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nnales de pathologie (2009) 29, 274—285

ISE AU POINT

umeurs des glandes salivaires.tat des lieux en 2009

009 update in salivary gland tumoral pathology

Emmanuelle Uro-Coste

Service d’anatomie pathologique et histologie-cytologie, hôpital de Rangueil,CHU de Toulouse, 1, avenue Jean-Poulhes, TSA50032, 31059 Toulouse cedex 9, France

Accepté pour publication le 22 juillet 2009Disponible sur Internet le 16 septembre 2009

MOTS CLÉSTumeurs des glandessalivaires ;Grading ;Translocation ;Carcinome ;Mucoépidermoïde ;Adénomepléomorphe ;Transformationanaplasique

Résumé Le grade histologique des tumeurs des glandes salivaires est un facteur pronostiqueimportant. Nous soulignons les notions les plus récentes pour le grading de ces tumeurs : (i)la transformation carcinomateuse anaplasique survenant d’emblée ou après évolution est unfacteur pronostique péjoratif majeur ; (ii) le niveau d’invasion extracapsulaire du carcinomeex-adénome pléomorphe doit être mesuré car il est corrélé au pronostic ; (iii) l’indice de proli-fération MIB-1 s’impose comme un élément pronostique très utile dans toutes les tumeurs desglandes salivaires. Les avancées scientifiques ont porté ces dernières années sur la caracté-risation d’anomalies moléculaires dans les tumeurs des glandes salivaires. Les remaniementschromosomiques impliquant PLAG1 et HMGA2 correspondent à une signature moléculaire spé-cifique des adénomes pléomorphes. Pour les carcinomes mucoépidermoïdes (CME), la présenced’une translocation mucoepeidermoid carcinoma translocated 1—mastermindlike gene family(MECT1—MAML2) est de plus un critère pronostique majeur. Les entités ou variantes récemmentdécrites sont résumées, en insistant sur les pièges diagnostiques qu’elles peuvent constituer :CME oncocytaire ou CME sclérosant avec éosinophilie, adénose sclérosante polykystique, lym-phadénomes, sialolipomes, variantes de carcinome épithélial/myoépithélial, adénocarcinomecribriforme de la langue, adénocarcinome mucineux à cellules en bagues à chatons des glandessalivaires accessoires. La présence de translocations spécifiques et les données biologiques lesplus récentes sur les mécanismes moléculaires impliqués dans les tumeurs des glandes salivaires(Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR], AKT phosphorylé, topoisomerase II alpha, p27, Stat3, maspine) ouvrent la voie vers les thérapeutiques ciblées.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Adresse e-mail : uro-coste.e@chu-toulouse.fr.

242-6498/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.annpat.2009.07.002

Tumeurs des glandes salivaires 275

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KEYWORDSSalivary glandstumors;Grading;Translocation;Mucoepidermoid;Carcinoma;Pleomorphicadenoma;Anaplastictransformation

Summary Histologic gradmas. We underlined someanaplastic transformation,with the clinical outcome;should be measured becautive index is the most usefcarcinomas. In recent yearssalivary glands tumors. Thefied only in pleomorphic admucoepeidermoid carcinomtranslocation, characterizinrecognized entities are suoncocytic mucoepidermoidsclerosing polycystic adenocal variants of epithelial—msignet ring adenocarcinomalatest knowledge of the moldermal Growth Factor Rece3, maspin) should pave the© 2009 Elsevier Masson SAS

Introduction

Les tumeurs des glandes salivaires sont très variées : la clas-sification OMS 2005 [1] reconnaît 12 sous-types de tumeursbénignes et 24 sous-types de carcinomes (Tableau 1). Environdeux tiers des tumeurs sont bénignes et un tiers malignes.Cette variété contraste avec la rareté de ces tumeurs,puisque ces carcinomes ne correspondent qu’à 3 à 5 % destumeurs de la tête et du cou, avec une incidence inférieureà 1/100 000 habitants. Le pic d’incidence se situe entre 60 et70 ans, avec une moyenne autour de 45 ans. Il existe une pré-dominance féminine [2]. Les carcinomes sont re-classés entrois sous-groupes : bas grade, grade intermédiaire et hautgrade de malignité. Quelques entités trop rares ne peuventêtre classées (pronostic incertain). Pour les autres tumeurs,

le grade et le stade TNM (Tableau 2) permettent d’établirdes standards de traitement. Cependant, il n’existe pas devastes analyses permettant l’édition de consensus interna-tionaux.

Principes généraux pour l’analyse destumeurs des glandes salivaires

La classification de l’OMS est histogénétique, basée surla ressemblance des cellules tumorales avec la cellulenormale. En particulier, elle amène à distinguer les cel-lules tumorales issues des cellules « luminales » (bordant lescanaux et les acini), des cellules « non luminales » (cellulesbasales et myoépithéliales). Les cellules myoépithélialesentourent les acini et les canaux intermédiaires. Les cel-lules basales, qui sont des cellules de réserve, s’intercalentà la base des cellules luminales, à partir des canaux striésjusqu’aux canaux excréteurs.

Reconnaître la différenciation luminale ou basale/myoépithéliale est une des premières étapes de la stratégiediagnostique. On pourra ainsi distinguer :• les tumeurs purement myoépithéliales : myoépithéliome

et carcinome myoépithélial ;

a significant predictor of outcome in salivary gland carcino-ly recognized findings in grading: (i) evidence of high graderring either at initial presentation or at relapse, is correlatedxtracapsular invasion of carcinoma ex pleomorphic adenomais now a known prognostic marker; (iii) the MIB-1 prolifera-munohistochemical marker for prognosis of all salivary glandcific chromosomal translocations have been reported in someG1 and HMGA2 gene translocations have so far been identi-as, and their detection may potentially aid in diagnosis. The

anslocated 1—mastermind like gene family (MECT1—MAML2)ucoepidermoid carcinoma, is also a prognostic marker. Newlyrized with special interest on differential diagnosis pitfalls:noma, sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia,lymphadenoma, lipoadenoma, newly recognized morphologi-ithelial carcinoma, cribriform adenocarcinoma of the tongue,inor salivary gland. Specific chromosomal translocations and

ar mechanisms responsible for salivary glands oncogenesis (Epi-[EGFR], phosphorylated AKT, topoisomerase II alpha, p27, Stattoward future targeted therapies.rights reserved.

• les tumeurs à double contingent épithélial et basal/myoépithélial : citons les plus fréquentes : adénomepléomorphe pour les tumeurs bénignes, et carcinomeadénoïde kystique et carcinome épithélial—myoépithélialpour les tumeurs malignes ;

• les autres tumeurs des glandes salivaires, purement épi-théliales : adénocarcinome sans autre indication (SAI),adénocarcinome à cellules acineuses, tumeurs oncocy-taires, etc.

L’identification d’un contingent myoépithélial permetaussi d’évoquer le diagnostic de tumeur des glandes sali-vaires en dehors des glandes salivaires principales où lesdiagnostics différentiels avec d’autres tumeurs sont nom-breux.

