des

recommandations diagnostiques de FPI.

Diagnostic : affirmer le diagnostic de FPI

Le travail de G Raghu, publié dans le Lancet Respiratory Medicine, visait à évaluer la valeur

prédictive d’un diagnostic anatomopathologique de pneumopathie interstitielle commune

(PIC) d’aspect « possible » en TDM (PIC certaine ou probable). Dans cette perspective, il a

analysé des patients sélectionnés pour participer à un protocole thérapeutique dans la FPI

(étude ARTEMIS-IPF). Ces patients devaient être suspects de FPI avec moins de 5 % de

rayon de miel en TDM. Mille quatre-vingt-sept patients ont été sélectionnés dont 315 ont

bénéficié d’une biopsie pulmonaire chirurgicale (31).

Le diagnostic a été confirmé par la biopsie chirurgicale chez 108 sur 111 patients avec PIC

« certaine » en TDM (1 PIC « possible », 2 « non PIC), soit une valeur prédictive positive de

97,3 %. Soixante-dix-neuf sur 84 patients avec PIC « possible » en TDM ont eu un diagnostic

anatomopathologique concordant (65 PIC « certaine », 14 PIC « probable »), soit une valeur

prédictive positive de 94 %. Enfin, les investigateurs ont retrouvé un aspect de PIC chez 98

patients (76 PIC « certaine » et 22 PIC « probable ») parmi les 120 patients dont l’aspect en

TDM était incompatible avec une PIC. L’importance de cette discordance tiendrait à ce que

les patients avaient été adressés pour un protocole s’intéressant à la FPI.

Dans cette situation, est-il utile de proposer une biopsie pulmonaire chirurgicale chez un

patient avec une PIC « possible » en TDM ?

Une réponse négative sera en accord avec Fell et al. selon lesquels, dans un contexte de

suspicion de FPI survenant après 70 ans, un aspect TDM de PIC a une bonne valeur

prédictive de PIC histologique. Pourtant, en l’état actuel des choses, et malgré les résultats du

travail de G Raghu, il reste nécessaire de procéder à des biopsies pulmonaires chirurgicales

pour les PIC « possibles » en TDM (31). En effet, l’étude de G Raghu présente un biais de

sélection majeur puisqu’elle incluait des patients adressés avec un diagnostic de FPI en vue de

l’inclusion dans un essai thérapeutique. Les situations de non concordance entre PIC

« possible » en TDM et à la biopsie pulmonaire chirurgicale étaient en conséquence très sous-

estimées (32).

Diagnostic : affirmer le caractère idiopathique

Une équipe de Barcelone a étudié 46 patients chez qui avait été porté le diagnostic de FPI

selon les critères des recommandations de 2011. L’utilisation de questionnaires spécifiques de

la pneumopathie d’hypersensibilité et de tests de provocation a permis de montrer la présence

d’éléments en faveur d’une pneumopathie d’hypersensibilité chez 20 des 46 patients (33).

Malgré ses limites, cette étude pose la question de la fiabilité des critères de 2011 et souligne

que porter le diagnostic de FPI suppose une enquête exhaustive de la part du clinicien.

Les recommandations préconisent la recherche systématique d’une connectivite avec la

recherche des anticorps et des facteurs antinucléaires et anti-CCP (anti-cyclic citrullinated

peptide). Une étude de la Mayo Clinic a montré que la détection d’anticorps était positive

chez plus d’un tiers des patients avec FPI et preuve anatomopathologique de PIC. Cette

observation est cohérente avec les travaux de Lee et al. qui ont démontré que 20 % des

patients atteints d’une maladie pulmonaire idiopathique présentaient des anticorps (34). En

conséquence, la présence d’anticorps ne suffit pas à éliminer le diagnostic de FPI et il importe

d’aller plus loin dans la recherche de la connectivite.

Dans une étude portant sur 111 patients atteints de FPI, 10 ont développé une maladie

systémique (polyarthrite rhumatoïde : 4, sclérodermie : 2, polyangéite microscopique : 4)

(35). En conséquence, les patients chez qui a été posé avec certitude le diagnostic de FPI

doivent être l’objet d’un suivi attentif en raison du risque de maladie systémique encouru (30,

36).

Prise en charge et thérapeutiques

Valeyre et al. ont étudié la tolérance de la pirfénidone au long cours chez 789 patients exposés

pendant 2,6 ans en moyenne, plus de 37 % ayant été exposés à cet agent pendant plus de 3

ans, et plus de 50 % à pleine dose. Un arrêt du traitement n’a été enregistré que dans 35 % des

cas, le plus souvent en raison d’une aggravation de la FPI et non pour effet indésirable. Les

effets indésirables (EI) survenaient principalement durant les six premiers mois. Globalement,

le traitement est apparu bien toléré s’il y avait un accompagnement des patients, en particulier

durant les six premiers mois (37).

Les bénéfices de la transplantation pulmonaire ont été étudiés chez huit patients porteurs

d’une téloméropathie. Un décès s’est produit huit mois après la transplantation et les sept

autres patients étaient en vie à 1,9 ans. Les immunosuppresseurs ont dû être adaptés chez tous

les patients en raison d’EI hématologiques. Quatre patients sur huit ont du être dialysés en

raison d’une toxicité rénale aux anticalcineurines. Une colite ischémique sous mycophénolate

mofétil et des hépatites fulminantes sous azathioprine ont également été observées (38). La

transplantation pulmonaire est donc possible chez les patients avec téloméropathie, mais ses

bénéfices restent incertains et les patients doivent en être informés.

Évaluation du pronostic

L’un des principaux éléments pronostiques dans la FPI est le MRSS (Mortality Risk Scoring

System). Il lui a été ajouté un test de marche de 6 minutes (TM6) en vue de l’améliorer. Une

étude de du Bois et al. a montré que la distance parcourue au TM6 est un facteur pronostique

indépendant et la prise en compte de la distance au TM6 au diagnostic et de l’évolution à 24

semaines corrige 26 % des évènements prédits par le MRSS seul (39).

Enfin, la lysyl oxidase-like [(LOXL)-2] est un biomarqueur qui semble très prometteur. La

LOXL-2 est produite par les fibroblastes et favorise la fibrogénèse. Elle est la cible d’un

traitement en cours d’étude et elle est détectable dans le sérum (40)

Conclusion

La revue des publications récentes montre que l’application des recommandations reste

essentielle. Les rares exceptions doivent relever de décisions multidisciplinaires en centres

spécialisés. Le caractère idiopathique n’est pas toujours facile à affirmer. Il importe de se

donner les moyens de raccourcir le délai de diagnostic. L’évaluation du pronostic est

primordiale, en particulier pour les patients éligibles à la transplantation. Les scores

continuent de se développer et on ne peut que souhaiter qu’ils soient appliqués. Enfin, il y a

une place future pour les biomarqueurs.

Est-ce vraiment du rayon de miel ?

D’après une communication des Dr Marie-Pierre Debray et Claire Danel,

Paris

Un aspect scannographique en rayon de miel est l’un des quatre critères diagnostiques qui

définissent la pneumopathie interstitielle commune (PIC) « certaine » et c’est le seul qui

distingue cette dernière de la PIC « possible ». Sa présence associée à celle des autres critères

(Tableau 1) dispense de la biopsie pulmonaire chirurgicale. À l’inverse, la présence de rayon

de miel n’est pas obligatoire pour le diagnostic anatomopathologique de la PIC « certaine » et

« probable » (Tableau 2) (41).

