Traitement à la carte des Hépatites chroniques C
génotypes 2 et 3
Journées DES Hépato-Gastroentérologie Nancy Octobre 2011Laure LAVAILL Interne Besançon
Introduction
• Prévalence G2/G3 ~ 30%
• 80 à 90% de Réponse Virologique Soutenue (RVS) avec traitement standard: Bithérapie PEG-INTERFERON et RIBAVIRINE pendant 24 semaines
• Conférence de consensus 2002: traitement d’emblée
Fried et al. N Engl J Med 2002
Manns et al. Lancet 2001Hadzyannis et al. 2004
La course au meilleur traitement
• 2004: 24 semaines, Ribavirine 800 mg/jour Hadziyannis et al. Annals of Internal Medicine 2004
• 2004 - 2010: – Raccourcir la durée de traitement– Adapter les doses de Ribavirine au poids– Tenir compte des facteurs prédictifs de RVS
• 2011: Comment traiter le plus efficacement?
Facteurs influençant la réponse virologique
GUERISON
Facteurs liés au virusCharge virale
Génotype (et sous-types)
Facteurs liés à l’hôteAgeSexe
Origine ethniqueBMI
Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose)Insulino-résistance
Génotype IL 28B
Facteurs liés au traitementCompliance au traitement
Effets secondairesTraitement guidé par la réponse
Facteurs prédictifs de RVS
• Réponse Virologique Rapide (RVR)• Age jeune • Charge virale faible avant traitement• Fibrose hépatique absente ou minime• IMC ≤ 30 kg/m2• Dosage optimal de Ribavirine• Génotype CC de l’IL-28B
Réponse virologique rapide
• ARN viral indétectable à S4
• Dans 70% des cas dans les génotypes 2 et 3
• Hautement prédictif de RVS
Charge virale pré-traitement
16 semaines 24 semaines0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
≤ 400.000 UI/mL> 400.000-800.000 UI/mL> 800.000 UI/mL
RVS (% Patients)
8266
55
81 7467
Schiffman et al. N Engl J Med 2007
Génotype
16 semaines 24 semaines0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Génotype 2Génotype 3
62 62 75 66
Schiffman et al. N Engl J Med 2007
RVS (% Patients)
Age
< 40 ans ≥ 40 ans
12 semaines24 semaines
80
83
NSp < 0,0001
45
75
< 40 ans ≥ 40 ans
12 se-maines24 se-maines
% R
ech
ute
148
45
15
% R
VS
Lagging et al. Hepatology 2008 Age < 40 ans prédictif de RVS
NS
p < 0,0001
Fibrose hépatique
16 semaines 24 semaines0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Absence de Fibrose
Cirrhose ou Fibrose significative
RVS (% Patients)
67 7448 58
Schiffman et al. N Engl J Med 2007
Polymorphisme IL-28B (1)
• Identification en 2009 (études du génome humain)
• 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19
• Fortement liés à la réponse antivirale C• Codant pour le gène de l’IFN λ-3• rs12979860 correspond à 3 phénotypes: CC, CT
ou TT Ge D et al. Nature 2009
Polymorphisme IL-28B dans les Génotypes 2 et 3
• IL28 fortement corrélée à la RVS dans le bras de traitement à 24 semaines chez les patients non RVR
Mangia et al. Gastroenterology 2010
Polymorphisme IL-28BGénotype 3
Charge virale à S2 et S4 en fonction du Génotype de l’IL-28B
Series1
Génotype CCGénotype CTGénotype TT
% S
VR76
79,5
60
N = 72 patients
Scherzer et al. J Hepatol 2011
Ribavirine et Génotype 2 et 3
• Dose optimale: ≥ 15 mg/kg
• La probabilité de RVR augmente de 54 à 80% quand la dose de Ribavirine augmente de 13 à 15,2 mg/kg
Mangia A et al. Aliment Pharmacol Ther 2010
Monitoring doses de ribavirine
• Obtention d’une concentration optimale de Ribavirine entre S4 et S 12 Facteur prédictif indépendant de RVS
Piedoux S et al. Antiviral Therapy In press
RVS0
102030405060708090
100
60
2552
Cut-off Atteint à S12 (n = 30)Cut-off non atteint à S12 (n = 32) Pas de monitoring (n = 60)
p = 0,0004
RVS (% Patients)
Modulation de la durée selon la réponse virologique