Immunohistochimie

L’immunohistochimie est loin d’être indispensable dansl’analyse des tumeurs des glandes salivaires, mais elle peutapporter une aide dans les cas difficiles :• les marqueurs myoépithéliaux de référence sont ceux qui

indiquent une différenciation musculaire, en particulierl’« actine musculaire lisse ». On peut également utiliserl’anti-vimentine ou l’anti-PS100 qui sont plus sensiblesmais qui ne sont pas spécifiques des cellules myoépi-théliales. Les cytokératines CK14, CK 5 (Fig. 1a) et laprotéine p63 (Fig. 1b) reconnaissent à la fois les cellulesmyoépithéliales et les cellules basales. p63 est égalementexprimée dans la couche basale des épithéliums malpi-ghiens et dans les carcinomes épidermoïdes ;

• les anticorps « anti-Epithelial Membrane Antigene (EMA)(Fig. 1c), Antigene Carcino-Embryonnaire (ACE), anti-CK7 et anti-CK19 » font ressortir les structures ductalesen particulier quand elles sont dissimulées dans uncarcinome adénoïde kystique de forme massive, dansun adénome pléomorphe cellulaire, dans un carcinomeépithélial—myoépithélial massif. L’« anti-CD 117 (c-kit) »(Fig. 1d) visualise également les cellules luminales et lesébauches de formations glandulaires. Contrairement à ce

276 E. Uro-Coste

Tableau 1 Classification OMS 2005 [1].OMS classification [1].

Tumeurs épithéliales malignesCarcinome mucoépidermoïdeAdénocarcinome SAIAdénocarcinome à cellules acineusesCarcinome adénoïde kystiqueAdénocarcinome polymorphe de bas gradeCarcinome ex-adénome pléomorpheAdénocarcinome à cellules basalesCystadénocarcinomeCarcinome épidermoïdeCarcinome indifférencié à grandes cellulesAdénocarcinome à cellules clairesCarcinome épithélial—myoépithélialCarcinome canalaire salivaireCarcinome indifférencié à petites cellulesCarcinome myoépithélialCarcinome lymphoépithélialCarcinome oncocytaire

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Quelle est la démarche pour grader unetumeur maligne ?

Première possibilité

Pour certaines tumeurs, le diagnostic est automatiquementassocié à un grade et implique un pronostic (approche prag-matique). Il suffit donc de consulter le dernier fascicule del’OMS (2005) qui indique le grade :• le carcinome à cellules acineuses, l’adénocarcinome à

cellules basales, l’adénocarcinome à cellules claires, lecarcinome épithélial/myoépithélial sont par définition debas grade de malignité ;

• le carcinome canalaire salivaire, le carcinome épider-moïde primitif sont par définition de haut grade demalignité.

Tableau 2 Classification TNM [3].AJCC cancer staging 2002 [3].

TX La tumeur primitive ne peut être évaluéeT0 La tumeur primitive n’est pas décelableT1 Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension

sans extension extraglandulaireT2 2 cm < T ≤ 4 cm dans sa plus grande dimension

sans extension extraglandulaireT3 T > 4 cm dans ses plus grandes dimensions (T3a)

ou avec envahissement extraglandulaire sansatteinte du nerf facial (T3b)

T4 (T4a) tumeur envahissant la peau, lamandibule, le canal auditif, et/ou le nerf facial(T4b) tumeur envahissant la base du crâne, del’apophyse ptérygoïde et/ou de la carotide

N0 Pas de métastase ganglionnaireN1 Un seul ganglion métastatique homolatéral de

diamètre < 3 cmN2 Un seul ganglion métastatique homolatéral

entre 3 et 6 cm, ou plusieurs ganglions.Métastatiques homolatéraux dont aucun n’a undiamètre ≥ 6 cm, ou métastases ganglionnaires

CarcinosarcomeAdénome pléomorphe métastasiantCarcinome sébacéLymphadénocarcinome sébacéCystadénocarcinome cribriforme de bas gradeAdénocarcinome mucineuxSialoblastome

Tumeurs épithéliales bénignesAdénome pléomorpheAdénome à cellules basalesTumeur de WarthinOncocytomeAdénome canaliculaireCystadénomeMyoépithéliomeAdénome sébacéLymphadénome sébacé ou nonPapillome canalaire inverséPapillome intracanalaire

Sialadénome papillifère

SAI : sans autre indication.

qui avait été initialement rapporté, le marquage n’est passpécifique d’un type tumoral particulier [4].

élimitation bénin/malin et grading

a classification OMS des tumeurs primitives des glandes sali-aires est particulière car elle associe deux raisonnementsifférents pour affirmer la nature bénigne ou maligne et lerade d’une tumeur :

le système « classique » : les atypies et les mitoses, lecaractère infiltrant et l’infiltration périnerveuse, sontassociées à la malignité (Fig. 2) ;une approche pragmatique : les tumeurs sont classéesselon leur pronostic. Ainsi, les tumeurs à cellules aci-neuses, le plus souvent bien limitées, voire encapsulées(Fig. 3) et peu atypiques, d’abord classées par l’OMS dansles tumeurs bénignes, ont été reclassées en 1991 et en2005 dans les carcinomes de bas grade de malignité car lesétudes successives ont montré que cette tumeur donnaitune évolution métastatique dans environ 15 % des cas.

bilatérales ou controlatérales dont aucune n’aun diamètre ≥ 6 cm

N2a Une métastase ganglionnaire uniquehomolatérale entre 3 et 6 cm

N2b Plusieurs métastases ganglionnaireshomolatérales dont le diamètre est < 6 cm

N2c Métastases ganglionnaires bilatérales oucontrolatérales dont le diamètre est < 6 cm

N3 Métastase ganglionnaire dont le diamètreest ≥ 6 cm

M0 Pas de métastase connueM1 Existence de métastase viscérale à distance

Stade Équivalence TNM

Stade I T1N0M0Stade II T2N0M0

Stade III T3N0M0T1N1M0T2N1M0

Stade IV IVa : T4a N0 M0, T4a N1 M0, T1 N2 M0, T2 N2M0, T3 N2 M0 et T4a N2 M0IVb : T4b N0 M0, tous les T avec N3 M0IV c : tous les M1

Tumeurs des glandes salivaires 277

Figure 1. Immunohistochimie : carcinome épithélial/myoépithélial. aanti-CK5/6, alors que les cellules luminales ne sont pas marquées ; b : mac : marquage des cellules luminales avec l’anticorps anti-EMA. Les celluledes cellules luminales et non myoépithéliales avec l’anti-CD117.Immunohistochemistry: epithelial/myoepithelial carcinoma. a: the peripin a epithelial/myoepithelial carcinoma. The luminal cells are unstainedc: the luminal cells are stained with the anti-EMA antibody. The myoepcells with anti-CD117 antibody. Myoepithelial cells are not stained.

Figure 2. Critères classiques de malignité. a : adénocarcinome SAI : àlimitée, infiltrant le tissu glandulaire sur la gauche. Absence de capsulecarcinomateux venant directement au contact des adipocytes ; c : adénde cellules carcinomateuses éosinophiles et volumineuses. Le tissu glanda: adenocarcinoma NOS: in the right field, trabecular and solid carcinochymatous glandular tissue on the left. No capsule; b: adenocarcinoma Ncontact with adipocytes; c: salivary duct adenocarcinoma: perineuralsurrounding parenchymatous tissue is also infiltrated.