Tableau 1. Critères diagnostiques en scanner de la pneumopathie interstitielle

commune, selon les recommandations ATS/ERS 2011 (41).

Tableau 2. Critères diagnostiques en anatomie pathologique de la pneumopathie

interstitielle commune selon les recommandations ATS/ERS 2011 (41).

Pré-requis techniques

Utiliser une technique scannographique appropriée

Se prononcer sur l’existence ou non d’un rayon de miel exige que le scanner soit effectué

avec une technique appropriée. On peut effectuer le scanner en mode incrémental, en réalisant

des coupes en haute résolution espacées de 10 ou 20 mm ou, de plus en plus, préférer une

acquisition volumique car cette dernière permet des reformatages dans d’autres plans

(coronal, sagittal) ainsi que divers post traitements, notamment de type minIP. L’examen doit

privilégier la résolution spatiale et donc des coupes millimétriques ou infra-millimétriques.

Les scanners thoraciques sont habituellement reconstruits en deux types de filtres, l’un

privilégiant la résolution spatiale et l’autre la résolution en densité. Les coupes reconstruites

avec le filtre spatial sont imagées en fenêtrage pulmonaire, et ce sont celles-ci qui doivent être

analysées pour la recherche du rayon de miel. Les coupes reconstruites avec le filtre de

densité, imagées en fenêtrage médiastinal, peuvent être utilisées pour les post traitements de

type minIP.

L’examen doit être effectué en bonne inspiration. Il est nécessaire de disposer de coupes en

procubitus lorsqu’existe un aspect en verre dépoli localisé ou prédominant en zones déclives.

La taille de l’échantillon pour l’examen anatomopathologique

La taille de la biopsie fournie par le chirurgien doit avoir au moins 2 cm de profondeur et

éviter des bandes parallèles à la plèvre, les territoires trop fibreux et les pointes qui sont

souvent le siège de remaniements inflammatoires non spécifiques. Le nombre de

prélèvements doit être au moins d’un fragment par lobe prélevé dans des zones qui auront été,

idéalement, pré-établies avec les radiologues et les cliniciens. Le pathologiste doit être

informé de la localisation précise de chaque biopsie.

Définition

Le terme de poumon en rayon de miel apparaît au cours du 19ème siècle. Ce terme recouvre

alors plusieurs entités débordant les pneumopathies interstitielles chroniques, et incluant en

outre les bronchectasies, les maladies kystiques pulmonaires, l’emphysème bulleux. Ce n’est

qu’avec l’avènement du scanner haute résolution qu’il sera limité à la notion de poumon en

phase terminale (« end-stage » lung), spécifique de fibrose pulmonaire.

Définition scannographique

La définition de la Fleischner Society, révisée en 2008, précise que le rayon de miel

correspond à un « cluster » ou regroupement d’espaces aériens (c’est-à-dire de densité

aérique, apparaissant noirs comme l’air intratrachéal). Les diamètres sont typiquement

similaires, le plus souvent de 3 à 10 mm. Il y a souvent, au moins dans les phases évoluées,

quelques formations aériques un peu plus grosses que les autres. Les parois sont bien définies.

Sa situation est habituellement sous-pleurale (Figure 2) (42).

Figure 2. Cas typique de rayon de miel dans le cadre d’une pneumopathie interstitielle

commune. Coupes scannographiques dans les plans axial (a) et coronal (b) montrant un

regroupement d’espaces aériens disposés en plusieurs couches en situation sous-pleurale

(flèches). Aspect macroscopique d’un poumon explanté montrant la surface pleurale

bosselée (c) et sur la tranche de section (d) la différence entre la zone fibreuse (zone 1) et

le parenchyme préservé (zone 2). En microscopie, aspect de rayon de miel typique au

niveau de la zone 1(e) contrastant avec le parenchyme normal de la zone 2 (f).

Le rayon de miel se différencie ainsi de l’emphysème paraseptal, dans lequel les formations

aériques sous-pleurales disposées en une seule couche sont limitées entre elles par de plus

fines cloisons. Il se distingue des maladies kystiques pulmonaires qui ne partagent pas cette

topographie sous-pleurale prédominante et dans lesquelles les formations kystiques ne sont

généralement pas, au moins pour une partie d’entre elles et dans les formes peu évoluées,

accolées les unes aux autres. Enfin, il se distingue des bronchectasies de traction, formations

aériques tubulées, ramifiées et déformées en regard d’anomalies interstitielles.

Définition anatomopathologique

La définition anatomopathologique du rayon de miel est d’abord basée sur l’aspect

macroscopique. Le rayon de miel se présente sous la forme de « kystes » de taille variable sur

un fond dense d’aspect fibrocicatriciel (43).

Au plan microscopique, le rayon de miel est caractérisé par des lacunes de tailles variables,

les plus petites, millimétriques, peu ou non visibles au scanner. Ces lacunes ont un contenu

mucoïde, elles sont toujours bordées d’un épithélium, soit de type bronchiolaire métaplasique,

soit alvéolaire hypertrophique. Elles siègent au sein d’un tissu fibreux dense (Figure 2) (43).

Physiopathologie

Plusieurs hypothèses ont été émises. Selon la première d’entre elles, les aspects de rayon de

miel seraient liés à une destruction du parenchyme distal avec distensions des espaces

alvéolaires, fibrose et obstruction ou distension bronchiolaire. Ces espaces aériens néoformés

étant tapissés par deux types de revêtement épithélial, des pneumocytes ou des cellules

bronchiolaires, ciliées et mucosécrétantes (44).

Selon la deuxième hypothèse, il pourrait s’agir de la conséquence d’une bronchiolisation des

espaces aériens périphériques par une cellule souche activée au cours d’un processus de

réparation aberrant qui ferait l’acquisition d’un profil migratoire et irait se localiser et se

différencier au niveau du site de réparation (45, 46).

Difficultés en scanner

La définition des lésions en rayon de miel vues au scanner présente un certain nombre de

difficultés, notamment en raison des imprécisions de la définition de la Fleischner Society,

qui ne mentionne pas quel est le nombre d’espaces aériens permettant de parler de clusters, et

reste peu précise quant à la topographie préférentielle des lésions. Enfin, si la majorité des

radiologues considère qu’une seule couche d’espaces aériens suffit pour établir le rayon de

miel en cas d’image typique, certains en restreignent la définition aux formes multicouches.

Ce point n’est pas non plus précisé dans la définition de la Fleischner Society.

Un travail de Watadani publié en 2013 a évalué l’accord inter-observateurs pour le diagnostic

de rayon de miel en scanner, entre pneumologues experts et radiologues, experts et non

experts, de différents pays. Cet accord n’était que modéré, avec des kappa de l’ordre de 0,5,

sans différence significative entre les différents groupes de lecteurs. Les divergences portaient

principalement sur des cas d’association du rayon de miel avec des bronchectasies de traction

ou avec des lésions d’emphysème et sur la présence de kystes de grande taille (Figure 3). Il

faut toutefois souligner que les lecteurs se prononçaient sur une seule image par cas, qu’il n’y

avait pas de corrélation avec l’analyse microscopique et que les cas proposés étaient en

grande partie jugés difficiles. Il est ainsi possible que dans d’autres conditions, plus proches

de la pratique usuelle, l’accord inter-observateurs puisse être meilleur (47).

