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Mécanismes physiopathologiques de la thrombose (artérielle / veineuse)
Dr E de Maistre
Hémostase – CHU Dijon
Risque hémorragique
Risque thrombotique
HEMOSTASE
2 buts :- prévenir l’hémorragie- empêcher la thrombose
HEMOSTASE
3 grands acteurs:
-Paroi endothéliale- Plaquettes
-Facteurs de coagulation
Endothélium
• veine, artère, capillaire• 400 m² (���� 5000 m²) de surface • Couche monocellulaire
• Barrière sang – tissu• Réseau vasculaire stable ; très faible
renouvellement (<0,1% par an)• Mais forte activité métabolique
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Modifications architecturales en fonction de Modifications architecturales en fonction de contraintes mcontraintes méécaniques (forces de cisaillement)caniques (forces de cisaillement)
Cellules endothéliales
TM
TM
TM
GAG (héparane-sulfate)
Thrombomoduline: TM (activation protéine C via thrombine)
Stockage (Willebrand, tPA, PAI …)
Au repos
Endothélium et hémostase
GAG
ENDOTHELIUM= régulation de l’hémostase
Molécules
ProthrombotiquesFacteur tissulaire
Récepteurs (thrombine)F Willebrand
…
Molécules
AntithrombotiquesGAG (héparane)
ThrombomodulineNO…
Activation endothéliale
- Expression mb de récepteurs, molécules d’adhésion
= recrutement de plaquettes, monocytes
- Libération de molécules en réserve (f Willebrand)
= liaison Willebrand - plaquettes
- Expression membranaire de:
- facteur tissulaire
- phospholipides dits PRO-coagulants(anioniques)
���� cascade de coagulation
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Lésion endothéliale
- Traumatisme (plaie, chirurgie)- Maladie athéromateuse
���� Perte de la protection anticoagulante de surface
���� Exposition du sous-endothélium (fibres de collagène) au contact du sang
Lésion endothéliale ����adhésion plaquettaire
Plaquettes
- Production médullaire (mégacaryocytes)
- Forme discoïde
- Passage sanguin
- 2/3 sang ; 1/3 rate
- Durée de vie = 8-10 jours
- Phagocytose (système macrophagique)
ADHESION PLAQUETTAIRE
vWFPlaquettesAu repos Adhesion
plaquettaire
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ACTIVATION PLAQUETTAIRE
TxA2, ADP, Serotonin, Fibrinogen, Thrombospondin
Activation Libération
AGREGATION PLAQUETTAIRE
Agrégat plaquettaire
Facteurs de coagulation
• Plasma• Nomination : facteur I à XIII + PK, KHPM• Synthèse : FOIE• Zymogènes (pro-enzymes)
���� activation en cascadef. déclenchant= facteur tissulaire
(endothèlium)surfaces pro-coagulantes: plaquettes activées
���� sous contrôle (inhibiteurs de la coagulation)
Complexes de coagulation
- Facteurs de coagulation- Vitamine K (pour certains)- Calcium- Phospholipides procoagulants(plaquettes activées)
Rôle majeur de certains facteurs : - facteur VIII: anti-hémophiliques A- facteur IX: anti-hémophilique B- fibrinogène: substrat final
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Cascade de coagulation
Facteur tissulaire
Facteur Xa
THROMBINE
Fibrinogène Réseau de fibrine
PL,Ca++Va
PL, Ca++
Prothrombine (fII)
Facteur IXPL,Ca++
VIIIa
Phospholipides procoagulants(plaquettes activées)
Réseau fibrino-plaquettaire
Réseau fibrino-plaquettaireFibrinolyse