: marquage de l’assise périphérique myoépithéliale par l’anticorpsrquage nucléaire dans les cellules myoépithéliales avec l’anti-p63 ;s myoépithéliales ne sont pas marquées ; d : marquage membranaire

heric myoepithelial cells are stained with the anti-CK5/6 antibody; b: nuclear staining of myoepithelial cells with anti-p63 antibody;ithelial cells are not stained; d: membranous staining of luminal

droite, prolifération carcinomateuse trabéculaire et massive, mal; b : adénocarcinome SAI : infiltration du tissu adipeux par des îlotsocarcinome canalaire salivaire : infiltration nerveuse par un massifulaire adjacent est également infiltré.matous proliferation, with bad limitation, infiltrating the paren-OS: infiltration of adipose tissue by carcinomatous islets in directspread with solid nests of carcinomatous eosinophilic cells. The

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igure 3. Adénocarcinome à cellules acineuses. Ce nodule tumo-al apparaît parfaitement encapsulé.cinic cell carcinoma: this tumoral nodule is well defined andncapsulated.

euxième possibilité

lle concerne trois entités qui doivent être gradées deanière spécifique :le carcinome adénoïde kystique : la présence d’une archi-tecture massive supérieure à 30 % est synonyme de hautgrade et s’oppose aux formes cribriformes ou tubulairesqui sont de meilleur pronostic et dites de bas grade (cf.infra) ;des critères spécifiques ont été déterminés pour graderles carcinomes mucoépidermoïdes (cf. infra) ;les adénocarcinomes SAI sont gradés selon le schéma sui-vant :◦ le bas grade : atypies discrètes, rares mitoses,◦ le grade intermédiaire : atypies modérées, mitoses plus

fréquentes,◦ le haut grade : atypies marquées, noyaux hyperchroma-

tiques, mitoses nombreuses et parfois anormales.

e cas particulier

l s’agit du carcinome sur adénome pléomorphe dont le pro-ostic et donc le grade dépendront du caractère invasif ouon du carcinome vis-à-vis de la capsule de l’adénome pléo-orphe sous-jacent. Le typage du contingent carcinomateuxoit également être précisé (cf. infra).

tade et pronostic

e stade TNM et le grade de la tumeur sont corrélés, maise stade TNM est un facteur pronostique plus puissant que lerade : les carcinomes de bas grade, mais de stade élevé ontn pronostic souvent péjoratif. Les critères du stade TNMe 1997 ont été changés en 2002 (Tableau 2). Une étude’évaluation publiée dans Cancer en 2008 par Schroeder etl. [5] pour les tumeurs de la parotide montre une meilleureorrélation avec le pronostic qu’avec les critères de 1997. Enevanche, il existe quelques problèmes pour distinguer lestades I et II et les sous-groupes du stade IV. Le site de surve-ue de la tumeur est également un critère pronostique. Lesarcinomes localisés à la glande sous-maxillaire ont un pro-ostic péjoratif par rapport aux carcinomes parotidiens, quiont, eux-mêmes de moins bon pronostic que les carcinomeses glandes salivaires accessoires du palais [2].

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B

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•

E. Uro-Coste

vancées dans la classification desumeurs des glandes salivaires

ne avancée majeure dans la connaissance des tumeurses glandes salivaires est la mise en évidence degènes de fusion spécifiques » de certaines entités pou-ant avoir des retombées diagnostiques pratiques. Poure « carcinome mucoépidermoïde (CME) », la translocationpécifique t(11;19)(q21;p13) est de plus, un « critère pro-ostique » très puissant [6].

Ces dernières années, beaucoup d’articles ont aussiraité des meilleurs scores à utiliser, pour obtenir un gradinges tumeurs malignes qui prédise au plus près l’évolutionlinique (revue par Seethala [7]). Un des premiers pointsonsensuels est la reconnaissance de la « transformationarcinomateuse anaplasique » survenant d’emblée ou aprèsvolution comme facteur pronostique majeur, avec accé-ération de l’évolution de la maladie (survenue rapide deécidives et de métastases). Elle doit donc être mention-ée dans la conclusion. D’abord mise en évidence dans’adénocarcinome à cellules acineuses, cette transformationn carcinome de haut grade a été décrite dans de nom-reuses tumeurs (carcinome mucoépidermoïde, carcinomedénoïde kystique, carcinome myoépithélial, adénocarci-ome polymorphe de bas grade de malignité, carcinomepithélial—myoépithélial, carcinome à cellules claires, car-inome canalaire salivaire). On note souvent une expressionugmentée de la cycline D1, des mutations de p53, une sur-xpression de c-erbB2, une perte d’expression de la protéineb [8]. Le deuxième point consensuel concerne le pronos-ic du « carcinome ex-adénome pléomorphe » qui est reliéu niveau d’invasion extracapsulaire [7,8] (cf. infra). Enfin,’indice de prolifération MIB-1 s’impose comme un facteurronostique dans toutes les tumeurs des glandes salivaires9]. Nous développerons ces données pour chacune des enti-és majeures des tumeurs des glandes salivaires. Nous feronsnsuite un point sur des entités ou variantes récemmentécrites. Nous conclurons sur les données biologiques leslus récentes et leurs éventuelles retombées pratiques ouhérapeutiques.

dénome pléomorphe

iologie moléculaire

ans 70 % des adénomes pléomorphes, on retrouve les aber-ations suivantes [10—14] :

le réarrangement 8q12 (39 %). Le gène cible est PLAG1,un facteur de transcription qui est dérégulé lors desa fusion avec un autre chromosome, en général aprèstranslocation, plus rarement suite à un réarrangementintrachromosomique. Pour les translocations, le gène par-tenaire peut être le gène de la � caténine, le gène duleukemia inhibitory factor (LIFR) ou le gène du facteur detranscription et d’élongation SII. Pour les remaniementsintra-chromosomiques cryptiques 8q, les partenaires sontCHCHD7 ou TCEA1 ;le réarrangement 12q13-15 (8 %). Le gène cible est HMGA2qui code pour une protéine de la chromatine, non histone.Les gènes partenaires sont fragile histidine triad genedans la translocation t(3;12)(p14.2;q145) et NFIB dansl’insertion ins(9;12)(p23;q12q15). Les gènes de fusionaboutissent à une séparation de deux domaines de la pro-téine : les zones de liaison à l’ADN sont distants des motifs

Tumeurs des glandes salivaires

de déstabilisation de l’ARNm, ce qui conduit à une hyper-production de HMGA2 ;

• les remaniements clonaux sporadiques à l’exclusion desmodifications impliquant 8q21 et 12q13-15 (23 %).

Les translocations de PLAG1 et HMGA2 ont été décritesuniquement dans les adénomes pléomorphes et corres-pondraient donc à une « signature moléculaire » de cediagnostic. Dans les cas de diagnostic difficile, la détectionde ces réarrangements par RT-PCR ou FISH pourrait être trèsutile.

Carcinome ex-adénome pléomorphe

Biologie moléculaire

Les mêmes altérations chromosomiques sont retrouvéesdans le carcinome ex-adénome pléomorphe et dansl’adénome pléomorphe [1], ce qui semble logique comptetenu de l’histoire naturelle des ces tumeurs. Une perted’hétérozygotie en 12q dans la zone 12q23-qter (D12S395)pourrait identifier des adénomes pléomorphes à haut risquede transformation [15]. L’amplification et la surexpres-sion des gènes en 12q13-15, (CDK4, HMGA2 et MDMD2)pourrait participer aux mécanismes moléculaires de latransformation maligne [16,17]. Selon certains auteurs, lasurexpression de c-erbB2, présente dans un tiers des cas,aiderait à distinguer le carcinome ex-adénome pléomorphede l’adénome pléomorphe atypique [18].

Niveau d’invasion et pronostic

Il est maintenant clairement montré que les carcinomesdéveloppés sur adénome pléomorphe ont un pronostic radi-calement différent selon leur extension [8] :• quand les cellules carcinomateuses restent strictement à

l’intérieur du nodule d’adénome pléomorphe, le pronosticest excellent comparable à un carcinome in situ (Fig. 4a

et b).