• Multiples études comparant le traitement standard pendant 24 semaines versus 8, 12, 14 ou 16 semaines
• Population et Méthodes hétérogènes
• Résultats contradictoires
Etude de Mangia
S0 RVR +0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
76
9177
85
TTT standard TTT court
% de gain de RVS avec le traitement standard quand RVR: 6% ( 95% IC, -5-16)
NS
Mangia et al. N Engl J Med 2005 TTT court aussi efficace
Etude ACCELERATE
Per-protocole Intention de traiter
0102030405060708090
100
65 6276
70
Bithérapie 16 semainesBithérapie 24 semaines
RVR + RVR -0
102030405060708090
100
79
26
85
45
Bithérapie 16 semainesBithérapie 24 semaines
p < 0,001p < 0,001
Schiffman et al. N Engl J Med 2007
RVS (% patients)p = 0,02
p < 0,001
Le traitement standard fait mieux
Méta-analyse (1)
• Regroupe 7 études• 3002 patients, dont 2062 ont développé une
RVR (68,7%)• 1720 RVS sur les 2062 patients RVR + (83,4%)• Résultats globaux: RVS + fréquente (87,9% vs
79,9%; p 0,004) et moins de rechute (3,6% vs 12,3%; p < 0,0001) avec le traitement standard pendant 24 semaines
Méta-analyse (2)Analyse en sous-groupes
Durée courte : 12S ou 14Sou
Dose de ribavirine fixe à 800mg/j
« bras court non optimal »
5 Essais1790 Patients avec RVR
Durée courte : 16Set
Dose de ribavirine adaptée au poids
« bras court optimal »
2 Essais272 Patients avec RVR
2 catégories d’essais
Résultats (2)Analyse en sous-groupes
Di Martino V and al. Hepatology 2011
Méta-analyse (3)Analyse en sous-groupes
Di Martino V and al. Hepatology 2011
Donc…
• On peut discuter un traitement court sans augmenter le risque d’échec
Chez les patients RVR + Si la durée de traitement est de 16 semaines au moins Et si la dose de Ribavirine est ajustée au poids
• Chez les patients RVR – Durée recommandée = 24 semaines Pas d’intérêt démontré d’allonger la durée de ttt
Facteurs prédictifs de rechute traitement court et RVR + (1)
RVS Rechuteurs
IMC < 30 kg/m²IMC ≥ 30 kg/m²
12
70
30
86
p = 0.001OR = 3.02; CI(1.68–5.44)
Mangia et al. Hepatology 2009
% Patients
Facteurs prédictifs de rechute traitement court et RVR + (2)
RVS Rechuteurs
Plaquettes ≤ 140 G/LPlaquettes > 140 G/L
15
85
37
63
% Patients
Mangia et al. Hepatology 2009
p = 0.0001 OR = 2.88 ; CI (1.66–4.97)
Que faire des patients en échec?
• Quand échec traitement court• Bi-thérapie pendant 24 semaines • Monitorage doses de Ribavirine
• Quand échec traitement standardLà est tout le problème…
Perspectives d’avenirPatients en échec (1)
Foster G et al. Gastroenterology 2011
Trithérapies?
• Evaluation du Télaprevir pendant 2 semaines
• Réduction de la charge virale dans les génotypes 2 MAIS pas dans les génotypes 3
Perspectives d’avenirPatients en échec (3)
Allongement de la durée de traitement?
• Etude sur l’intérêt d’allonger la durée de ttt à 36 semaines chez les patients RVR – Génotype 3
• Taux de SVR plus élevés mais pas de manière significative
Pas d’intérêt démontré
Mangia et al. Gastroenterology 2010
Mericitabine chez les Patients en échec (2)
Mericitabine (= RG7128, Laboratoire ROCHE)
Gane EASL 2010RVR RVS
(Rechuteurs)RVS (NR)
0102030405060708090
100
PlaceboRG7128
20
% Malades
N = 5 5 10 100
Conclusions (1)
• Infection à Génotype 2 ou 3: situation « privilégiée » (80-90% de RVS)
• Réduction de la durée de traitement par bithérapie possible
RVR + Ribavirine à dose adaptée au poids avec maintien le
plus possible de la dose optimale
Conclusions (2)
• Augmentation de la durée de traitement en cas de conditions défavorables pour RVS
– RVR –– Fibrose F3/F4– Génotype IL-27B non-CC– Syndrome métabolique …
• TTT des échecs: monitoring des doses de Ribavirine, trithérapies, nouvelles molécules…