= �� �� �� �� et D-dimères
����
����
����
�� ��
����
����
�� ��
�� ��
�� ��
����
Produits de dégradation de la fibrine
= D-dimères
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Thrombose
Maladie Thrombotique
Thrombose veineuse- Thrombose (phlébite)
profonde et/ou superficielle du membre inférieur
- Thrombose du membre supérieur
- Thrombose veineuse cérébrale
- Embolie pulmonaire
Thrombose artérielle- Sd coronaire aigü
(infarctus du myocarde)- Accident ischémique
cérébral- Occlusion artérielle
(membrane inférieur, membre supérieur)
Maladie Thrombotique
Thrombose veineuse
- coagulation
= thrombine
-stase veineuse
Thrombose artérielle
- paroi vasculaire (endothélium)
= plaque d’athérome- plaquettes
Thrombose veineuse
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Thrombose veineuse
Incidence : 1/1000
- TV membre inférieur (= « phlébite »)- profonde- superficielle
- plus rarement :TV membre supérieur. TV cérébrale. T abdominale: porte, mésentérique
Gravité par la complication: embolie pulmonaire (20 000 décès par an en France)
par séquelles post-thrombotiques
Embolie pulmonaire
Thrombose veineuse
2/3 TV/EP asymptomatiques(manifestations cliniques tardives)
���� importance de la prévention
� recherche d’une TV asymptomatique d’un membre inférieur dans les tableaux d’EP
� critère de jugement dans les études cliniques avec les nouveaux anticoagulants (phlébographie, échoDoppler)
Thrombose veineuse
���� importance du retour veineux (système valvulaire)
Rôle de la stase veineuse +++
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Thrombose veineuse
Thrombogénèse:
Triade de Virchow: - stase sanguine- atteinte endothéliale- tr équilibre hémostatique
Difficile de déterminer le constituant initiant un thrombus veineux
En cas de TV, recherche de facteurs favorisants= prise en compte dans la durée du traitement
Thrombose veineuseFacteurs prédisposants:
– temporaires :• immobilisation, plâtre• Traumatisme, chirurgie, catheter• tabac (?)• grossesse, pilule OP
– persistants:• âge• cancer évolutif• obésité• ACTD thrombotiques (Sd post-phlébitique)• Varices+ Thrombophilie biologique
Définition d’une thrombophilie :
• Définition : présence d’une anomalie constitutionnelle (héréditaire) ou acquise de l’hémostase qui peut prédisposer à la survenue un épisode thromboembolique (veineux)
• Domaine en évolution permanente(réponse provisoire +++)
• Dg de thrombophilie fait avant les dosages lorsqu’il existe une histoire thrombotique veineuse dans la famille(arbre généalogique)
décès subit à 18 a(post-appendicect) TVP à 31a
AVK long coursTVP à 22aRécidive àl’arrêt des AVKAVK long cours
TVP/EP à 28a(post-partum)AVK long cours
TVP/EP àrépétitionAVK long cours
TVP/EP Décès subit à 17a(post appendicect)
TVP
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décès subit à 18 a(post-appendicect) TVP à 31a
AVK long coursTVP à 22aRécidive àl’arrêt des AVKAVK long cours
TVP/EP à 28a(post-partum)AVK long cours
TVP/EP àrépétitionAVK long cours
TVP/EP Décès subit à 17a(post appendicect)
TVP
Déficit en antithrombine (III)
ND
ND
Recherche de thrombophilie:Quels tests biologiques ?