• quand les cellules carcinomateuses ont rompu la capsulede l’adénome pléomorphe et infiltrent le tissu adjacent,le pronostic est moins favorable, mais il faut distinguer :

• les carcinomes avec invasion minime (Fig. 4c) qui gardentun pronostic favorable, — les carcinomes franchementinvasifs (Fig. 4d) au pronostic péjoratif.

La valeur seuil est débattue : 8 mm, 5 mm ou 1,5 mm dedépassement selon les études. L’OMS 2005 [1] retient lalimite inférieure à 1,5 mm pour définir le carcinome micro-invasif. Bien sûr mesurer ce dépassement n’est pas toujourspossible ou évident : la capsule est parfois détruite, oul’adénome pléomorphe préexistant peu visible ou simple-ment supposé.

Type tumoral et pronosticTrois quarts des carcinomes ex-adénomes pléomorphescorrespondent à des adénocarcinomes SAI [2]. Les casrestants sont des tumeurs à double contingent épithé-lial/myoépithélial (Fig. 4e) ou plus rarement des tumeurspurement myoépithéliales. Le type et le grade tumoraldu contingent carcinomateux doivent être précisés dans laconclusion car ils participent également à l’évaluation dupronostic.

279

Tableau 3 Système de score de l’Armed Forces Insti-tute of pathology (AFIP) pour les carcinomes mucoépider-moïdes (CME) hors glande sous-maxillaire (Cancer 1998)[20].AFIP scoring for mucoepidermoid carcinoma (excluding subman-dibular gland tumors) [20].

Composant intrakystique < 20 % 2 pointsInvasion nerveuse 2 pointsNécrose 3 pointsMitoses > 4/10 champs × 40 3 pointsAnaplasie 4 pointsBas grade score 0—4Intermédiaire score 5—6Haut grade score > 7

Carcinome mucoépidermoïde

Biologie moléculaire, pronostic et diagnostic

Une translocation t(11;19)(q21;p13) est retrouvée dans70 % des CME. Elle aboutit à la fusion génique demucoepeidermoid carcinoma translocated 1 (MECT1) avecmastermindlike gene family (MAML2) [19]. La protéine defusion correspondante est présente dans tous les types cel-lulaires de la tumeur (cellules épidermoïdes, intermédiaireset mucosécrétantes) et peut être détectée par immuno-histochimie. Elle conduit à l’inactivation de la voie designalisation Notch [19]. Les tumeurs sont alors associées àun meilleur pronostic avec diminution des récidives localeset des métastases [6]. Les patients porteurs de la fusionMECT1—MAML2 ont une survie moyenne de plus de dix anscontre 1,6 ans pour les patients sans translocation. Ils ontun âge moyen de 48 ans versus 73 ans, et des tumeurs deplus petite taille, en moyenne 1,8 cm versus 3 cm. Dansla série de Behboudi et al. [6], 13 des 25 CME portantla translocation étaient des bas grade et deux des gradesintermédiaires. Aucun CME de haut grade n’était porteurde la translocation. Les CME de haut grade seraient donctumeurs de novo, avec une carcinogenèse distincte des CME

de bas grade. Ces données moléculaires seraient en faveurde l’existence de deux grades et non de trois. Il est vraique le système de grading peine à prédire le devenir desCME de grade intermédiaire. Le système de l’AFIP [20]sous grade ce type de tumeurs avec des évolutions péjo-ratives pour certains grades intermédiaires. Ce système,modifié par Brandwein et al. [21], en revanche surgradeles CME avec des grades intermédiaires qui évoluent sou-vent comme des bas grade [7,8]. Skalova et al. en 1994 [22]avaient en revanche proposé un système basé uniquementsur l’indice de prolifération MIB-1 avec un cut-off à 10 %qui délimitait deux entités cliniques non chevauchantes. Cesdonnées correspondent mieux aux nouvelles données molé-culaires. En attendant la validation d’un système de gradingbasé sur la présence de la translocation, nous rappelons ci-après les modalités des deux grading actuellement utilisés(Tableaux 3 et 4).

Cette translocation est retrouvée dans les CME d’autressites hors glandes salivaires : CME du col utérin [23] ou dupoumon [24]. Des études de caryotype avaient retrouvédes translocations t(11, 19) dans les tumeurs de Warthin[25], mais en FISH et RT-PCR, la t(11;19)(q21;p13) n’est pasretrouvée sur une série de sept cas [26]. La recherche decette translocation pourrait donc être aussi utilisée à viséediagnostique.

280 E. Uro-Coste

Figure 4. Carcinome ex-adénome pléomorphe. a : carcinome in situ.l’adénome pléomorphe préexistant est visible. En haut à droite, des cemique ont remplacé les cellules luminales monomorphe du composant tumyxoïde d’un adénome pléomorphe. En bas de l’image, la zone massinomateuse d’un adénome pléomorphe. La capsule est respectée ; c : capléomorphe est infiltrée par les massifs carcinomateux. En revanche, ilcarcinome massivement invasif. Le carcinome adénoïde kystique dévelolimites de l’adénome pléomorphe. L’infiltration peut être mesurée grâcee : détail à plus fort grossissement de la photo d. En bas et à droite on remilieu, il existe une image d’infiltration périnerveuse par le carcinome aa: carcinoma in situ: in the left inferior field, original myoepithelialpresent. In the right upper field, pleomoprhic cells with high nucleocomponent; b: intra-capsular carcinoma. In the upper field: myxoid stumoral proliferation of eosinophilic cells corresponds to a carcinomatothe capsule; c: minimally invasive carcinoma. There is a capsular breacd: frankly invasive carcinoma: the adenoid cystic carcinoma ex pleomdefined boundaries of the original pleomorphic adenoma allow a measurmyoepithelial cells of original pleomorphic adenoma. In the middle, pe

Le cas particulier des CME de la glandesous-maxillaire

Le grading des CME ne s’applique pas aux CME de la glandesous-maxillaire qui ont une évolution en général péjora-

Tableau 4 Système de score des carcinomes mucoépi-dermoïdes (CME) par Brandwein et al. [21].Scoring system by Brandwein et al. [21].

Composant intrakystique < 25 % 2Fronts d’invasion par petits îlots cellulaires 2Atypies nucléaires marquées 2Embols lymphatiques ou vasculaires 3Infiltration osseuse 3> 4 mitoses/10 champs × 40 3Infiltration périnerveuse 3Nécrose 3Grade I 0Grade II 2—3Grade III > 4

Les items en italique correspondent à ceux qui viennents’ajouter à ceux du grading de l’AFIP (Tableau 3).

tllltgeq

V

CCnpdsgv

CéCt

En bas à gauche, le composant myoépithélial plasmocytoïde dellules pléomorphes avec augmentation du rapport nucléocytoplas-bulaire ; b : carcinome intracapsulaire. En haut de l’image, stromave de cellules éosinophiles correspond à la transformation carci-rcinome minimalement invasif. La capsule fibreuse de l’adénomen’existe pas d’infiltration massive du tissu adipeux adjacent ; d :ppé sur cet adénome pléomorphe s’étend nettement au-delà desà la visualisation assez nette des limites de l’adénome (> 4 mm) ;

connaît les cellules myoépithéliales de l’adénome pléomorphe. Audénoïde kystique.plasmocytoid cells of the pre-existing pleomorphic adenoma arecytoplasmic ratio replace the monomorphic cells of the tubulartroma of a pleomoprhic adenoma; in the lower field, this solidus transformation of the adenoma. The carcinoma does not invadehing but the surrounding adipose tissue is not clearly infiltrated;orphic adenoma with a wide extracapsular spreading. The well-ement of invasion (>4 mm); e: detail of d. In the right lower field,rineural spreading by the adenoid cystic carcinoma.