Figure 3. Diagnostic différentiel difficile en scanner (a, b). La présence de formations

aériques de grande taille avec paroi visible, bien que pouvant faire évoquer du rayon de

miel ne permet pas un diagnostic formel et peut correspondre à un emphysème remanié

(flèche), associé ici à des bronchectasies de traction (tête de flèche). Aspect

correspondant en microscopie (c, d) : emphysème à parois fibreuses (flèches) et

bronchiolectasies (têtes de flèche).

Conclusion

Les corrélations anatomo-radiologiques montrent que l’analyse microscopique est plus

sensible et plus spécifique que le scanner pour l’identification du rayon de miel. La présence

de rayon de miel scannographique est indispensable pour le diagnostic des PIC certaines par

l’imagerie et, lorsque le rayon de miel est associé aux autres critères, sa valeur prédictive

positive est très élevée. Toutefois, le rayon de miel seul ne suffit pas pour reconnaitre la PIC.

Les critères diagnostiques scannographiques actuels sont basés sur la définition de la

Fleischner Society. Il importe d’être prudent en cas d’emphysème associé car il peut être

cause d’erreur. Il faut savoir utiliser l’ensemble des images et des post-traitements. Il serait

certainement utile de disposer d’un atlas diagnostique du rayon de miel en scanner qui

illustrerait les cas typiques, mais surtout les cas difficiles.

RÉSULTATS DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES PUBLIES EN

2014

Étude Panther

D’après une communication du Pr Benoît Wallaert, Lille

Après des résultats semblant prometteurs, l’intérêt de NAC dans la FPI n’a pas été confirmé

par l’étude Panther, mais ses résultats sont néanmoins suffisamment intéressants pour être

présentés.

La N-acétyl-cystéine

La N-acétyl-cystéine (NAC) aboutit par réductions successives à la formation du glutathion

qui compte parmi les plus efficaces des antioxydants. Un travail publié en 1990 avait

démontré qu’in vitro, l’adjonction de glutathion dans les milieux de culture inhibait la

prolifération des fibroblastes pulmonaires (48). Il existe donc des bases rationnelles soutenant

l’utilisation de la NAC et d’antioxydants comme le glutathion dans le traitement de la

prolifération des fibroblastes.

Un autre travail, mené peu après chez 17 patients atteints de FPI non-fumeurs et 14 sujets

témoins a montré que les liquides de lavage broncho-alvéolaire et les films liquidiens de

l'épithélium des patients FPI contenaient de moindres quantités de glutathion que ceux des

témoins. Un traitement par 1,8 g de NAC pendant 5 jours permettait de corriger ce déficit

(49).

Une étude randomisée multicentrique en double-aveugle, contrôlée contre placebo, a été

menée en vue d’évaluer l'efficacité sur un an d'une dose orale élevée de NAC (600 mg x 3/j)

ajoutée au traitement standard par prednisone plus azathioprine dans le traitement de la FPI.

Les critères principaux de jugement étaient l’évolution de la capacité vitale forcée (CVF) et

de la capacité de transfert du monoxyde de carbone (DLCO). Les résultats ont été

encourageants, l’adjonction de NAC paraissant préserver plus efficacement la CVF et la

DLCO. Il a cependant été montré par la suite que la méthodologie n’était pas parfaite et qu’il

manquait un vrai groupe placebo (50).

Étude Panther

Panther est une étude en double-aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, incluant des

patients avec FPI avec altération de la fonction pulmonaire de légère à modérée. Ils ont été

répartis en trois groupes pour recevoir : 1) une association de prednisone, d’azathioprine et de

NAC (bras triple thérapie), 2) une monothérapie par NAC seule, 3) un placebo. Le critère

principal de jugement était l’évolution de la CVF pendant un an (51).

Une analyse intermédiaire a révélé une augmentation du taux de décès chez les patients du

groupe triple thérapie (8 vs 1, p = 0,01) et d'hospitalisation (23 vs 7, P <0,001) alors qu’aucun

signe de bénéfice physiologique ou clinique en faveur de la triple thérapie n’apparaissait. Le

Conseil de surveillance a donc préconisé l’arrêt du groupe association (51).

L’étude réduite aux deux groupes NAC et placebo s’est poursuivie sans autres changements.

À un an, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes pour la CVF, la mortalité et les

exacerbations aiguës (51).

Conclusion

Il n’y a pas lieu, aujourd’hui, de donner de la N-acétyl-cystéine en monothérapie et il n’y a

pas d’indication pour une trithérapie comportant de la NAC dans la FPI.

Il serait cependant dommage de « jeter l’enfant avec l’eau du bain ». Il reste une place en

recherche pour une évaluation de l’association de la NAC à d’autres molécules anti-

fibrotiques. Certains utilisent la NAC à haute dose dans les exacerbations des FPI. Enfin, la

N-acétyl-cystéine et surtout la trithérapie restent des options possibles dans le traitement des

PINS fibrosantes.

Nintédanib et étude INPULSIS

D’après une communication du Pr Vincent Cottin, Lyon

Le nintédanib (BIBF 1120), ou 6-méthoxycarbonyl-indolinone, est une molécule administrée

par voie orale, développée comme agent anticancéreux. C’est un inhibiteur de tyrosines

kinases, avec plusieurs cibles moléculaires, ses développeurs visant une molécule exerçant

une activité à la fois anticancéreuse et anti-angiogénique qui ne soit pas limitée par des voies

de signalisation redondantes. Des essais de phase III sont en cours pour évaluer cet agent dans

le traitement du cancer bronchique non à petites cellules et dans le cancer de l’ovaire.

Pertinence du mécanisme d’action du nintédanib

Le nintédanib cible une douzaine de récepteurs regroupés en trois grands groupes : récepteurs

du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF-R), récepteurs du facteur de croissance

des fibroblastes (FGF-R), et récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGF-R). Ces

trois types de récepteurs sont impliqués à la fois dans l’angiogénèse, la prolifération des

fibroblastes, et la chémoattraction, soit différents phénomènes impliqués dans la

cancérogenèse, mais également dans la fibrogénèse (52, 53).

Le facteur initial de la fibrogénèse serait la lésion de l’épithélium alvéolaire qui déclenche des

interactions entre les cellules épithéliales et les cellules du mésenchyme pour, in fine, aboutir

à l’accumulation de fibroblastes. Les inhibiteurs de tyrosine kinase, le nintédanib notamment,

ont une action sur les étapes de progression, de recrutement et de prolifération des fibroblastes

(54).

Études de laboratoire et de phase II

Chez l’animal et in vitro, le nintedanib inhibe la transformation des fibroblastes primaires de

FPI en myofibroblastes induite par le facteur de croissance transformant bêta (TGFβ), et il a

été montré qu’il exerce un effet thérapeutique sur la fibrose et l’inflammation induites par la

bléomycine chez la souris (55).

Ces premiers résultats ont conduit à un essai de phase II dans le traitement de la FPI. Ce

travail, incluant plus de 400 patients avec une capacité vitale à plus de 50 % et une DLCO à

plus de 30 % des valeurs théoriques, utilisait la pente de déclin de la CVF à 12 mois pour

critère d’évaluation principal. À la dose de 150 mg deux fois par jour, le nintédanib était

associé à une moindre diminution de la CVF en un an par comparaison avec le placebo.