Thrombophilie constitutionnelle :– déficit en antithrombine (III)– déficit en protéine C– déficit en protéine S– mutation V Leiden (résistance à la protéine C activée) – mutation II Leiden (prothrombine ↑)- hypodysfibrinogène
Thrombophilie acquise :– anticorps dits antiphospholipides– hyperhomocystéinémie– thrombocytémie essentielle (hyperplaquettose)
Cascade de coagulation
• Elément-clé: génération et libération de thrombine (facteur II activé)
• Sous le contrôle d’inhibiteurs
- antithrombine: inhibiteur direct
- protéine C / protéine S : activation par la thrombine (auto-contrôle)
Déficit en inhibiteur(antithrombine, protéine C et protéine S)
Facteur tissulaire
Facteur Xa
THROMBINE
Fibrinogène Réseau de fibrine
PL,Ca++Va
PL, Ca++
Prothrombine
PC ���� PC(a)Facteur IXPL,Ca++
VIIIaAntithrombine
PCa / PS
--
-+
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« mutations » II et V leiden(polymorphisme)
Facteur tissulaire
Facteur Xa
THROMBINE
Fibrinogène Fibrine
PL,Ca++Va
PL, Ca++
Prothrombine
Facteur IXPL,Ca++
VIIIa
Polymorphisme 20210 gène de la prothrombine
Polymorphisme 1691 gène du
facteur V
Recherche de thrombophilie:Prévalence
populationgénérale
thromboseveineuse
odd -ratio (*)
déficit antithrombine 1/4000 2 % 10
déficit protéine C 1/300 4 % 6
déficit protéine S ? 4 % 5
résistance protéine Cactivée (mutation V leiden)
5 % 20 % 4
mutation 20210prothrombine
2 % 6 % 2
* : estimation
THROMBOSE
AGE
V LeidenPilule OP
GrossesseTHS
Thrombose veineuse: origine multifactorielle Recherche de thrombophilie:caractère multifactoriel (génétique)
Paris HEGP (Aiach 1995)
% ATCD thrombotiques
Absence V Leiden Présence V Leiden
Déficit enantithrombine
54 % 92 %Déficit enprotéine C
31 % 78 %
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Thrombose artérielle
AthérothromboseEpidémiologie
• 1ère cause de décès pays industrialisés
• maladie multifocale et récidivante - accident vasculaire cérébral (AVC)- syndrome coronaire aigü (SCA): infarctus du myocarde- artériopathie des membres inférieurs
Origine plurifactorielle
- facteurs de risque vasculaire
- conditions rhéologiques
- autres mécanismes évoqués (inflammatoires, infectieux, immunologiques, génétiques …)
Athérothrombose Facteurs de risque athéromateux:
– terrain familial– alcool– diabète– HTA– obésité– tabagisme– sédentarité– Hyperlipidémie– Pilule OP– …
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Rhéologie: modalité de l’écoulement sanguin
• Résistance à l’écoulement du sang dans les vaisseaux (contraintes de cisaillement):- faible dans les gros vaisseaux- élevée dans les artérioles et les capillaires
• Intervention- anatomie: bifurcation, courbure- hématocrite (globules rouges), protéines plasmatiques- déformabilité des cellules sanguines (petits vaisseaux)
Athérosclérose
• Athera: « bouillie »
Scleros: dur, fibreux
• Virchow (1856): « les lésions d’athérosclérose pourraient être liées à une inflammation et à une réponse fibro-proliférative de la paroi artérielle »
• Remaniement des artères de gros et moyen calibre (crosse de l’aorte, bifurcation)
• Développement chronique (début dès l’enfance)
Athérothrombose :
• Plaque d’Athérome (athérosclérose)• Thrombose= complication de la plaque d’athérome
• Altération de la plaque d’athérome
• Rôle des plaquettes ++++ et thrombine���� traitement en 1er lieu: antiplaquettaires
Structure normale de l’artère
- intima (endothélium)
- média (collagène, cellules musculaires lisses)
- adventice (tissu conjonctif)
Propriétés anti-thrombotiques
et relaxantes (vasoD) au repos
Modifications avec l’âge: dysfonction endothéliale, épaississement de l’intima, phénotype secrétoire (et non contractile) des cellules musculaires lisses