ive [2]. Jusqu’ici aucun grading n’a été validé pour prédire’évolution des CME dans cette localisation. Un seul cas dea série de Bahboudi et al. [6] correspondait à un CME dea glande sous-maxillaire et il ne portait pas la transloca-ion MECT1—MAML2. Une étude plus large des CME de lalande sous-maxillaire serait souhaitable : la translocationst-elle toujours absente des CME dans cette localisation ceui expliquerait leur pronostic plus sombre ?

ariants de CME et pièges diagnostiques

ME oncocytaireertains CME ont une morphologie oncocytaire prédomi-ante [27]. La littérature ne nous dit pas encore si ce variantossède la t(11;19)(q21;p13) et il est difficile pour l’instante définir un pronostic. Les quelques cas décrits avaientouvent une évolution favorable malgré des critères cytolo-iques péjoratifs. Le principal problème apporté par cetteariante et sa possible confusion avec un oncocytome.

arcinome mucoépidermoïde sclérosant avecosinophilieertains CME ont un stroma sclérosant et/ou inflammatoirerès important [1,2] (Fig. 5), mais Urano et al. ont décrit

Tumeurs des glandes salivaires 281

tumol dee glaninfiltretio

Figure 5. Carcinome mucoépidermoïde sclérosant. a : le noduletoire. Il existe une involution scléreuse centrale massive ; b détaiintermédiaires. Il existe une mucisécrétion dans des cavités de typSclerosing mucoepidermoid carcinoma. a: the tumoral nodule hasof a: islands of carcinoma with mostly intermediate cells. Mucisec

en 2002, deux cas de CME sclérosant avec éosinophilie [28].Cette entité avait été décrite dans la thyroïde, comme uneévolution très rare des thyroïdites de Hashimoto. S’agit-ild’une simple variante de CME ou d’une entité physiopatho-génique ? Il n’est pas encore possible de le savoir, comptetenu du peu de nombre de cas rapportés. Le contingentprincipal de ce CME est en général épidermoïde avec trèspeu d’atypies. Le stroma est massivement infiltré par deslymphocytes et des polynucléaires éosinophiles. Les limitestumorales sont mal définies avec infiltration du tissu adja-cent.

Adénocarcinome à cellules acineuses

Longtemps considéré comme une tumeur bénigne,l’évolution parfois métastatique l’a fait reclasser dansles carcinomes de bas grade de malignité en 1997 et2005. Le critère histopronostique qui prédirait le mieux lepotentiel évolutif de cette tumeur semble être l’indice deprolifération MIB-1 avec un cut-off de 5 % [29] (Fig. 6).

CK 8 et CK 18 seraient des marqueurs relativement spé-cifiques de ce diagnostic. Les marqueurs myoépithéliauxsont négatifs. Dans quelques tumeurs, une réactivité avecPS-100, GFAP, RE, RP, PSA a été rapportée [2]. Rarementles adénocarcinomes à cellules acineuses présentent desfoyers de dédifférenciation anaplasique. Cela doit être pré-cisé dans le compte rendu car ils ont alors une évolutionpéjorative [7,8].

Le carcinome adénoïde kystique

Biologie moléculaire

Il n’existe pas encore de marqueur moléculaire spécifique dudiagnostic de carcinome adénoïde kystique, mais dans 30 %des cas, on retrouve une translocation impliquant 9p13-23avec le plus souvent 6q comme partenaire [30]. Par ailleurs,

ral est mal limité avec une importante stroma réaction inflamma-a : des massifs tumoraux comportant essentiellement des cellulesdulaire.

rative borders with a sclerotic and inflammatory stroma; b detailn is seen in glandular structures.

la perte d’hétérozygotie 6q23-25 serait associée à un pro-nostic plus sombre [31].

Pronostic

Au niveau pronostique, le carcinome adénoïde kystique estune tumeur difficile à classer. Le plus souvent indolent audébut de la maladie, il se comporte comme un bas grade,puis durant l’évolution, il se caractérise par des récidivesmultiples et des métastases tardives : la survie à cinq ansest d’environ 70 % et à dix ans de 40 % [2].

L’évolution peut également être péjorative d’embléeet un bon facteur prédictif est la présence de plus de

30 % d’architecture massive (Fig. 7). Un indice de proli-fération MIB-1 élevé (supérieur à 4 % ou supérieur à 10 %selon les séries) semble également de mauvais pronostic etest d’ailleurs corrélé à la présence d’un contingent massif[32,33]. Certains auteurs avaient affirmé que CD117 étaitspécifique du carcinome adénoïde kystique. Cela n’a pas étéconfirmé car de nombreuses tumeurs des glandes salivairesexpriment CD117 [4]. Les essais de thérapeutique cibléecontre CD117 (imatinib) n’ont montré aucun bénéfice [34].

Nouvelles entités ou variantes/piègesdiagnostiques

Adénose sclérosante polykystique

Décrite en 1996, par Smith et al. [35], l’adénose sclérosantepolykystique est une lésion rare, qui se présente macrosco-piquement sous la forme d’un nodule scléreux, bien délimitémais non encapsulé. Il siège le plus souvent dans la parotideavec une taille allant de 1 à 12 cm. Microscopiquement, lescritères majeurs du diagnostic sont la présence d’un tissusclérohyalin, de foyers d’hyperplasie acineuse et ductu-laire, de canaux kystiques et d’une inflammation chronique.Cette entité et les problèmes de diagnostic différentiel, quipeuvent en découler, rappellent beaucoup ceux rencontrés

282 E. Uro-Coste

F es àp 1 élea AS; cs

FgA

elelbmurpsmdgaccpkct

igure 6. Carcinome à cellules acineuses. a : les cellules acineusar le Periodic Acid Schiff (PAS) ; c : un indice de prolifération MIB-: the acinic cell are sometimes sparse; b: they are stained with Purvival.

igure 7. Grading du carcinome adénoïde kystique. a : architecture crrade de malignité.denoid cystic carcinoma grading. a: cribriforme pattern: low grade of

n pathologie mammaire. L’adénose sclérosante du sein etes mastoses fibrokystiques partagent d’ailleurs avec cettentité une fréquente métaplasie apocrine des canaux et’association à des lésions d’hyperplasie intracanalaire cri-riforme et de carcinome in situ. Comme dans les lésionsammaires, les structures qui vont pouvoir en imposer pour

n carcinome infiltrant sont les structures glandulaires éti-ées et parfois un peu dispersées dans la fibrose. Mais, laersistance globale d’une architecture lobulée, organoïde eti besoin la visualisation par immunohistochimie de l’assiseyoépithéliale autour des glandes et des acini permettente confirmer le diagnostic de lésion bénigne. Les celluleslandulaires peuvent exprimer focalement les récepteursux œstrogènes et à la progestérone mais n’expriment pas-erbB2. Aucun cas d’évolution maligne n’a été décrit pourette entité, même si des lésions de carcinome in situ sontarfois présentes [36]. Dans l’adénose sclérosante poly-ystique, certaines cellules ont des globules éosinophilesytoplasmiques qui peuvent en imposer pour des granula-ions cytoplasmiques de cellules acineuses [37].

pdcleptc

L

LIlfcrap

cytoplasme granuleux sont parfois rares ; b : elles sont rehausséesvé est corrélé à un pronostic péjoratif.: a high Ki67 index has been found to correlate with poor overall

ibriforme : bas grade de malignité ; b : architecture massive : haut

malignancy; b: solid pattern: high grade of malignancy.