Élément intéressant, les exacerbations aiguës étaient moins fréquentes dans le groupe recevant

le nintédanib. Les diarrhées, rapportées par 55 % des patients, étaient le principal effet

indésirable du traitement (56).

Études de phase III INPULSIS-1 et INPULSIS-2

À la suite de cet essai, deux études de phase III contre placebo, INPULSIS-1 et INPULSIS-2,

ont testé pendant un an l’efficacité du nintédanib, à la posologie de 150 mg deux fois par jour,

chez 1066 patients de plus de 40 ans ayant un aspect de PIC au scanner thoracique, une

capacité vitale à plus de 50 % et une DLCO à plus de 30 % de la théorique. Le critère

d’évaluation principal était la pente de déclin de la CVF en millilitres par an ; les critères

secondaires étaient le délai de première exacerbation aiguë et le score au questionnaire

respiratoire de St Georges (SGRQ) (57).

Les deux études menées en parallèle ont abouti à des résultats similaires pour le critère

d’évaluation principal, soit une moindre diminution sur un an de la CVF chez les patients qui

recevaient le nintédanib (-114,7 ml contre -239,9 ml avec le placebo, p <0,001 dans

INPULSIS-1 ; et -113,6 ml contre -207,3 ml avec le placebo, p <0,001 dans INPULSIS-2).

Au total, la différence moyenne en un an a été de 110 ml pour la pente de déclin de la capacité

vitale par rapport au placebo (57).

La différence entre les groupes nintedanib et placebo pour le délai de première exacerbation

aiguë n’était pas significative dans INPULSIS-1. Dans INPULSIS-2, en revanche, le

nintédanib était associé à un avantage significatif par rapport au placebo (Hazard ratio : 0,38 ;

IC à 95% : 0,19-0,77 ; p = 0,005). L’évolution du score au questionnaire de St Georges a

montré une différence significative vis-à-vis du placebo dans l’une des deux études, mais pas

dans l’autre (INPULSIS-1 : -0,05 ; p = 0,9657 ; INPULSIS-2 : -2,69 ; p = 0,0197). Les

diarrhées étaient l'évènement indésirable le plus fréquent avec des taux de 61,5 % contre

18,6 % avec le placebo dans INPULSIS-1 et 63,2% et 18,3%, respectivement, dans

INPULSIS-2. Seulement 5 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison de cet

évènement (57).

La puissance des essais était insuffisante pour évaluer la mortalité globale, mais il y avait une

tendance en faveur de sa réduction avec un risque relatif de 0,7, la différence étant non

significative dans les deux études (57).

L’effet thérapeutique était tout à fait similaire selon que la CVF à l’inclusion était inférieure

ou supérieure à 70 % de la valeur théorique. Dans les deux cas, la diminution de la CVF a été

moindre avec le nintédanib qu’avec le placebo (d’après la communication de Luca Richeldi,

ERS 2014 Munich). L’effet thérapeutique a également été tout à fait similaire en présence ou

non d’un emphysème associé. Il faut toutefois souligner que les patients inclus n’avaient que

peu ou pas d’emphysème (d’après la communication de V. Cottin, ICLAF meeting, 2014).

Les données de la tolérance ont été similaires à ce qui avait été observé dans l’étude de phase

II avec une prédominance des événements indésirables de nature digestive, de diarrhées

notamment, ainsi que de nausées et vomissements. Ces événements digestifs étaient rarement

sévères et conduisaient rarement à l’arrêt du traitement (57).

Conclusion

Le critère principal d'évaluation a été atteint dans les deux essais INPULSIS : le nintédanib a

considérablement réduit le taux annuel de diminution de la CVF par rapport au placebo. Les

résultats du critère principal étaient confirmés par les analyses de sensibilité.

Il y avait une différence statistiquement significative en faveur du nintédanib pour le délai de

première exacerbation aiguë et l’évolution du score total au questionnaire respiratoire de St

Georges dans INPULSIS-2, mais pas dans INPULSIS-1. Il y avait une différence

statistiquement significative en faveur du nintédanib pour le délai de première exacerbation

aiguë confirmée par un comité d’adjudication dans l’analyse groupée des deux études.

L'événement indésirable le plus fréquent dans les groupes nintedanib était la diarrhée. La

plupart des événements étaient d'intensité légère ou modérée, et moins de 5 % des patients ont

arrêté prématurément le médicament en raison de diarrhées.

Etude ASCEND

D’après une communication du Pr Bruno Crestani, Paris

Quatre essais randomisés, contrôlés, évaluant la pirfénidone dans le traitement de la FPI chez

plus de 1100 patients au total, ont précédé l’étude Ascend : deux essais de phase III qui ont

montré un bénéfice sur la fonction ventilatoire (58, 59) et les deux études CAPACITY qui ont

eu des résultats plus contrastés, l’une étant clairement positive sur le critère principal, alors

que l’autre était négative à 72 semaines. L’analyse groupée était néanmoins positive, montrant

un bénéfice de la pirfénidone sur le déclin de la fonction respiratoire, sur la survie sans

progression, et sur la distance parcourue au test de marche (60).

À la suite de ces résultats, différents pays européens ont accordé une Autorisation de Mise sur

le Marché (AMM) à la pirfénidone dans le traitement de la FPI. Les autorités compétentes

des États-Unis désiraient cependant une troisième étude de phase III conduite dans une

population occidentale. L’étude ASCEND a été menée en vue de répondre à cette demande.

Méthodologie de l’étude ASCEND

Les critères d’inclusion de l’étude Ascend étaient stricts : symptômes présents depuis au

moins 12 mois avec un diagnostic d’ancienneté comprise entre 6 et 48 mois ; un âge compris

entre 40 et 80 ans ; un diagnostic de FPI reposant sur la combinaison d’anomalies

scannographiques et histologiques avec une lecture centralisée (adaptation selon les critères

ATS/ERS/JRS/ALAT 2011) ; au scanner, une fibrose (réticulations, rayon de miel) d’étendue

supérieure à celle de l’emphysème s’il était présent ; absence de diagnostic alternatif. La CVF

devaient être comprise entre 50 et 90 % et la DLCO entre 30 et 90 % des valeurs prédites

(avec lecture centralisée des épreuves fonctionnelles respiratoires). Le patient devait être

capable de marcher plus de 150 m au test de marche de 6 minutes. Les principaux critères

d’inéligibilité étaient un asthme ou une BPCO sévère et un rapport VEMS/CVF post-

bronchodilatateurs inférieur à 0,80 (61).

Le schéma de l’étude était très simple, avec un bras pirfénidone à la dose de 2403 mg par jour

(n = 278) et un bras placebo (n = 277), pour une durée de 52 semaines.

Le critère principal d’évaluation était la variation de CVF à la 52e semaine exprimée en

pourcentage de la valeur initiale. L’importance de l’effet a été jugé sur deux seuils

cliniquement pertinents : pourcentage de patients avec diminution d’au moins 10 % de la CVF

ou décédés ; pourcentage de patients sans diminution de la CVF (61).

