ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES DE L’HÉPATITE VIRALE C
Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de
Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands Lacs
Dr Cédric Arvieux – SFLS – CHU de Rennes – Université Rennes1
http://www.sfls.aei.fr
Objectifs
Connaitre les possibilités actuelles de traitement de l’hépatites C Efficacité Limites
Comprendre ce que seront les futurs traitements, et que faire en les attendant
Epidémiologie
Prévalence de la sérologie VHC + et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge
Prévalence globale (> 12 ans) :
8,2%
Ac VHC
AgHBs12
La progression de la maladie hépatique
Foie Normal Hepatite minime
Hépatite sévère Cirrhose
MÉTHODE D’ÉVALUATION EN 2013 : FIBROSCAN
ContageHépatite
aiguëHépatite
chronique CirrhoseCirrhose
compliquée
transplantation
Guérison spontanée
F0F1 F2 F3F4
Décès lié à la cirrhose
Récidive post TH
+ ++
+
CancerCHC
Délai médian = 38 ansDélai médian =7 à 25 ans
+
Histoire naturelle du VHC et de la co-infection avec le VIH
Prévalence de la cirrhose chez les patients VIHen fonction du nombre de co-infections
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
VHB VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC
Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72
Traitement de l’hépatite C chroniqueLa situation « actuelle » en France et au Burundi
Historique du traitement de l’hépatite C
IFN (6 M) IFN (12 M)_x000d_ IFN/R IFN-Peg/R
30% 30%
51%
65%
6%
16%
41%
54%
Evolution du taux de réponse
Réponse fin de ttt Réponse prolongée
19981990 2001
Traitement « de base » Interféron pégylé
Immunomodulateur
Ribavirine Analogue nucléosidique Mais mécanisme d’action réel « inconnu »
Le traitement de l’hépatite C Objectif = GUÉRISON DÉFINITIVE
≠ VHB et VIH
La réponse initiale est prédictive de la réponse finale Il faut au moins
-1 log après 4 semaines de traitement (S4) - 2 log après à S 12
Ex : 1 000 000 UI 10 000 UI Indétectable à S24
Ce qui influence la réponse au traitement
Le génotype
Le niveau de charge virale
L’état d’avancement de la maladie F0 F4
L’immunité Co-infection VIH : CD4
La génétique
Types de réponses Non répondeurs
Pas ou peu de diminution CV VHC à S4 Arrêt rapide de traitement IFN/RBV
Répondeurs/rechuteurs Diminution CV à S4, > 2log à S12, indétectable à S24 Mais rechute après l’arrêt du traitement
Réponse prolongée Diminution CV à S4, > 2log à S12, indétectable à S24
CV < seuil à S4 prédictif +++ bonne réponse
En l’absence de rechute 6 mois après l’arrêt = GUERISON « Réponse virologique soutenue » (RVS)
Cinétique virale sous traitement
Répondeur LentNon Répondeur
Répondeur Rapide
0 12 24 48 72
HCV
RN
A lo
g
Seuil de détection
Fin du Traitement
ARN (+)
Chute ARN < 2 log
4
Chute ARN < 1 log
Répondeur Précoce
Efficacité du traitement IFN/RBV et Génotype viral
Dose ribavirine optimisée
61 %
48 %
88 %
GlobalGénotype 1Génotype 2,3
Génotype 1 : traitement de 12 moisGénotype 2/3 : traitement de 6 mois
La difficulté : TRES MAUVAISE TOLERANCE de l’interféron, +/- ribavirine
Quasi systématiques Asthénie majeure Anémies parfois sévères Troubles psychiatriques
Dépression +++ Irritabilité
Moins souvent Dysthyroïdies
Au Burundi, il y a des patients traités !
