Vincent BRUNOTInterne néphrologie - MontpellierDESC réanimation médicale, Grenoble 2011
Prise en charge des microangiopathies
thrombotiques
Les microangiopathies thrombotiques
MAT : un syndrome anathomo-clinique associant :
Des lésions histologiques : la MAT
Des signes clinico-biologique :Anémie hémolytique mécaniqueThrombopénie périphérique de
consommation
Présence de thrombi au niveau des artérioles terminales et des capillaires
peut toucher tous les organes
REIN : SHU
CERVEAU : PTTDysfonction
d’organe
Représentation schématique de l’ensemble des MAT
Agrégats plaquettaires
FvW et/ou fibrineLésions
endothélialesMicro
thromboses
Microangiopathie Microangiopathie thrombotiquethrombotique
Thrombopénie, anémie hémolytique, dysfonction d’organe
d’après Tsai, JASN 2003
PTTGreffe de moelle
CIVD
Vascularite
Cancers métastatiques
SHU post diarrhée
Mutation du facteur H, I, MCP
Autres :Grossesse, Médicaments Infections, VIH, HTA maligne
Les MAT : quatres mécanismes
LESIONS LESIONS ENDOTHELIALESENDOTHELIALES
Déficit en ADAMTS 13
Origine inconnue
Anomalie de la régulation de la voie alterne du
complément
ShigatoxinesPurpura
thrombotique thrombocytopén
ique
SHU typique post diarrhée
SHU atypique
VIH, Cancer, ACN, grossesse,
LED, sclérodermie, HTA maligne
SHU typique
• 961 cas entre 1996 et 2006• Première cause d’insuffisance rénale aigüe
de l’enfant• Colite infectieuse : Escherichia coli
producteurs de Shiga-toxines
• Diarrhée :• 2 à 12 jours après la contamination alimentaire• sanglante dans 90% des cas• Abdomen très douloureux
Tarr, lancet 2005King, Bull Epidemiol Hebdo 2009
Exposition / facteurs de risque
viande hachée : 62% (dont 2/3 peu cuite)
fromage au lait cru 15%
contact avec animaux de ferme 21%
Baignade 21%
Diarrhée entourage– famille 29%– collectivité 6%
SHU typique
Diag + : Coproculture ou détection des toxines (PCR), sérologie
96% de forme sporadique80% : enfants de moins de 5 ans51% des cas en France entre juin et septembre.
King, Bull Epidemiol Hebdo 2009
Le risque pour un enfant de 10 ans ayant une infection à E. coli O157:H7 de développer un SHU est de 15% Tarr, lancet
2005
SHU typique post infectieux : physiopathologie
Préférentiellement rénal
EER : 2/3 des enfants
Ischémie tissulaire
SHU atypique
10% des cas de SHUMortalité 25%Touche enfant et adulteCas Sporadiques et
FamiliauxRécidive fréquente
Dysfonction du système du complément :
Facteur H (CFH)Cofacteur membranaire
(MCP / CD46)Facteur I (CFI)C3Facteur B (CFB)
Facteur déclenchant Agression de l’endothélium activation des cellules endothéliales déclenchement de la coagulation
Absence de régulation de la voie alterne ducomplément
Caprioli, Blood 2006Sellier-leclerc , J Am Soc Nephrol 2007Noris, NEJM 2009
Noris, NEJM 2009
Pronostic du SHU atypique
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Premier cas décrit en 1924 par MoschkowitzJeune femme de 16 ansMeurt en 15 joursAnémie importanteFièvrePuis hémiplégie et comaHistologie : thromboses multiples des petits
vaisseaux de très nombreux organes profonds
Moschkowitz E. Acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaires: an undescibed disease. Arch Intern Med 1925; 36:789-93
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Début brutal Trois femmes pour un homme (premier cas rapporté
masculin en 1946)Incidence : 4 cas par million d’habitants et par anDans sa forme typique, le PTT associe cinq signes
principaux :Fièvre : 59 à 98 % des casmanifestations neurologiques : 84 à 92 % des cas ;
20% crise convulsive ; atteinte fugace et fluctuanteinsuffisance rénale : 50 % des cas, modérée sauf si
néphropathie sous jacente, Pu et Huanémie hémolytique mécaniquethrombopénie périphérique
Tous les organes peuvent être touchés : cardiaque, pulmonaire, digestive, syndrome hémorragique, pancréatite…
Coppo, EMC hématologie 2005
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Un PTT doit être systématiquement évoqué devant :
Un antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune
AANRechercher une infection
• Anémie hémolytique mécanique :
Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés
• Thrombopénie périphérique
• Défaillance d’organe : neurologique +++
Coppo, EMC hématologie 2005
Purpura thrombotique thrombocytopénique
une MAT doit être systématiquement évoqué devant :
• Anémie hémolytique mécanique :
Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés
• Thrombopénie périphérique
• Défaillance d’organe le plus souvent neurologique et/ou rénale
Coppo, EMC hématologie 2005
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Anapath : occlusion capillaire par thrombis
plaquettaires riches en facteur de willebrand.