Les principaux critères secondaires d’évaluation étaient la variation de la distance parcourue

au test de marche et la survie sans progression définie comme la combinaison de trois

éléments : le décès ou une diminution de la CVF d’au moins 10 % par rapport à la valeur

initiale ou une diminution d’au moins 50 mètres au TM6. Les autres critères secondaires

étaient la variation du score de dyspnée à la 52e semaine (UCSD SOBQ score), la mortalité

toutes causes et la mortalité liée à la FPI (61).

Il y a eu 20 % environ d’arrêts de traitement dans le groupe pirfénidone contre 15 % dans le

bras placebo. Les principales raisons en étaient le décès, la transplantation, ou les événements

indésirables. Ces derniers ont concerné 12 % des patients du groupe pirfénidone contre 8 %

dans le groupe placebo. Près de 95 % des patients ont pu être évalués au terme des 52

semaines de l’étude (61).

La population incluse présentait des caractéristiques proches de celles rencontrées en pratique

clinique : 68 ans d’âge moyen, sexe masculin dans plus de 75 % des cas, CVF de 68 % et

DLCO de 44 % des valeurs théoriques environ. Il y avait plus de 60 % d’anciens fumeurs

(61).

Résultats de l’étude

Efficacité

Les résultats de l’étude sont clairement positifs. Pour ce qui concerne le critère principal, dès

la 13ème semaine de suivi, le pourcentage de patients avec diminution d’au moins 10 % de la

CVF ou décédés pendant l’étude était inférieur dans le groupe pirfénidone par rapport au

placebo (p < 0,001), cette différence s’amplifiant avec le temps (61).

La proportion de patients avec diminution de la CVF de plus de 10 % était de 31,8 % à 52

semaines dans le groupe placebo contre 16,5 % dans le groupe traité (p < 0,001). De la même

façon, le pourcentage de patients qui ne diminuaient pas leur CVF pendant la durée de suivi

était deux fois plus important dans le groupe traité que dans le groupe placebo (22,7 % vs 9,7

%). Les patients ayant perdu plus de 50 mètres au test de marche ou décédés étaient

significativement moins nombreux dans le groupe traitement actif à 52 semaines (p = 0,04).

Le déclin de la CVF a été de l’ordre de 160 ml dans le groupe pirfénidone contre 280 ml dans

le groupe placebo, soit une différence hautement significative de 116 ml (p < 0,0001). Les

courbes de survie sans progression se séparaient dès le 3e mois de l’étude pour aboutir à une

différence très significative en faveur de la pirfénidone en 52e semaine (Hazard ratio : 0,57 ;

IC 95 % : 0,43 – 0,77 ; p <0,001) (61).

Les analyses de la survie sur les données groupées des études ASCEND et CAPACITY (623

patients dans le groupe pirfénidone vs 624 patients dans le groupe placebo) montrent une

diminution de 50 % des décès toutes causes avec un taux de décès toutes causes de 3,5 %

dans le groupe pirfénidone contre 6,7 % dans le groupe placebo (p = 0,01) et une diminution

de 70 % de la mortalité liée à la FPI avec un taux de décès lié à la FPI de 1,1 % dans le

groupe pirféridone et de 3,5 % dans le groupe placebo (p = 0,006). Ce bénéfice apparaissait

dès le 3e ou 4e mois de traitement (61).

Tolérance

Les évènements indésirables étaient principalement digestifs : nausées (36 % vs 13,4 %),

dyspepsie (17,6 % vs 6,1), anorexie (15,8 % vs 6,5 %). La perte de poids était retrouvée chez

12,6 % des patients contre 7,6 % dans le groupe placebo. Les rashs cutanés étaient fréquents

(28,1 % vs 8,7 %). Ces évènements indésirables conduisaient rarement à un arrêt du

traitement avec 15 % d’arrêts liés aux évènements indésirables dans le groupe pirfénidone

contre 10 % dans le groupe placebo (61).

Gestion des effets indésirables

Cette intolérance peut toutefois être gérée. Un article nous fait bénéficier de l’expérience

japonaise (la pirfénidone est utilisée au Japon depuis 2008). Il montre que la prise d’un

inhibiteur de la pompe à protons permet une meilleure tolérance digestive chez les patients

avec FPI (62). Une autre étude en « vraie vie », monocentrique, sur une petite série allemande

de 63 patients, avec un suivi médian de 11 mois, montre que les patients arrêtent le traitement

le plus souvent en raison de décès ou de progression de la maladie. Les arrêts motivés par les

EI concernaient 20 % des patients (63).

Conclusion

L’étude ASCEND confirme l’efficacité de la pirfénidone dans la FPI. Cet agent ralentit de

façon indiscutable la décroissance de la fonction respiratoire. Surtout, ASCEND montre que

la pirfénidone améliore la survie. De plus, cet essai étend le champ d’efficacité de la

pirfénidone, celle-ci ayant été donnée chez des patients dont la DLCO pouvait atteindre 30 %

de la valeur théorique alors que l’AMM réserve actuellement ce médicament aux patients

ayant une DLCO supérieure à 35 % de la valeur prédite.

Discussion

D’après une communication du Pr Jean-François Cordier, Lyon

L’histoire de la pirfénidone est relativement ancienne. La première étude expérimentale,

publiée en 1995, a évalué cette molécule dans un modèle de fibrose à la bléomycine chez le

hamster (64). Ses résultats étaient positifs, mais la pirfénidone est cependant restée ignorée.

C’est à G Raghu que l’on doit, en 1999, la première étude thérapeutique évaluant cet agent

dans le traitement de la FPI (65).

Cette étude, en ouvert, a montré un bénéfice chez les patients recevant de la pirfénidone. Elle

nous amène également à faire le constat suivant : les essais qui ont conduit à l’AMM de la

pirfénidone dans la FPI incluaient des patients atteints d’une fibrose pulmonaire associée à

une altération relativement faible de la CVF et de la DLCO. L’étude de G Raghu de 1999, en

revanche, avait porté sur 54 patients dont la CVF était de 59 % et la DLCO de 34 % des

valeurs prédites contre 68 % et 44 % respectivement dans l’étude ASCEND (61, 65).

La pirfénidone est indiquée dans une population de patients chez lesquels il a été prouvé par

des essais qu’ils peuvent être améliorés par le traitement. La question qui se pose à présent est

la suivante : les patients qui ne répondent pas aux critères de l’AMM, atteints d’une forme

plus évoluée de FPI, pourraient-ils bénéficier d’un traitement par pirfénidone ? Nous

disposons des résultats d’une étude, certes ancienne et modeste, non randomisée, qui suggère

un bénéfice chez des patients atteints d’une forme plus sévère de FPI. Nous, médecins, nous

efforçons dans notre pratique de respecter les indications des médicaments dont nous

disposons, mais ceux-ci pourraient être bénéfiques chez d’autres patients, et nous aurions

peut-être à ré-évaluer ces indications.

