VHC et interactions médicamenteuses
Actualités
avec les AAD
Pr Sylvie HANSEL-ESTELLER
Dr Nicolas TERRAIL
Pharmacie CHRU de Montpellier- Université de Montpellier
LAROPHA 11 juin 2015
Médicaments actuellement disponibles
DCI / Spécialités
Inhibiteurs de protéase Simeprevir (OLYSIO®) Paritaprevir/R
Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir (DAKLINZA®), Ledipasvir,
Ombitasvir
Inhibiteurs de NS5B Sofosbuvir (SOVALDI®), Dasabuvir (EXVIERA®)
Combinaison Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI®)
Combinaison Ombitasvir + Paritaprevir/Ritonavir
(VIEKIRAX®)
SHE- NT 2
Pharmacologie clinique Sofosbuvir, Siméprévir, Daclatasvir
214
Nom Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir
Classe
Inhibiteur
nucléotidique de
NS5BInhibiteur de NS3/4A Inhibiteur de NS5A
Posologie 400 mg / jour 1 cp
Avec ou sans repas
150 mg / jour 1 gél/ repas
Biodisponibilité 60%
30 à 90 mg /jour 1 à 2 cp
Avec ou sans repas
Voie
élimination
Rénale 80% Biliaire 90% Digestive 88%
Métabolisme Substrat de P-gP et
BCRP
Inhibiteur CYP 3A4 et P-gP
Inhibiteur de OATP1B1 et
MRP2
Substrat CYP 3A4
substrat et inhibiteur P-gP
Inhibiteur de OATP1B1 et
BCRP
Interactions + (inducteurs P-gP) +++ ++
Grossesse Ne pas utiliser
Contraception
Ne pas utiliser
Contraception
Ne pas utiliser
Contraception + 5 semaines
après la fin de traitement
SHE- NT4
Pharmacologie clinique Ledipasvir, Ombitasvir/Paritaprévir/r, Dasabuvir
214
Nom Ledipasvir (+sof) Ombitasvir/paritaprévir/
r
Dasabuvir
Classe Inhibiteur de NS5A Inhibiteur de NS5A + NS3/4A
+ inh CYP3A
Inhibiteur non
nucléosidique de
NS5B
Posologie 90mg / jour 1 cp
Avec ou sans repas
150 mg / 25 mg / 100 mg jour
2 cps en 1 prise repas
250 mg X 2 /jour
prise repas
Voie
élimination
Digestive 70% Digestive 86% Digestive 86%
Métabolisme Substrat et Inhibiteur
faible de P-gP et BCRP
Inhibiteur OATP
Solubilité si pH
PTV: Substrat CYP 3A4,
inhibiteur OATP1B et P-gP et
BCRP
RTV: inhibiteur CYP 3A4, P-
gP et BCRP
OMB: hydrolyse et oxyd
Substrat CYP 2C8 et
3A4 inhibiteur P-gP et
BCRP
Interactions + +++ +
Grossesse Ne pas utiliser
Contraception
Ne pas utiliser
Contraception
Ne pas utiliser
Contraception SHE- NT5
Sofosbuvir (Sovaldi®)
Inhibiteur nucléotidique de la polymérase
Tous génotypes
Haute barrière de résistance
1 cp à 400 mg/j
Contre-indiqué avec les inducteurs puissants de la P-gp
(rifampicine, phénytoine, carbamazépine, millepertuis)
Pas d’interactions entre sofosbuvir et ARVs
Pas de données: IRC (≤ 30ml/mn), coinfectés VHB-VHC
EI: fatigue, maux de tête, nausées, insomnie, vertiges…
SHE- NT6
Daclatasvir (Daklinza®)
Inhibiteur protéine NS5A
Génotypes 1, 2, 3, 4
Faible barrière de résistance
Posol.: 60mg (30 à 90 mg/j) en une prise avec ou sans nourriture
Substrat du CYP450 3A4
– Associé à un inhibiteur puissant => diminution à 30mg
– Associé à un inducteur modéré => augmentation à 90 mg
– Dose diminuée à 30 mg avec atazanavir/r et augmentée à 90 mg avec efavirenz
Interactions médicamenteuses ++
– Contre-indiqué avec inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp
(Rifampicine/Rifabutine, anticonvulsivants, Dexamethasone et millepertuis),
– Pas interaction significative avec ethinyl estradiol, buprenorphine/naloxone et
methadone
Pas de restriction chez IR et IH sauf IR sévère
SHE- NT7
Siméprevir (Olysio®)
Inhibiteur protéase NS3-4A - Génotypes 1 et 4
Faible barrière de résistance
1 gelule à 150 mg/j avec la nourriture
Inhibiteur de la P-gp et du cyp450