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Lésions d’athéroscléroseMaladie de l’ intima au départ
1/ lésions initiales: stries lipidiquesDès l’enfanceModification de la perméabilité endothélialeColonisation de l’espace sous-endothélial par des monocytes
chargés en lipidesLésions réversibles à ce stade
Origine :- mécanique : zones de turbulence- biochimique : facteurs de risque vasculaire (cholestérol,
diabète, HTA)- infectieuse ? (chlamydia, CMV)
Plusieurs étapes vers la plaque d’athérosclérose
- Accumulation de cholestérol LDL (transfert passif)
- Oxydation LDL- Recrutement des monocytes : diapédèse- Captation des LDL oxydés par les récepteurs
éboueurs= transformation monocytes en cellules spumeuses (scavenger)
Monocytes / macrophages
• Réactions immunitaires: phagocytose, élimination des bactéries, déchets, cellules âgées …
• Monocytes: sang
DDV: 2-3j
• Macrophages: tissus
DDV: plusieurs mois
Recrutement par diapédèse- Capture GB par l’endothélium activé: sélectines
- Rolling avec adhésion transitoire : sélectines
- Ralentissement puis adhérence fermesurexpression de molécules d’adhérence: ICAM1 (intercellular), VCAM1 (vascular cell)
- Migration trans-endothéliale des GB
From Gawaz M, Langer H, May A
JCI 2005,115:3378-84
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Lésions d’athérosclérose
2/ Plaque d’athérosclérose simple- nécrose de cellules spumeuses (macrophages+LDL)
= cœur lipidique (riche en cholestérol, phospholipides)- migration des cellules musculaires lisses (CML)
depuis la média, vers la plaque- synthèse de protéines conjonctives par CML
(collagène, élastine)���� cicatrisation: chape fibreuse
- saillie dans lumière - enfoncement dans la média
La plaque d’athérome
� épaississement focal au niveau de l'intima
�� zone centrale: athzone centrale: athééromerome
−− lipides, macrophageslipides, macrophages
�� zone pzone péériphriphéérique: rique: calotte fibreusecalotte fibreuse
−− CML, collagCML, collagèènene
�� endothendothéélium intact mais lium intact mais fragilefragile
� morphologie variable
�� plaque dure / plaque molleplaque dure / plaque molle
Cytokines pro-inflammatoires: IL1, IL6, TNFαααα, IFNγγγγ …(monocytes/macrophages)
Facteur tissulaire
Apoptose(mort cellulaire)
MMP
métalloprotéasesMolécules d’adhérence
(ICAM, VCAM)
Chemokines
(chimiotactisme)
Erosion / rupture
Recrutement monocytes, lymphocytes
ThromboseDéveloppement de la lésion athéroscléreuse
Lésions d’athérosclérose
3/ Erosion, rupture de la plaqueContact entre sang et centre lipidique= séquence «ulcération-thrombose-incorporation»
agrégation plaquettaire, thrombuspuis réparation ( ↑ volume plaque = sténose) ���� risque d’occlusion artérielle aiguë���� risque d’embol, de thrombose
= hémorragie intraplaque (���� brutale du volume)���� risque de dissection
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Conséquences thrombogènes
jobin 148 149
Facteurs de vulnérabilité(d’après F Jobin)
- peu de thrombine formée- AAP inhibe l’activation plaquettaire collagène dépendante
- thrombine (FIIa) formée +++- AAP n’inhibe pas l’activation plaquettaire IIa dépendante
Fissure cicatrisée
Augmentation de la plaque
Thrombusmural
Risqued’embolisation
Thrombusocclusif
Ischémie
Evolution de la rupture de la plaque dEvolution de la rupture de la plaque d’’athathééromerome
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Marqueurs de l’inflammation
RR d’IDM hommes asymptomatiques
Ridker N Engl J Med 2000, 342:836
FibrinogènesICAM1IL 6
0 1 2 4 6
CRPCRP + chol LDL
Origine de l’ INFLAMMATION ??
Infection, inflammation et athérothrombose
Rôle infectieux ??