MISE AU POINT

État des pratiques en France dans la FPI

D’après une communication du Pr Vincent Cottin, Lyon

Une première enquête de pratique sur la FPI en France avait été coordonnée par le centre

national de référence et les centres de compétence des maladies pulmonaires rares. Elle avait

été réalisée par téléphone et internet entre le 07/12/11 et le 18/02/12 auprès de 1244

pneumologues. Près de la moitié d’entre eux (48 %), soit 20 % des pneumologues français,

avaient répondu et rempli l’enquête. Ce travail avait montré que, quel que soit leur mode

d’exercice, tous les pneumologues sont impliqués dans la prise en charge de la FPI et que

l’accès auprès de radiologues expérimentés ou experts dans cette maladie et auprès

d’anatomopathologistes spécialisés restait limité. Il relevait, en outre, d’importantes attentes

pour une aide au diagnostic, une amélioration des collaborations entre les professionnels de

santé impliqués, une formation adaptée et des recommandations spécifiques. Un certain

nombre de réponses y ont, depuis, été apportées : des mesures d’aide au diagnostic avec

l’élaboration d’une fiche de discussion multidisciplinaire ont été élaborées par les centres de

compétence ; une réflexion est actuellement en cours sur la coordination du parcours de soin ;

des démarches de formation ont été initiées ; des Recommandations pour la prise en charge de

la FPI ont été publiées en décembre 2013 (66).

Une enquête sur le vécu et les attentes des patients atteints de PID, menée dans 4 régions

pilotes, a par ailleurs révélé que ceux-ci attendent une prise en charge plus rapide, de

préférence en centre spécialisé, une annonce adaptée du diagnostic, une meilleure

coordination entre les acteurs du parcours de soins, une meilleure information sur la maladie

et un accompagnement global (67).

Deuxième enquête de pratique sur la prise en charge de la FPI

Une deuxième enquête de pratique sur la prise en charge de la FPI en France a été réalisée

entre le 16/05/2014 et le 30/08/2014. Ses objectifs étaient de connaître l’évolution des

pratiques dans la prise en charge de la FPI par rapport à la première enquête, de faire un état

des lieux du réseau de soins existant et des améliorations possibles, et de connaître l’évolution

des attentes et des besoins des pneumologues (68).

Cette deuxième enquête a été menée de façon très similaire à la première. Elle a été

coordonnée par le Centre national de référence et les centres de compétence et a été réalisée

par internet et complétée par téléphone. Elle a ciblé les pneumologues qui avaient participé à

la première enquête : 547 pneumologues ont été contactés, dont 512 (94 %) pneumologues

ayant répondu à la première enquête. Seuls les pneumologues déclarant suivre actuellement

au moins un patient avec FPI ont été interrogés, avec un taux de participation de 50 %,

similaire à celui de la première enquête.

La comparaison des résultats obtenus en 2011 et 2014 montre une tendance à l’augmentation

de la proportion de patients présentant une maladie non évoluée vus dans les centres

spécialisés, ce qui suggère un accès plus rapide ou à un stade moins avancé des patients vers

ceux-ci (68).

Le retard au diagnostic communément observé dans des maladies rares comme l’hypertension

artérielle pulmonaire ou la lymphangioléiomyomatose est également retrouvé dans la FPI. Les

patients ont vu deux médecins en moyenne avant que le diagnostic soit porté.

Cryo-biopsie sous endoscopie, pour ou contre ? Le contre

D’après une communication du Pr Jean-Michel Vergnon, Saint-Étienne

La biopsie pulmonaire suppose des prélèvements importants (atteinte disséminée), distaux

sous-pleuraux (lieu des lésions), d’excellente qualité (pas d’artefacts de prélèvements),

sécurisés (pas de saignement ni de pneumothorax), peu agressifs (patients fragiles ou âgés) et

n’aggravant pas la pathologie sous-jacente (poussées aiguës de FPI).

Biopsie chirurgicale vidéo-assistée

La biopsie chirurgicale vidéo-assistée est préconisée par les recommandations parce qu’elle

permet des prélèvements de grande taille, un abord périphérique des lésions, sans artefacts ou

très peu, le contrôle du saignement, de l’aérostase et du risque de pneumothorax par les

sutures chirurgicales. La chirurgie et la thoracoscopie donnent des résultats similaires (69,

70). Cette technique est toutefois agressive, avec un taux de mortalité liée au geste ou à une

poussée de FPI d’environ 4,3 % et une morbidité atteignant 20 % (71, 72). Le rapport risque-

bénéfice est à discuter en discussion multidisciplinaire, en particulier chez les gens âgés (73).

Biopsies transbronchiques

Les biopsies transbronchiques sont associées à une très faible mortalité (0,1 %), mais elles

s’intéressent à des affections infiltrantes à distribution péribronchique et comportant une

signature histologique typique, sur un prélèvement limité, dans un contexte caractéristique

(sarcoïdose, lymphangite carcinomateuse, pneumonie organisée cryptogénique, silicose, etc.).

Dans les FPI, les recommandations internationales sont très réservées vis-à-vis des biopsies

transbronchiques : “Transbronchial biopsy should not be used in the evaluation of IPF in the

majority of patients, but may be appropriate in a minority.” (weak) (42) en raison de

prélèvements de petite taille, d’artéfacts (crush), de prélèvements péribronchiques, sans

contrôle des saignements et du risque de pneumothorax.

Certains auteurs montrent toutefois qu’elle permettrait 30 % ou plus de diagnostic de PIC (44,

74).

La cryo-biopsie : des réticences

Les réticences vis-à-vis de la cryo-biopsie s’expliquent par différentes raisons. L’adhérence

au tissu étant très forte, la cryo-biopsie réalise un véritable arrachement pulmonaire. Ces

prélèvements sont, certes, plus gros, atteignant les structures alvéolaires distales, mais sans

contrôle a priori du saignement et du risque de pneumothorax. La méthode n’est pas

standardisée. Il y a une variabilité du temps de congélation de 3 à 10 secondes, du type de

sonde (1,9 ou 2,4 mm). Les effets secondaires décrits sont très hétérogènes (pneumothorax ou

saignement). La mise en œuvre de la technique n’est pas simple : anesthésie générale ou

sédation profonde, intubation ou bronchoscope rigide, amplificateur de brillance, sonde de

type Fogarti, courbe d’apprentissage non négligeable (40 examens).

Une étude d’une équipe de Tel Aviv, présentée lors du dernier congrès de l’ERS, a retrouvé 4

à 5 % d’hémoptysies ou de pneumothorax avec la cryo-biopsie, mais une autre étude d’une

équipe espagnole présentée à ce même congrès trouvait 50 % d’hémorragies et 14 % de

pneumothorax. La question est d’être ou ne pas être près de la plèvre. Une biopsie effectuée

loin de la plèvre, mais près des vaisseaux, entraîne des saignements ; une biopsie proche de la

plèvre permettra d’obtenir plus de tissu pathologique, mais entraînera plus de pneumothorax.

Ce risque de pneumothorax augmente encore en cas de PIC en raison de la structure

particulière du tissu et atteint 34 % dans une étude récente de l’équipe du Pr V. Poletti (75).

La cryo-biopsie est associée à la formation d’artefacts liés au froid dans 58 % des cas (75).

S’ils ne gênent pas l’observation en microscopie optique, la microscopie électronique est

confrontée à la destruction des structures intracellulaires.

Au plan de son efficacité, une comparaison récente des cryo-biopsies et des biopsies

conventionnelles dans les pneumopathies interstitielles a montré que la biopsie

conventionnelle permettait le diagnostic chez 11 patients sur 38 et la cryo-biopsie chez 20 sur

39 (76). Dans les affections fibrosantes, une autre étude relève que 6 sur 69 patients ne sont

pas diagnostiqués et que sur 47 patients avec FPI, 11 ont une UIP avec confiance limitée de

l’anatomopathologiste. Cette étude comptant également 8 patients inclassables, 19 FPI

possibles et 6 échecs, nous aboutissons à une absence de diagnostic final chez 33 malades sur

69 (75).