Pas de nécrose, ni vasculite ni infiltrat inflammatoire perivasculaire
Accumulation de mégamultimères de FvW chez les patients atteints de PTT
Coppo, EMC hématologie 2005
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Moake, NEJM 2002
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Le PTT non familial est dû à un inhibiteur de la protéase du fvW. La forme familiale semble être causée par une carence constitutionnelle de la protéase. Les patients atteints d’un SHU n'ont pas d’anomalie (Furlan, NEJM 1998)
Des anticorps inhibiteurs de la protéase du FvW sont présents chez de nombreux patients avec un PTT (Tsai, NEJM 1998)
ADAMTS13 ( A Desintegrin And Metalloprotéase with ThromboSpondin-13 motifs ) métalloprotéinase clivant les multimères de FvW de très haut poids moléculaire
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Activation endothéliale (infectieuse+++)libération de mégamultimeres FvW par
les cellules endothélialesen l’absence d’ADAMST 13 formation de
microthrombis
Lämmle, J Thrombo Haemost, 2005
Purpura thrombotique thrombocytopénique
La prévalence des Ac anti ADAMTS13 est beaucoup plus faible dans les formes secondaires de PTT (grossesse, infections, maladies auto-immunes et de l'utilisation de médicaments comme la ticlopidine et clopidogrel)
Les PTT idiopathiques médiés par les anticorps sont moins sévères, que les formes secondaires mais le risque de récidive de la maladie est plus élevé
Jusqu'à 40% des patients atteints de PTT récidivent
le risque de récidive est plus élevé chez les patients présentant un déficit en ADAMTS13 grave ou des auto-anticorps anti-ADAMTS13 persistant après rémission
Zheng, Blood 2004 et Hovinga, Blood 2010
Purpura thrombotique thrombocytopénique
De nombreux travaux ont rapporté une association entre la survenue d’un épisode de PTT et un processus infectieux suggérant que des antigènes infectieux pourraient jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie.
Différents agents infectieux identifiés à la phase aiguë du PTT, ou dans les jours qui précèdent : Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Listeria
monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia mooseri, Borrelia burgdorferi, Bartonella, Ehrlichia,
Leptospira, les HerpesviridaeCryptococcus neoformans.
Coppo, EMC hématologie 2005
Faire les recherches d’un déficit en ADAMTS 13 et exploration de la voie alterne du complément au moindre doute
Coppo, EMC hématologie 2005
Prise en charge thérapeutique
Objectif du traitement :PTT:
Eliminer les multimères de fvW Supplémenter en ADAMTS 13Éliminer les anticorps anti-ADAMTS 13
SHU atypique:Apport de facteur H, I, co-facteur
menbranaire CD46Éliminer les auto anticorps anti facteur H
SHU typique de l’enfant : traitement purement symptomatique
Traitement PLASMATHERAPIEURGENCE THERAPEUTIQUE +++
Peirera et al. Ann Hematol 1995 : étude rétrospective sur 32 patients avec PTT ou SHU.