Travaux avec Chlamydia Pneumoniae, Helicobacter Pylori
En cause, le germe lui-même ?
la réaction immune, la réaction inflammatoire
Traitements antithrombotiques
• Anti-agrégants plaquettaires– Aspirine
– Plavix®
– Anti-IIb/IIIa (ReoPro®)
• Anticoagulants– Héparines
– AVK
• Fibrinolytiques
Maladie Thrombotique
Thrombose veineuse
- coagulation
= thrombine
-stase veineuse
Thrombose artérielle
- paroi vasculaire (endothélium)
= plaque d’athérome- plaquettes
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Maladie Thrombotique
Thrombose veineuse- coagulation
= thrombine
-stase veineuse
Traitement :
ttt anticoagulant
+ contention élastique
Thrombose artérielle- paroi vasculaire
= plaque d’athérome
- plaquettes
Traitement :
ttt anti-agrégant plaquettaire
+ mesures hygiénodiététiques
TXA2
thrombine ADPcollagène
TXA2ADP
Récepteurs plaquettaires
Récepteurs
Signalisation plaquettaire
(mobilisation Ca++, synthèse Pgl)
� aspirine et AINS
TXA2
thrombine ADPcollagène
TXA2ADP
�1
Cible des antiplaquettaires
Signalisation plaquettaire
(mobilisation Ca++, synthèse Pgl)
� Thiénopyridines : Plavix, Efient
TXA2
thrombine ADPcollagène
TXA2ADP
�2
Cible des antiplaquettaires
Signalisation plaquettaire
(mobilisation Ca++, synthèse Pgl)
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Antiplaquettaires (aspirine, Plavix®)
- pathologie cardiovasculaire (pas de place dans la thrombose veineuse)- blocage d’une voie d’activation plaquettaire- per os- aspirine en premier lieu (ttt Plavix: coûteux)parfois en association (angioplastie + stent)- posologie validée par des études (pas d’adaptation au poids, tableau clinique)- effet prolongé (DDV plaquettes = 8-10 jours)- absence de surveillance biologique
Traitement anticoagulant: héparinesLésion tissulaire
(libération de facteur tissulaire)
Facteur X(a)
Facteur II
Libération de thrombine (IIa)Réseau de
fibrine
Héparine non fractionnée
Héparine de bas poids moléculaire
Anticoagulants: héparines
• Héparine:- non fractionnée (HNF) IV et SC: Calciparine®
- bas poids moléculaire (HBPM) SC: Lovenox® Arixtra ®
- origine animale (porc) ou de synthèse (Arixtra®)
- en curatif (phase aiguë) et en préventif
- pathologie veineuse et artérielle
- surveillance biologique: - activité anticoagulante: HNF +++
- plaquettes (thrombopénie induite par l’héparine = thrombose)
Traitement anticoagulant: Antivitamine K (AVK)
Lésion tissulaire (libération de facteur tissulaire)
Facteur X(a)
Facteur II
Libération de thrombine (IIa)Réseau de
fibrine
AVK
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Traitement anticoagulant: antivitamine K (AVK)
• Antivitamine K (AVK ):ex: Sintrom®, Préviscan®, Coumadine®
- en pathologie veineuse (et prothèse valvulaire cardiaque)
- blocage du cycle régénération de vit K réduite- per os
- suivi biologique +++ : INR (dérivé du TQ)fenêtre thérapeutique étroite
- antidote: vitamine K, PPSB (concentrés en facteurs vit K dépendants)
- A ré-évaluer tous les ans (sauf si valves cardiaques)
Prévention athérothrombose
Contrôle des fdr athéromateux:
sédentarité, tabagisme, obésité, diabète, dyslipidémie …
Traitement médicamenteux:
En prévention secondaire (après un épisode )
Exceptionnellement en prévention primaire
= antiplaquettaire, statines, anti-chol, anti-HTA
Prévention de thrombose veineuse
Prise en compte de:- situations à risque (chirurgie, plâtre mb <, alitement
prolongé, grossesse)- patients à risque (ATCD personnel ou familial,
thrombophilie, obésité ..)
Et discussion de mesures préventives:- contention élastique- héparine (faible dose)
Maladie thrombotique
Thrombose artérielle ≠ Thrombose veineuse
- mécanisme physiopathologique- facteurs déclenchants- conséquences cliniques- traitement