La frilosité à l’égard des cryo-biopsies s’explique en outre par l’absence d’étude randomisée

contre la biopsie chirurgicale. Elle présente des limites (anticoagulants, hypertension

pulmonaire).

Conclusion

La cryo-biopsie pourrait être une étape permettant d’éviter certaines biopsies chirurgicales,

mais cela nécessite encore une meilleure standardisation et une meilleure validation. La cryo-

biopsie n’est sûrement pas un geste anodin, elle nécessite compétence et précautions.

Cryobiopsie sous endoscopie, pour ou contre ? Le pour

D’après une communication du Pr Venerino Poletti, Forli, Italie

Nous avons adopté le « jumbo forceps », utilisé par les gastroentérologues, à la fin du siècle

dernier. Nous avons ainsi appris que plus de 10 spécimens pouvaient être obtenus sans

augmenter le risque de pneumothorax. La fréquence des saignements était supérieure à celle

observée avec les sondes flexibles, mais l'utilisation d’une sonde à ballonnet de Fogarty s’est

révélée très efficace pour contrôler le saignement. Le « jumbo forceps » permettait de

prélever des échantillons de tissu de grande taille (2,5 x 1,9 mm vs 1,4 x 1 mm avec les pinces

classiques), le tissu obtenu étant, de plus, dépourvu d’artefacts. Il faut souligner que dans une

minorité de cas, les échantillons prélevés comportaient du tissu provenant de la périphérie du

lobule secondaire (plèvre, cloisons interlobulaires et veines).

Principe de la cryobiopsie transbronchique

La cryo-biopsie fonctionne par effet Joule-Thomson qui veut qu'un gaz comprimé libéré à

débit élevé se dilate en générant une très basse température. L'agent de refroidissement, du

dioxyde de carbone ou de l'oxyde nitrique, est appliqué sous haute pression (45 bars) à travers

le canal central de la sonde. Le gaz se dilate en raison de la différence soudaine de pression et

entraîne une chute de la température à -80°C à la pointe de la sonde.

Le poids et le diamètre des cryobiopsies sont positivement corrélés avec la durée d'activation

et le diamètre de la sonde cryogénique (1,9 et 2,4 mm). Avec la sonde cryogénique de

2,4 mm, la taille des échantillons est nettement supérieur à celui obtenu avec des pinces à

biopsie standard pour toutes les durées d'activation de 1 à 3 secondes, et avec la cryosonde de

1,9 mm après des durées de congélation de 2 et 3 secondes. Nous avons choisi un temps de

refroidissement de 5-6 secondes et de rester très proches de la plèvre (moins d’un centimètre).

Au plan pratique, les cryobiopsies transbronchiques de tissu pulmonaire sont réalisées alors

que les patients sont sous sédation profonde et intubés avec une sonde endotrachéale armée ou

un tube rigide. Un ballonnet de Fogarty est positionné à l'entrée de la bronche segmentaire

présélectionnée. La sonde cryogénique est introduite dans la zone sélectionnée sous guidage

fluoroscopique via un bronchoscope souple. Une distance d'environ 10 à 20 mm de la paroi

thoracique et une relation perpendiculaire entre la paroi thoracique et la sonde sont

considérées comme optimales. Une fois mise en place, la sonde est refroidie pendant 3 à 6

secondes. Le tissu congelé fixé à la pointe de la sonde est ensuite retiré et le spécimen est

décongelé dans une solution saline puis fixé au formol. Le nombre de biopsies est

généralement de 3 à 6.

Les échantillons ont un diamètre de 5 à 7 mm au maximum. En raison de la plus grande taille

des échantillons, de l’absence d’artefacts, de la présence de structures périphériques du lobule

pulmonaire secondaire (plèvre, cloisons interlobulaires et veines), des aspects

histopathologiques complexes peuvent être identifiés (PIC, PINS, DIP, etc.).

Efficacité et sécurité de la cryobiopsie transbronchique

La cryobiopsie transbronchique a été utilisée avec succès chez des patients atteints de

pneumopathie interstitielle.

Dans une étude incluant 41 patients PID évalués par cryobiopsie transbronchique, la taille des

échantillons prélevés était significativement plus grande que celle des échantillons obtenus

par des pinces à biopsie flexibles (11,11 mm2 vs 5,82 mm2). Un pneumothorax a été observé

chez deux patients (4,87 %) et résolu par drainage. L'architecture tissulaire et les structures

cellulaires étaient bien conservées (77).

Dans une autre petite série de 10 patients PID, la cryobiospie transbronchique n’a été associée

à aucune complication majeure (78).

Dans une étude incluant 25 patients PID, les cryobiopsies avaient une superficie moyenne de

64,2 mm2. Un diagnostic précis a pu être porté chez 19 des patients, soit un rendement

diagnostique de 80 % (79).

Une étude prospective a porté sur 69 cas de PID (CVF > 50 % et DLCO > 35 % des valeurs

théoriques) sans diagnostic scannographique. La cryobiopsie a été associée à un cas de

saignement prolongé malgré l'utilisation préventive du ballonnet de Fogarty. Un

pneumothorax s’est produit chez 19 patients (27 %). Un patient (1,4 %) est décédé d'une

exacerbation aiguë de FPI. Des cryobiopsies appropriées ont été obtenues dans 67 cas (97 %),

leur taille moyenne était de 43,11 mm2. Des aspects histopathologiques spécifiques ont été

établis avec un niveau de confiance élevé chez 52 patients (76 %). L’accord entre les

pathologistes pour le diagnostic de PIC était très bon avec un coefficient kappa de 0,83. Les

investigateurs ont souligné la sécurité et le bon rendement diagnostic de la cryobiopsie

transbronchique dans le diagnostic des PID. Le taux de pneumothorax était relativement

élevé, peut-être en raison de prélèvements à proximité de la plèvre (1 cm ou moins de la paroi

thoracique) (80).

Le suivi par cryobiopsie transbronchique de 40 transplantés pulmonaires n’a été associé à

aucune complication majeure. Le diamètre moyen des échantillons en cryo-biopsie était de 10

mm2 contre 2 mm2 avec des pinces à biopsie classiques (p <0,05). La grande taille et la bonne

qualité des biopsies obtenues en cryobiopsie étaient associées à une augmentation

significative du pourcentage de tissu alvéolaire (65 % vs 34 %, respectivement, p <0,05), ce

qui a permis une bonne détection histologique des rejets aigus (n = 4), pneumonies (n = 3) et

lésions alvéolaires diffuses (n = 1) (81).

Une étude pilote a comparé les résultats de cryobiopsie transbronchique avec ceux de pinces à

biopsie transbronchiques standard chez 21 patients transplantés pulmonaires. Aucune

différence significative entre les deux techniques n’a été observée pour les saignements,

aucune hémorragie sévère et aucun pneumothorax périopératoire n'ayant été observés dans les

deux groupes (82).

L'efficacité et la sécurité des cryobiopsies transthoraciques ont été évaluées chez des patients

immunodéprimés avec infiltrats pulmonaires. Aucune complication majeure n'a eu lieu. La

surface moyenne de l'échantillon était de 9 mm2 (83).