Pour certains auteurs, la prolifération épithéliale aty-ique intracanalaire rarement observée dans les canauxes glandes salivaires est interprétée comme un carcinomeanalaire in situ similaire à celui du sein [2]. Cependant,e caractère in situ ou infiltrant est difficile à déterminert l’OMS ne reconnaît pas de carcinome canalaire in situ àart entière et préfère interpréter ces images comme infil-rantes par définition avec l’étiquette « cystadénocarcinomeribriforme de bas grade » [1].

es variantes d’adénome

ymphadénomel s’agit probablement plus d’une variante d’adénome à cel-ules basales ou de cystadénome qui s’accompagne d’uneorte stroma réaction lymphoïde que d’une réelle entité. Lesas décrits sont parotidiens et ont été traités par une exé-èse complète [38]. Le composant épithélial est parfois peubondant et le stroma lymphoïde exubérant peut en imposerour un lymphome. Les structures épithéliales peuvent alors

lantadm

Tumeurs des glandes salivaires

Figure 8. Sialolipome (ou lipoadénome) : tumeur bien limitée mêSialolipoma (or lipoadenoma). Tumour consisting of adipose tissueor circumscribed.

être recherchées par immunohistochimie pour redresser lediagnostic. Contrairement au carcinome lymphoépithélial,il n’existe pas d’atypie marquée et la lésion reste bien limi-tée, non infiltrante. Enfin l’absence de sinus lymphoïde enpériphérie du nodule et l’absence d’atypie cytonucléairepermettent d’éliminer la métastase d’un adénocarcinome.

Lipoadénome ou sialolipomeIl s’agit d’une lésion mêlant des composants épithéliaux adé-nomateux et un tissu adipeux dans des proportions variables(Fig. 8). Il peut présenter une métaplasie oncocytaire, séba-cée ou malpighienne [39].

FibroadénomeLe fibroadénome est une tumeur bénigne très rare avec desglandes adénomateuses parfois kystiques ou en métaplasieoncocytaire et un stroma à cellules fusiformes CD34+, sansexpression des marqueurs myoépithéliaux [8].

Les variantes du carcinomeépithélial/myoépithélial

Seethala et al. [40] ont colligé des variantes de carcinomeépithélial/myoépithélial avec métaplasie oncocytaire etsébacée, mais aussi rapporté un nouveau variant avec méta-plasie apocrine. Il s’agissait toujours de tumeurs paroti-diennes multinodulaires. Elles peuvent poser des problèmesde diagnostic différentiel avec d’autres lésions oncocytaireset pour le variant apocrine avec l’adénocarcinome canalairesalivaire.

Adénocarcinome cribriforme de la langue

En 1999, Michal et al. [41] ont décrit cette entité quiest histologiquement très proche de l’adénocarcinomepolymorphe de bas grade de malignité. Rappelons quel’adénocarcinome polymorphe de bas grade de malignité,développé aux dépens des glandes salivaires accessoires, estcaractérisé par une cytologie extrêmement monomorphe,une activité mitotique quasi inexistante, contrastant avecun polymoprhisme architectural et surtout un caractèreinvasif (infiltrations périnerveuses très fréquentes) [42]. Parrapport à cette entité, les points distinctifs sont :• au niveau microscopique, la présence de noyaux en verre

dépoli ;• au niveau clinique, une localisation uniquement à la base

de la langue et non pas à toute la cavité buccale ;

283

des adipocytes et des structures glandulaires adénomateuses.ixed with adenomatous glands. The tumour is thinly encapsulated

• au niveau évolutif la survenue de métastases ganglion-naires dans 100 % des cas dans la série de huit patientsde Michal et al. (versus 9 % pour l’adénocarcinome pléo-morphe de bas grade de malignité).

Adénocarcinome en bague à chaton desglandes salivaires accessoires

En reprenant une série de 354 tumeurs des glandes salivairesaccessoires, Ghannoum et Freedman [43] ont retrouvé septadénocarcinomes mucisécrétants avec un contingent pré-dominant de cellules en bague à chaton. Les tumeurs seprésentaient sous forme d’une masse exophytique parfoisfixée au plan profond. Les cellules avaient une ou plusieursvacuoles de mucisécrétion et un noyau excentré, souventindenté. Les atypies étaient très discrètes et les mitosesabsentes ou rares. Une infiltration nerveuse était parfoisobservée. D’une manière très surprenante, ces tumeursavaient un excellent pronostic sans récidive ou métastaseaprès la chirurgie. Ces données restent à confirmer sur deplus larges séries mais l’entité mérite d’être distinguée descarcinomes en bague à chatons d’autres localisations quiprésentent généralement un pronostic défavorable et de

l’adénocarcinome mucineux qui correspond à un haut gradede malignité [44].

Perspectives

De nombreuses équipes étudient actuellement les méca-nismes moléculaires dérégulés dans les tumeurs des glandessalivaires, en particulier pour développer des thérapeu-tiques ciblées :• la surexpression d’Epidermal Growth Factor Receptor

(EGFR) est un facteur de mauvais pronostic indépen-dant dans une série de 101 tumeur des glande salivaires,indépendamment de l’histologie [45]. L’interprétationpréliminaire d’une série de tumeurs des glandes salivairestraité par lapatinib, un inhibiteur des voies EGFR/Her2montrerait un bénéfice dépendant du ratio HER2/CEP 17estimé par FISH [46] ;

• l’expression d’AKT phosphorylé est corrélé à un mauvaispronostic dans les carcinomes adénoïdes kystiques [47],ce qui peut également ouvrir sur des perspectives théra-peutiques d’inhibition de la voie PI3K/AKT ;

• la topoisomerase IIalpha un élément majeur de la pro-lifération cellulaire et de la réplication de l’ADN estun facteur de mauvais pronostic dans une série de 54carcinomes des glandes salivaires. Des inhibiteurs phar-

2

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macologiques de cette voie pourraient être testés assezrapidement [48] ;p27 Kip1 est impliqué dans la protéolyse ubiquitine dépen-dante des cyclines CDK et est associé à un bon pronosticdans les CME [49]. Cks1, un élément facilitateur de ladégradation de p27 est au contraire un élément de mau-vais pronostic [50] ;Stat 3 est un facteur de transduction et d’activation dela transcription, qui induit la production de survivine,impliquée dans la prolifération et la survie des cellulescancéreuses. Les lignes d’adénocarcinomes HSY et HSGsynthétisent stat 3 et l’inhibition de cette voie, par lesulindac, un anti-inflammatoire aux propriétés égalementanti-cancéreuses inhibe la prolifération cellulaire avecdes perspectives thérapeutiques [51] ;Schwarz et al. [52] ont montré qu’une perte d’expressionde la maspine, une protéine de 42 kDa inhibitrice desérine protéase était un facteur de mauvais pronosticen particulier dans les carcinomes adénoïdes kystiquesde grade intermédiaire. Cette protéine a probablementun effet inhibiteur sur l’angiogenèse tumorale, la mobi-lité cellulaire et le pouvoir invasif. Elle peut aussi avoirune utilité diagnostique. Elle n’est pas exprimée parles adénocarcinomes à cellules acineuses et peu par lesadénocarcinomes canalaires salivaires. Elle pourrait éga-lement distinguer les CME intra-osseux (dits centraux)centraux de kystes odontogènes adénomatoïdes [53].