Mais… Mauvaise accessibilité à la charge virale
Pas de contrôle à M1 Peu de moyens pour limiter les effets secondaires
Diminution des doses DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ
Le coût ! Diminution de la durée des traitements
DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ
Les nouvelles moléculesLa trithérapie avec anti protéases
Les « nouvelles » antiprotéases Deux anti - protéases
BOCEPREVIR TELAPREVIR
Toujours en association avec l’interféron et la ribavirine Augmentation des taux de succès
Même chez les patients « graves » Augmentation des effets secondaires
Limite ++ leur utilisation
Trithérapie avec antiprotéaseDonnées d’efficacité
SPRINT-2 – Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV : importance de la réponse précoce
Taux de RVS en fonction de la réponse à S4 après la phase de lead-in
➜ Intérêt de la réponse virologique à S4 pour évaluer les chances de guérison
➜ Corrélation entre la réponse virologique à S4 et la probabilité de sélectionner des variants résistants
AASLD 2010 – D’après Poordad F et al., abstract LB4 actualisé.La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
100
80
60
40
20
0
RV
S (
%)
P/R48
Chute ARN du VHC < 1 log
Chute ARN du VHC ≥ 1 log
BOC/TGR BOC/P/R48
53/62
52121/234
2921/73
82187/228
3931/79
82178/218
ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III
Taux de RVS chez les patients traités par télaprévir (TVR)
➜ Le télaprévir (TVR) amélioresignificativement les chances de guérison par rapport à la bithérapie standard
➜ Le traitement par TVR 8 ou 12 semaines donne des taux de RVS comparables
100
P/R
80
60
40
20
0
Pro
po
rtio
n d
e p
atie
nts
aya
nt
un
e
RV
S (
%)
T12P/R T8P/R
7569
44
p < 0,0001
p < 0,0001
Trithérapie avec antiprotéaseLes effets secondaires
SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV: Effets indésirables
%
SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV: Effets indésirables
%
ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III
Tolérance clinique
Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363) T8P/R (n = 364) P/R (n = 361)
Tous effets indésirables 99 99 98Fatigue 57 58 57
Prurit 50 45 36
Céphalée 41 43 39
Nausée 43 40 31
Rash 37 35 24
Anémie 37 39 19
Insomnie 32 32 31
Diarrhée 28 32 22
Syndrome pseudo-grippal 28 29 28
Fièvre 26 30 24
Rash de grade 3 sous télaprévir
La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients : Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC) Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR) Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC) Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC)
Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée
Thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères
*Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32)
Facteurs prédictifs OR IC95 p
Plaquettes ≤ 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098
Albumine < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
PLUS UN TRAITEMENT EST DÉBUTÉ
TARD DANS LA M
ALADIE, MOIN
S IL
SERA TOLÉRÉ
Les (très) nouvelles moléculesUne révolution...
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)
GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/Tibotec
GL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335 = Faldaprévir(BI)
BM5650032 = Asuprénavir
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)
IDX-184 (Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450/r(ABT)
Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)
Vaniprévir
MK7009(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 = Daclatasvir
BMS824393 NSSA(BMS)
GS-5885 = Lédipasvir
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVD
Gilead
Roche
VertexBMS
ABT-267
GS9451(Gilead)
Les nouvelles molécules
De multiples nouvelles antiprotéases
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RVS des inhibiteurs de protéases de 2ème vague en trithérapie chez les patients naïfs G1
33
Molécule RVS Durée de trt (semaines)
Simeprevir(TMC- 435)
82%75%81%86%
85-96% ( RVRe+: 79-86%)
TMC(75mg/j) 12 /PR24TMC (75mg/j) 24 /PR 24TMC (150mg/j) 12/PR24TMC (150mg/j) 24/PR24
Faldaprevir(BI201335)
71%73%83%
93% ( RVRe+: 87% )
BI (120mg) 24/ PR 24ou 48BI (240mg + PIB) 24 / PR 24 ou 48BI (240mg/j) 24 / PR 24 ou 48 ± PRBI (240 mg ) 24 /PR 24
Vaniprevir (MK-7009)
61%80%78%84%
MK (300mg x2/j) 4/PR44MK (600mgx2/j) 4/PR44MK (600mg/j) 4/PR44MK (800mg/j) 4/PR44
Danoprevir /rito(RG-7227)
86%77%65%
RG/r (200mg/j) /PR24RG/r (100mg/j) /PR24RG/r (50mg/j)/PR24
Asunaprevir 83%83%
Asuno 200mgx2/j /PR 48Asuno 600>200mgx2/j /PR 48
Les anti protéases de 2ème génération ont une activité pan génotype
MK-5172 : Activité pan génotype in vitro
Mono thérapie 7 jours Diminution moyenne ARN VHC :
-5.4 log10 IU/ml G1
-4.4 log10 IU/ml G3
34
G1G3
MK -5172800mg QD
- 5,4
- 4,4
Asunaprevir en trithérapie, génotypes 1 et 4
De Inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B
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RVS des inhibiteurs non-NUC de la polymérase NS5B en trithérapie
37
Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype
Filibuvir 30%50%50%
Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48
Naïf G1
Tegobuvir 56% GS (40mgx2/j) 24/PR24-48 Naïfs G1
EASL 2010 – Jacobson I ., Etats-Unis, abstract N°2005 actualiséEASL 2011 – Lawitz E, Etats Unis, Abstract N°445 actualisé
De Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase NS5B
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Nouvelles molécules
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)
GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/Tibotec
GL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335 = Faldaprévir(BI)
BM5650032 = Asuprénavir
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)
IDX-184 (Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450/r(ABT)
Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)
Vaniprévir
MK7009(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 = Daclatasvir
BMS824393 NSSA(BMS)
GS-5885 = Lédipasvir
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVD
Gilead
Roche
VertexBMS
ABT-267
GS9451(Gilead)
Nouvelles molécules
Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype
Sofosbuvir(GS-7977)
88%91%50%
GS (200mg/j ) 12 / PR 24 ou 48GS (400mg/j) 12 / PR 24 ou 48 PR 48
Naïf G1
Sofosbuvir(GS-7977)
90% GS (400mg/j ) 12 /PR 24 Naif G1
Sofosbuvir(GS-7977)
100% GS (400mg/j)12/PR 12 Naïf G2 /3
Sofosbuvir (GS-7977) première molécule pan génotypique en phase II/III (avec le daclatasvir)
41
RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléotidiques (NUC) en trithérapie
43
➜ Excellent taux de réponse virologique chez les patients « naïfs »
GS-7977 + Peg/Riba : > 90% succès ?