La cryobiopsie transbronchique a été adoptée dans notre centre en mars 2011, et depuis lors,

176 patients PID ont bénéficié de cette procédure. Cette cohorte est constituée de 105

hommes et 71 femmes, l'âge moyen est de 57 ans (26 à 79 ans). Un aspect histopathologique

caractéristique a été reconnu dans 80 % des cas. Aucune hémorragie majeure n’a été

observée ; nous avons constaté un pneumothorax dans 23 % des cas, et une exacerbation

aiguë mortelle de FPI.

Conclusion

La cryobiopsie transbronchique pourrait être considérée comme une alternative à la biopsie

pulmonaire chirurgicale chez les patients atteints de PID. L'approche chirurgicale permet le

prélèvement de plus grands échantillons, mais elle est associée à des risques importants :

mortalité dans les 90 jours de 2 à 4 % (ces chiffres sont encore plus élevés chez les sujets avec

un diagnostic définitif de FPI), fuites d'air prolongées, douleur thoracique persistante,

arythmies cardiaques et complications infectieuses. La durée moyenne du séjour à l'hôpital est

significativement plus importante chez les patients subissant une biopsie pulmonaire

chirurgicale. Enfin, la cryobiopsie transbronchique peut être effectuée en ambulatoire.

Des essais multicentriques évaluant les différents aspects techniques (refroidissement à l'aide

de monoxyde de carbone ou d'oxyde nitrique ; biopsies réalisées à moins d’un centimètre de

la paroi thoracique ou plus centrales ; nombre d'échantillons à obtenir ; comparaison entre les

différentes sondes (sondes 1,9 mm vs 2,4 mm) ; utilité des biopsies dans les différents lobes ;

impact clinique de cette méthode sur la décision diagnostique multidisciplinaire finale)

permettront de préciser les aspects techniques et l'utilité clinique de cet outil diagnostique.

Prise en charge symptomatique de la toux et de la dyspnée

D’après une communication du Pr Benoît Wallaert, Lille

Toux et FPI

La toux est un signe d’appel extrêmement fréquent dans la FPI, plus encore que dans l’asthme

(84). Ses mécanismes sont multiples et relativement mal connus. Ils pourraient mettre en jeu

des récepteurs mécaniques, une augmentation de l’hyperréactivité, un reflux gastro-

œsophagien (RGO), un syndrome d’apnée du sommeil (SAS), des neurotrophines (BDNF,

NGF, facteurs neurotrophiques…). On notera toutefois que l’intensité de la toux est beaucoup

plus importante dans la journée que durant la nuit, ce qui est contradictoire avec une

participation majeure du RGO. La concentration de NGF dans le lavage alvéolaire est élevée

chez les patients atteints de fibrose pulmonaire, mais son rôle réel reste à déterminer (85).

Les remèdes : peu d’informations car peu d’études !

Les études portant sur le traitement de la toux chez les patients avec FPI sont rares. Une étude

en cross-over, contre placebo, menée chez 20 patients FPI, a montré que le thalidomide à une

dose de 50 mg puis 100 mg par jour per os permet une diminution du score de toux. L’intérêt

du thalidomide dans la FPI reste cependant limité en raison des contraintes réglementaires

associées à sa prescription (dossier complexe, double contraception chez l’homme et chez la

femme, test de grossesse mensuel chez la femme) (86). Une étude contre placebo qui a

exploré l’efficacité d’un traitement du RGO associant l’oméprazole (40 mg x2/j) et la

ranitidine (300 mg/j) pendant 8 semaines chez 18 patients avec FPI n’a montré aucun effet sur

la toux (87). L’étude de deux dosages de pirfénidone versus placebo chez 275 patients FPI a

montré une moindre aggravation de la toux, qui reste tout de même plus importante après un

an de traitement qu’au début (88). Une évaluation du WO2013117503 et du WO2013117504

est en cours dans le traitement de la toux de la fibrose, mais les résultats ne sont encore

publiés. De petites séries montreraient que de petites doses d’interféron alpha pourraient

diminuer la toux chez certains patients.

En réalité, les essais thérapeutiques menés dans la FPI ne portent pas sur la toux, qui est certes

un symptôme gênant, mais qui ne constitue pas une priorité thérapeutique, celle-ci étant

d’arrêter l’évolution de la fibrose ou d’améliorer des critères comme la CVF, la mortalité ou

les exacerbations.

Dyspnée et FPI

La dyspnée a deux composantes, subjective (gène éprouvée par le patient, dans sa dimension

sensorielle et affective) et objective (limitation à l’effort observée par le médecin) qui doivent

être distinguées. La composante subjective peut être explorée à l’aide de questionnaires de

dyspnée (MRC, score de Sadoul, NYHA, BDI-TD, Multidimensional Dyspnea Profile,

dyspnea 12) et de questionnaires de qualité de vie.

De nombreuses études ont recherché des corrélations entre la dyspnée et différents

paramètres. Un travail de G Raghu publié en 2006 a montré que la mise en place d’un

traitement contre le RGO s’accompagne d’une diminution de la dyspnée (89). Un essai

contrôlé évaluant le sildénafil dans la FPI avancée a montré un bénéfice significatif sur la

dyspnée au Shortness of Breath Questionnaire (p = 0,006) (90).

Deux études ont évalué l’oxygénothérapie. L’une, en cross-over, menée chez 20 patients

ayant une FPI (CVF 71 %, DLCO 57 %, PaO2 73 mmHg) qui ont reçu soit un placebo (de

l’air) soit de l’oxygène, n’a montré aucune amélioration du test de marche de 6 minutes (91).

L’autre travail mené chez 54 patients dont 34 avec FPI, a montré une franche amélioration de

la distance au TM6, de la sensation de dyspnée et du temps de récupération (92).

Différentes études ont exploré l’effet de la réhabilitation pulmonaire sur la dyspnée chez des

patients ayant une FPI. L’effet est variable, de prononcé à nul, mais au-delà de la dyspnée, la

réhabilitation est une prise en charge globale qui a un effet important sur la façon dont les

gens vont vivre leur maladie (93). L’activité physique quotidienne des patients atteints de

fibrose est moindre que celle des sujets témoins. Un sujet en bonne santé fait environ 12 000

pas par jour, les patients atteints de fibrose en font 4 000, et la durée de leurs activités

physiques supérieures à 2,5 mètres est très basse (94). Une étude menée chez 46 patients

ayant une FPI, dont les résultats sont en cours de publication, montre que le niveau d’activité

physique quotidienne est le même avant et après réhabilitation. Toutefois, le niveau de

dyspnée était un peu moindre, et les troubles anxio-dépressifs étaient significativement

diminués.

Conclusion

La toux est très fréquente chez les patients ayant une FPI. Nous la traitons dans notre service

par corticothérapie à faible dose. Pour ce qui concerne la dyspnée, nous faisons

systématiquement appel à la réhabilitation respiratoire et nous instaurons fréquemment une

oxygénothérapie de déambulation, dont nous discutons avec le patient de façon à savoir s’il

en ressent un bénéfice (certains patients se sentent beaucoup mieux sous oxygène, d’autres

non). Quand la gêne associée à la dyspnée est très importante, nous faisons appel à des

opiacés. Le sildénafil, qui améliore la qualité de vie et diminue la dyspnée, peut être envisagé.

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