Interactions médicamenteuses +++ Millepertuis, antituberculeux, ACV…
EI: éruptions cutanées, prurit, réactions photosensibilité,
nausées, constipation, dyspnée, fatigue…
Ne pas associer avec cobicistat, ritonavir, efavirenz, etravirine,
nevirapine et inhibiteurs de protéase boostés ou non au RTV
SHE- NT8
Sofosbuvir / Lédipasvir (Harvoni®)
Sofosbuvir 400 mg/ ledipasvir 90 mg
1 cp par jour
Génotypes 1,3,4
Lédipasvir:
– cible la protéine NS5A
– inhibiteur et substrat de la P-gp et faible inhibiteur du CYP450 3A4
Contre-indiqué avec la Rosuvastatine, millepertuis,
Peut être utilisé avec tous les ARVs, avec précaution si
teno/emtr associé avec atazanavir/r daru/r lopi/r et elvitegravir/c
Ne pas utiliser avec ACV (Carbamazepine, Phénytoine…),
Rifampicine..
SHE- NT9
Dasabuvir (Exviera®)
Inhibiteur non nucleotidique NS5B
Faible barrière de résistance
Comprimé 250 mg
1 cp matin et soir avec nourriture
Inhibiteur et substrats du CYP3A4
Interactions médicamenteuses +++
Contre indiqué: inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
SHE- NT10
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax ®)
Comprimé à 12,5mg/75mg/50mg
2 cps en une prise le matin avec de la nourriture
Inhibiteur et substrat du CYP3A4
Nombreuses interactions médicamenteuses +++
– Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques (millepertuis, rifampicine, ACV,
statines, macrolides, azolés), amiodarone…
Contre indiqué avec ethinylestradiol
Ne pas utiliser en cas de cirrhose décompensée
Ne pas utiliser avec efavirenz, etravirine, nevirapine, et rilpivirine
avec monitorage ECG
Atazanavir et darunavir sans RTV, cobicistat CI
SHE- NT11
AEs > 15% in either arm.
*p-value from 2-sided Fisher exact test
GT 2 and GT 3 Treatment-Naïve: SOF+RBV vs PEG-IFN+RBV
exemple: étude“FISSION”: Safety Summary
Adverse Event, n (%)SOF + RBV
n=256
PEG-IFN + RBV
n=243P-value*
Fatigue 92 (36) 134 (55) < 0.0001
Headache 64 (25) 108 (44) < 0.0001
Nausea 46 (18) 70 (29) 0.0057
Insomnia 31 (12) 70 (29) < 0.0001
Depression 16 (6.3) 42 (17.3) < 0.001
Rash 23 (9) 43 (17) 0.0052
Diarrhea 23 (9) 42 (17) 0.0075
Irritability 25 (10) 40 (17) 0.0328
Decreased appetite 17 (7) 44 (18) 0.0001
Myalgia 21 (8) 40 (17) 0.0060
Pruritus 19 (7) 42 (17) 0.0009
Flu-like symptoms 7 (3) 44 (18) < 0.0001
Chills 7 (3) 43 (18) < 0.0001
Gane E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #5
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 [Epub ahead of print]
Younossi ZM, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. #1431
On-treatment HRQoL was better in the SOF+RBV vs. PEG-IFN+RBV arm
SHE- NT 13
Effets indésirables comparés des AAD
Source: RCP Sovaldi, Olysio, Daklinza, Harvoni, Viekirax, Exviera
Effets indésirables SOF SMV DCV SOF + LDV OMB + PTV/r DSV
Fatigue ++ + ++ ++
Maux de tête ++ + ++ ++
Insomnie +
Eruptions cutanées,
prurit ++ + +
Photosensibilisation +
Hyperbilirubinémie +
Dyspnée +
Nausées + + + +
Douleurs musculaires +
Transaminases + +
SHE- NT 14
Pharmacovigilance 2015
• Sofosbuvir- Ledipasvir - Daclatasvir
• Des cas graves d’arythmies cardiaques à type de bradycardies
sinusales ou de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire ont
été rapportés:
– chez des patients traités par sofosbuvir et daclatasvir
– par sofosbuvir en association à d’autres médicaments antiviraux,
– notamment chez des patients ayant des facteurs favorisants tels que la
prise de médicaments bradycardisants (en particulier amiodarone).