A permis une amélioration nette du pronosticSurvie de 10% (271 cas de PTT) en 1966 (Amorosie et
al. Medicine 1966)Survie de 91% en 1991 (Bell et al. NEJM 1991)Survie de 65% en réanimation (Pene, ICM 2005)
Indiquée dans toutes les MAT sauf le SHU typique de l’enfant (traitement symptomatique), l’HTA maligne (contrôle tensionel), HELLP (extraction fœtale)
L’apport de plasmaPFC riche :
en ADAMTS13co facteurs de la voie alterne du complément (Bymes, NEJM 1977)
30mL/Kg/j
La quantité de plasma limitée par la tolérance de l’hypervolémie
EP>PFC
Rock, NEJM 1991:102 patients avec PTT (51/51)Réponse initiale meilleure dans le bras
EPAmélioration de la survie à 6 mois
dans le groupe EPLes patients du groupe EP ont reçu
trois fois plus de plasma que le groupe transfusion de plasma
Les échanges plasmatiques
Rock, NEJM 1991Pene, Intensive Care med 2005Ariceta, Pediatr Nephrol 2009Michael, Am J Kidney Dis 2009
Rock, NEJM 1991
• Réponse initiale meilleure dans le bras EP
Rock, NEJM 1991
• Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP
En réanimation :Pene, ICM 2005 Tostivint, NDT 2002 :
étude rétrospective entre 1990 et 1998 (soins intensif néphrologie), 55 SHU de l’adulte
Infection dans 50% des cas Prévalence 0,35% (112 MAT)Mortalité 35%
Présentation clinique
Nb. (%)
Fièvre 15 (27%)
HTA maligne
12 (21%)
Atteinte neurologique centrale
25 (45%)
Hémodialyse
22(40%)
Ventilation mécanique
15 (27%)
Les échanges plasmatiques en pratique
En urgence dans les MAT
Par filtration ou centrifugation
Soluté de substitution : PLASMAPlasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivéPlasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) non disponible en
France
1 volume plasmatique par jour :Réglette de calcul du volume plasmatiqueCalcul : sang total = 7% du poids corporel et plasma = 55% du
sang total donc vol. plam. = 3.85% du poids ( 38 ml/kg)En pratique : 30mL/Kg/j forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j
Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003
Les échanges plasmatiques en pratique
Séances quotidienne jusqu’à rémissionPlaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N7 à 9 jours nécessaires en général
Au moins 7 jours
Puis une séance tous les 2 à 3 jours pendant deux semaines
Parfois des périodes de 1 à 3 mois sont nécessaires
Relais par infusion de plasma
Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003
Complications des EPHoward, transfusion 2006
28 % de complication majeure
Septicémie
Thrombose cathéter
Hémo pneumothorax
Les corticoïdesPrednisone : 1mg/Kg jusqu’à rémission puis
décroissance progressive
Bolus ?Retenu dans les recommandations
anglaises et américainesAllford, Br J Haematol 2003 et Smith,Transfusion 2003
Bell, NEJM 1991 :108 patients PTT / SHU : prednisone ± EP (78 p)Prednisone efficace chez 30 patients / 108Survie 91% > étude de Rock, NEJM 1991 80% de survie
Mais Michael, AJKD 2009 :
PTT / SHU réfractairesRéponse lente ou pas de réponse après 7
jours d’EP
Intensification des EP : 2 échanges/J ; Nguyen, transfusion 2006Bénéfice pas clairement démontré
Intensification de l’immunosuppression :Rituximab : Blood 2001Vincristine : JAMA 1982 Splénectomie : NEJM 1956
Les immunosuppresseurs
MAT réfractaires et rechute Vincristine:
1.4 mg/m2 (up to 2 mg total dose)
Rituximab: anticorps monoclonal anti CD20.Injection de 375mg/m2 hebdomadaire
pendant 4 semaines.
Gutterman, JAMA, 1982 Durand, Lancet 1992 Welborn, Am J Haematol 1990 Ferrara, Ann Haematol 2002Alyssa, transfusion 2005
Chemnitz, Am J hematol 2002Gutterman, Blood Cells Mol 2002 Zheng, Ann Intern Med 2003
Les autres traitementsAnti agrégant plaquettaire : sans intérêt Michael, AJKD
2009
Splénectomie
Immunoglobulines polyvalentes. (rôle délétère à la phase initiale) Centurioni, Haematologica 1995 et Dervenoulas, acta Hematol. 2001
Contre-indication des concentrés plaquettairesaggravent le processus thrombotique donc le risque
de décèssauf si saignement majeurMais Swisher, tranfusion 2009
RITUXIMAB
Dosage ADAMTS13 et recherche anomalie de la voie alterne du complément
1) Penser au diagnostic
2) Faire les dosages
3) Débuter les EP
MERCI