sans P/R
Time (Weeks)
0 1 2 3 4
Me
dia
n H
CV
RN
A (
log
10IU
/ml)
0
1
2
3
4
5
6
7
8Genotype 1aGenotype 1bGenotype 2Genotype 3Genotype 4Genotype 6
GS-7977 + PR : Pas de différence dans la cinétique de décroissance virale quel que soit
le génotype 1-6
Hassanein T, et al HepDart 2011, abstract # 50 44
GS-7977 + Peg/Riba : plus rien à 2 semaines !
Inhibiteurs de la NS5A
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Nouvelles molécules
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)
GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/Tibotec
GL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335 = Faldaprévir(BI)
BM5650032 = Asuprénavir
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)
IDX-184 (Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450/r(ABT)
Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)
Vaniprévir
MK7009(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 = Daclatasvir
BMS824393 NSSA(BMS)
GS-5885 = Lédipasvir
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVD
Gilead
Roche
VertexBMS
ABT-267
GS9451(Gilead)
Nouvelles molécules
Daclatasvir (BMS-790052) : première démonstration de l’efficacité antivirale d’un inhibiteur NS5A (3)
L’addition d’un inhibiteur NS5A (10 ou 60 mg) à la bithérapie pégylée augmente les taux de RVS à plus de 80 %
47
Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines
Pa
tie
nts
(%
)
RVR eRVR RVS12
8
25
42 42 42
92 83 9283 75 83
Placebo 3 mg 10 mg 60 mg
5/12 11/12 10/121/12 5/12 5/12 11/1210/12 10/129/123/121/12
8
0
20
40
60
80
100
www.hepatonews.comEASL 2011 – Pol S., France, abstract LB1373 actualisé
Daclatasvir : Réponse virologique à S12 chez les patients de génotype 4
48
Week 4 Week 1212 12 6 12 12 6n =
0102030405060708090
100
75
100
33
58
100
5050
25
67
33
LLOQ, lower limit of quantitation = 25 IU/mLUndetectable, < 10 IU/mL
Pat
ien
ts a
chie
vin
g
end
po
int
(%) Daclatasvir 20 mg + peg-alfa/RBV
Daclatasvir 60 mg + peg-alfa/RBV
Placebo + peg-alfa/RBV
HCV RNA < LLOQ and detectable
HCV RNA undetectable
www.hepatonews.comHézode C, et al. AASLD 2011. Abstract 227.
Se-ries1
IFN + RBV
Antiviraux directs + IFN + RBV
Antiviraux directs ± RBV
Demain : les associations
Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?
Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?
Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3
➜Près de 90 % des RVS…
52
Génotypes 2 et 3 : réponse virologique
Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3
➜… et 100 % de RVS chez les génotypes 1 !
53
Génotype 1 : réponse virologique
* Malade réinfecté à S12 par un virus différent…
En attendant, retarder la survenue des complications
Mesures de base Obtenir arrêt de l’alcool Limiter / éviter les hépatotoxiques
Excès paracetamol AINS
Traiter la maladie VIH Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation Utiliser un traitement efficace sur HBV en cas de triple infection
C’est pour quand, au Burundi Réflexion sur une politique de mise à disposition proche
de celle du VIH
Mais la réflexion ne paraît pas très avancée…
Importance +++ de la pression des associations
Importance des ONG (MSF etc…)
En conclusion On approche les 100 % d’efficacité
Avec des traitements simples Trithérapie en un seul comprimé par jour ?
Avec des durées courtes Traitements inférieurs à 12 semaines
Sans interféron
Guérison définitive
VERS LA FIN D
E
L’EPID
ÉMIE D’H
ÉPATITE
C ?
La SFLS Des formations
Des informations
Des diaporamas
Des téléchargements pour les étudiants du DIU (guide des paramédicaux, cours du DIU etc…)
www.sfls.aei.fr
MURAKOZE !
Remerciements au Pr. Dominique Guyader, La lettre de l’hépatologue, La lettre de l’infectiologue.