Enfin, la technologie des miRNA apportera peut-être,omme dans d’autres modèles tumoraux, des informationsertinentes sur les voies de transduction altérées. Zhangt al. [54] ont montré pour les adénomes pléomorphesu’il existait une signature spécifique, constituée de miRNAssentiellement up-régulés. Les gènes cibles potentielsmpliqueraient les voies WNT, MAPK et JAK/STAT, corrobo-ant certains résultats de la littérature.

onclusion

a connaissance des tumeurs des glandes salivairesrogresse beaucoup et des perspectives pour des thérapeu-iques ciblées sont ouvertes.

Les études génomiques et la mise en évidence de trans-ocations spécifiques dans les tumeurs des glandes salivairesnt constitué une avancée importante et ont permis en par-iculier : de proposer de nouveaux concepts : la présence dea translocation MECT1—MAML2 dans les CME de bas gradet son absence dans les CME de haut grade indique qu’il’agit d’entités intrinséquement différentes, alors que nousvions l’impression d’avoir une morphologie unique, avecn gradient continu entre ces deux entités et de considérer’adénose sclérosante polykystique comme une néoplasie,n démontrant sa clonalité par étude du polymorphisme duécépteur aux androgènes [55].

D’un point de vue pratique, l’étude des anomalies pariologie moléculaire ou par immunohistochimie (anticorpspécifique contre la protéine de fusion) pourrait de plusi elle devenait disponible dans nos laboratoires être unpport majeur : au diagnostic (adénome pléomorphe ver-us carcinome adénoïde kystique ou versus adénocarcinomeolymorphe de bas grade, par exemple) et au pronostic etonc à la prise en charge optimale des patients atteints deME de grade intermédiaire : cette catégorie serait alorsraitée d’une manière appropriée comme bas grade (trans-ocation+) ou comme haut grade (translocation−).

[

[

[

[

[

[

[

[

E. Uro-Coste

éférences

[1] Pathology and genetics of head and neck tumours.Barnes EL,Eveson JW, Reichart P, Sidransky D, editors. World Health Orga-nization classification of tumours. Lyon: IARC Press; 2005.

[2] AFIP Atlas of tumor pathology.Ellis GL, Auclair PL, Silver-berg SG, Sobin LH, editors. Tumors of the salivary glands Theamerican registry of Pathology Washington DC. Silver springMaryland: ARP Press; 2008.

[3] AJCC cancer staging manual. 6th ed. New York, NY: Springer;2002.

[4] Edwards PC, Bhuiya T, Kelsch RD. C-kit expression in the sali-vary gland neoplasms adenoid cystic carcinoma, polymorphouslow-grade adenocarcinoma, and monomorphic adenoma. OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;95:586—93.

[5] Schroeder U, Groppe D, Mueller RP, Guntinas-Lichius O. Parotidcancer: Impact of changes from the 1997 to the 2002 AmericanJoint Committee on Cancer classification on outcome predic-tion. Cancer 2008;113:758—64.

[6] Behboudi A, Enlund F, Winnes M, et al. Molecular classifica-tion of mucoepidermoid carcinomas —– prognostic significanceof the MECT1—MAML2 fusion oncogene. Genes ChromosomesCancer 2006;45:470—81.

[7] Seethala RR. An update on grading of salivary gland carcino-mas. Head Neck Pathol 2009;69:69—77.

[8] Cheuk W, Chan JK. Advances in salivary gland pathology. His-topathology 2007;51:1—20.

[9] Luukkaa H, Klemi P, Leivo I, Vahlberg T, Grénman R. Prognosticsignificance of Ki-67 and p53 as tumor markers in salivary glandmalignancies in Finland: an evaluation of 212 cases. Acta Oncol2006;45:669—75.

10] Kas K, Voz ML, Roijer E, et al. Promoter swapping betweenthe genes for a novel zinc finger protein and beta-cateninin pleiomorphic adenomas with t(3;8)(p21;q12) translocations.Nat Genet 1997;15:170—4.

11] Voz ML, Agten NS, Van de Ven WJ, Kas K. PLAG1, the maintranslocation target in pleomorphic adenoma of the salivaryglands, is a positive regulator of IGF-II. Cancer Res 2000;60:106—13.

12] Voz ML, Astrom AK, Kas K, Mark J, Stenman G, Van deVen WJ. The recurrent translocation t(5;8)(p13;q12) in pleo-morphic adenomas results in upregulation of PLAG1 geneexpression under control of the LIFR promoter. Oncogene1998;16:1409—16.

13] Astrom AK, Voz ML, Kas K, et al. Conserved mechanism of PLAG1activation in salivary gland tumors with and without chromo-some 8q12 abnormalities: identification of SII as a new fusionpartner gene. Cancer Res 1999;59:918—23.

14] Asp J, Persson F, Kost-Alimova M, Stenman G. CHCHD7—PLAG1and TCEA1—PLAG1 gene fusions resulting from cryptic, intra-chromosomal 8q rearrangements in pleomorphic salivary glandadenomas. Genes Chromosomes Cancer 2006;45:820—8.

15] El-Naggar AK, Callender D, Coombes MM, Hurr K, Luna MA,Batsakis JG. Molecular genetic alterations in carcinoma ex-pleomorphic adenoma: a putative progression model? GenesChromosomes Cancer 2000;27:162—8.

16] Rao PH, Murty VV, Louie DC, Chaganti RS. Nonsyntenic amplifi-cation of MYC with CDK4 and MDM2 in a malignant mixed tumorof salivary gland. Cancer Genet Cytogenet 1998;105:160—3.

17] Roijer E, Nordkvist A, Strom AK, et al. Translocation,deletion/amplification, and expression of HMGIC and MDM2in a carcinoma ex pleomorphic adenoma. Am J Pathol2002;160:433—40.

18] Di Palma S, Skalova A, Vanieek T, Simpson RH, Starek I, LeivoI. Non-invasive (intracapsular) carcinoma ex pleomorphic ade-noma: recognition of focal carcinoma by HER-2/neu and MIB1immunohistochemistry. Histopathology 2005;46:144—52.

19] Tonon G, Modi S, Wu L, et al. t(11;19)(q21;p13) translocation inmucoepidermoid carcinoma creates a novel fusion product thatdisrupts a Notch signaling pathway. Nat Genet 2003;33:208—13.

20] Goode RK, Auclair PL, Ellis GL. Mucoepidermoid carcinoma ofthe major salivary glands: clinical and histopathologic analy-

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

Tumeurs des glandes salivaires

sis of 234 cases with evaluation of grading criteria. Cancer1998;82:1217—24.

21] Brandwein M, Huvos AG, Dardick I, Thomas MJ, Theise ND.Noninvasive and minimally invasive carcinoma ex mixed tumor:a clinicopathologic and ploidy study of 12 patients with majorsalivary tumors of low (or no?) malignant potential. Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996;81:655—64.

22] Skalova A, Lehtonen H, von Boguslawsky K, Leivo I. Prognosticsignificance of cell proliferation in mucoepidermoid carcino-mas of the salivary gland: clinicopathological study using MIB 1antibody in paraffin sections. Hum Pathol 1994;25(9):929—35.

23] Lennerz JKM, Perry A, Mills JC, Huettner PC, Pfeifer JD.Mucoepidermoid carcinoma of the Cervix Another Tumor Withthe t(11;19)-associated CRTC1-MAML2Gene Fusion. Am J SurgPathol 2009;33:835—43.

24] Serra A, Schackert HK, Mohr B, Weise A, Liehr T, Fitze G.t(11;19)(q21;p12∼p13.11) and MECT1-MAML2 fusion transcriptexpression as a prognostic marker in infantile lung mucoepi-dermoid carcinoma. J Pediatr Surg 2007;42:23—9.