• ANSM a saisi le Comité européen pour l’évaluation des risques en
matière de pharmacovigilance (PRAC) afin qu’une évaluation
approfondie de ce signal soit réalisé .
• Amiodarone CI avec 3D, L'amiodarone ne doit être utilisée chez les
patients traités par Harvoni ou par Sovaldi en association avec Daklinza
qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-
arythmiques.SHE- NT 15
SHE- NT 17
Interactions
avec les
ARVs
* Augmentation des
concentrations du
tenofovir: surveillance
EASL 2015
SOF DCV SMV SOF/LDV OBV/PTV/r + DSV
Oméprazole Prise
simultanée
Augmenter IPP
Hydroxyde Al Mg intervalle intervalle intervalle 4 h intervalle intervalle
Anti H2 Ne pas dépasser
40 mg famotidine
Fluconazole
Autres azolés 30 mg
Rifampicine
macrolides 30 mg
Digoxine
Amiodarone
Rosuvastatine Dose max 5 mg
Millepertuis
Warfarine
Dabigatran
ACV
Méthadone
Ethinylestradiol
- Diminuer la dose de digoxine -
- Aug [dabigatran] -
SHE- NT23
27
À la dernière étape, visualisation des DDI et possibilité d’éditer le rapport
Associations médicamenteuses :
Un site pratique et actualisé
Disponible également sur IPhonehttp://itunes.apple.com/us/app/hep-ichart/id477679542?ls=1&mt=8
28
Associations médicamenteuses :
Un site pratique et actualisé
• Mme S, 54 ans greffée rénale, avec
dysfonctionnement du greffon, diabétique ID
génotype 1b.
• Elle a reçu en 94 une monothérapie d’ifn.
• Sa clairance rénale est à 28.
• Traitements associés
– Cellcept, Prograf
– Aranesp, insuline
– Alteis duo (olmesartan +hct), lasilix, lyrica, pariet
temerit
20/06/2015 29
Cas clinique 1
• Quels traitements proposer?
– A Sofosbuvir + Simeprevir
– B Sofosbuvir + Daclatasvir
– C Ombitasvir + Paritaprévir/r +
Dasabuvir
20/06/2015 31
Cas clinique 1
• Interactions
– Furosemide : réduire dose 50%
– Nebivolol : OK
– Pregabaline : OK
– Rabeprazole: OK, voire augm dose
– Insuline : OK
– HCT : OK
– Olmesartan: OK , voire reduire dose surveiller
TA
– Tacrolimus: 0,5 mg / sem et monitorer
– Mycophenolate: Monitorer20/06/2015 32
Cas clinique 1
Cas clinique 2
• Mr D, 53 ans est coinfecté VIH – VHC
– Traitement VIH
• Viread 1
• Prezista 600 1 – 1
• Norvir 1-1
• Emtriva 1
• Il est également suivi pour son HTAP• Adcirca 20 : 2 par jour
SHE- NT 33
Cas clinique 2
• Mr D, 53 ans est coinfecté VIH – VHC
– Traitement VIH
• Viread 1
• Prezista 600 1 – 1
• Norvir 1-1
• Emtriva 1
• Il est également suivi pour son HTAP• Adcirca 20 : 2 par jour
• Peux t-on lui associer tracleer 125 mg X
2?
SHE- NT 34
Cas clinique 2
• Traitement VHC : G1a
– Non reponse à bitherapie classique
– Non reponse à bitherapie + mantadix
• Quel traitement lui proposer?
– Harvoni + ribavirine 400 X 2
SHE- NT 35
Conclusion: quel est le profil du traitement idéal ?
Efficacité
Efficacité chez les patients
difficiles à traiter
(Cirrhotiques, Non
répondeurs)
Peu effets indésirables
Traitement Simple
Durée courte, sans règles
d’arrêt
Peu interactions
Tout Oral
Remplacement de
PegIFN/RBV en évitant le
risque de résistance
Facile à prendre
Peu de comprimés,
1 prise par jour
D’après Marc BOURLIERE 2014SHE- NT
36
Merci pour votre attention
SHE- NT