25] Bullerdiek J, Haubrich J, Meyer K, Bartnitzke S. Translocationt(11;19)(q21;p13.1) as the sole chromosome abnormality in acystadenolymphoma (Warthin’s tumor) of the parotid gland.Cancer Genet Cytogenet 1988;35:129—32.

26] Martins C, Cavaco B, Tonon G, Kaye FJ, Soares J, Fonseca I.A study of MECT1-MAML2 in mucoepidermoid carcinoma andWarthin’s tumor of salivary glands. J Mol Diagn 2004;6:205—10.

27] Brannon RB, Willard CC. Oncocytic mucoepidermoid carcinomaof parotid gland origin. Oral Surg Oral Med Oral Pathol OralRadiol Endod 2003;96:727—33.

28] Urano M, Abe M, Horibe Y, Kuroda M, Mizoguchi Y, Sakurai K, etal. Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia ofthe salivary glands. Pathol Res Pract 2002;198:305—10.

29] Skalova A, Leivo I, Von Boguslawsky K, Saksela E. Cell proli-feration correlates with prognosis in acinic cell carcinomas ofsalivary gland origin. Immunohistochemical study of 30 casesusing the MIB 1 antibody in formalin-fixed paraffin sections. JPathol 1994;173:13—21.

30] Frierson Jr HF, El-Naggar AK, Welsh JB, Sapinoso LM, Su AI,Cheng J, et al. Large scale molecular analysis identifies genes

with altered expression in salivary adenoid cystic carcinoma.Am J Pathol 2002;161:1315—23.

31] Stallmach I, Zenklusen P, Komminoth P, Schmid S, PerrenA, Roos M, et al. Loss of heterozygosity at chromosome6q23-25 correlates with clinical and histologic parametersin salivary gland adenoid cystic carcinoma. Virchows Arch2002;440:77—84.

32] Norberg-Spaak L, Dardick I, Ledin T. Adenoid cystic carcinoma:use of cell proliferation, BCL-2 expression, histologic grade,and clinical stage as predictors of clinical outcome. Head Neck2000;22(5):489—97.

33] Nordgård S, Franzén G, Boysen M, Halvorsen TB. Ki-67 as a pro-gnostic marker in adenoid cystic carcinoma assessed with themonoclonal antibody MIB1 in paraffin sections. Laryngoscope1997;107(4):531—6.

34] Hotte SJ, Winquist EW, Lamont E, et al. Imatinib mesylatein patients with adenoid cystic cancers of the salivary glandsexpressing c-kit: a Princess Margaret Hospital phase II consor-tium study. J Clin Oncol 2005;23:585—90.

35] Smith BC, Ellis GL, Slater LJ, Foss RD. Sclerosing polycysticadenosis of major salivary glands. A clinicopathologic analysisof nine cases. Am J Surg Pathol 1996;20:161—70.

36] Gnepp DR. Sclerosing polycystic adenosis of the salivary gland:a lesion that may be associated with dysplasia and carcinomain situ. Adv Anat Pathol 2003;10:218—22.

37] Gnepp DR, Wang LJ, Brandwein-Gensler M, Slootweg P, Gill M,Hille J. Sclerosing polycystic adenosis of the salivary gland: areport of 16 cases. Am J Surg Pathol 2006;30:154—64.

[

[

[

[

[

[

285

38] Ma J, Chan JK, Chow CW, Orell SR. Lymphadenoma: a report ofthree cases of an uncommon salivary gland neoplasm. Histopa-thology 2002;41:342—50.

39] Jang YW, Kim SG, Pai H, Park JW, Lee YC, Rotaru H. Sialoli-poma: case report and review of 27 cases. Oral Maxillofac Surg2009;13:109—13.

40] Seethala RR, Richmond JA, Hoschar AP, Barnes EL. New variantsof epithelial-myoepithelial carcinoma: oncocytic-sebaceousand apocrine. Arch Pathol Lab Med 2009;133:950—9.

41] Michal M, Skálová A, Simpson RH, Raslan WF, Curík R, Leivo I, etal. Cribriform adenocarcinoma of the tongue: a hitherto unre-cognized type of adenocarcinoma characteristically occurringin the tongue. Histopathology 1999;35:495—501.

42] Uro-Coste E. Particularité des tumeurs des glandes salivairesaccessoires. Ann Pathol 2007;27:1S76—1S.

43] Ghannoum JE, Freedman PD. Signet-ring cell (mucin-producing) adenocarcinomas of minor salivary glands. Am JSurg Pathol 2004;28:89—93.

44] Ide F, Mishima K, Tanaka A, Saito I, Kusama K. Mucinousadenocarcinoma of minor salivary glands: a high-grade mali-gnancy prone to lymph node metastasis. Virchows Arch2009;454:55—60.

45] Ettl T, Schwarz S, Kleinsasser N, Hartmann A, Reichert TE, Drie-mel O. Overexpression of EGFR and absence of C-KIT expressioncorrelate with poor prognosis in salivary gland carcinomas. His-topathology 2008;53:567—77.

46] Vidal L, Tsao MS, Pond GR, Cohen EE, Cohen RB, Chen EX, et al.Fluorescence in situ hybridization gene amplification analysisof EGFR and HER2 in patients with malignant salivary glandtumors treated with lapatinib. Head Neck 2009.

47] Volker HU, Scheich M, Berndt A, Haubitz I, Metzger A, Muller-Hermelink HK, et al. Expression of p-AKT characterizes adenoidcystic carcinomas of head and neck with a higher risk for tumorrelapses. Diagn Pathol 2009;4:18.

48] Maruya S, Shirasaki T, Nagaki T, Kakehata S, Kurotaki H, Mizu-kami H, et al. Differential expression of topoisomerase IIalphaprotein in salivary gland carcinomas: histogenetic and prognos-tic implications. BMC Cancer 2009;9:72.

49] Miyabe S, Okabe M, Nagatsuka H, Hasegawa Y, Inagaki A, Iji-

chi K, et al. Prognostic significance of p27Kip1, Ki-67, andCRTC1-MAML2 fusion transcript in mucoepidermoid carcinoma:a molecular and clinicopathologic study of 101 cases. J OralMaxillofac Surg 2009;67:1432—41.

50] Nagler RM, Ben-Izhak O, Ostrovsky D, Golz A, Hershko DD. Theexpression and prognostic significance of Cks1 in salivary can-cer. Cancer Invest 2009;27:512—20.

51] Nikitakis NG, Scheper MA, Papanikolaou VS, Sauk JJ. The onco-genic effects of constitutive Stat3 signaling in salivary glandcancer cells are mediated by survivin and modulated by theNSAID sulindac. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod 2009;107:826—36.

52] Schwarz S, Ettl T, Kleinsasser N, Hartmann A, Reichert TE, Drie-mel O. Loss of Maspin expression is a negative prognostic factorin common salivary gland tumors. Oral Oncol 2008;44:563—70.

53] Vered M, Allon I, Buchner A, Dayan D. Is maspin immu-nolocalization a tool to differentiate central low-grademucoepidermoid carcinoma from glandular odontogenic cyst?Acta Histochem 2009, doi:10.1016/j.acthis.2008.10.006.

54] Zhang X, Cairns M, Rose B, O’Brien C, Shannon K, ClarkJ, et al. Alterations in miRNA processing and expression inpleomorphic adenomas of the salivary gland. Int J Cancer2009;124:2855—63.

55] Skalova A, Gnepp DR, Simpson RH, et al. Clonal nature ofsclerosing polycystic adenosis of salivary glands demonstratedby using the polymorphism of the human androgen recep-tor (HUMARA) locus as a marker. Am J Surg Pathol 2006;30:939—44.