Syndrome Syndrome métabolique et métabolique et
VHCVHCPr Albert TranPr Albert Tran
Clinique des Maladies du Foie, Clinique des Maladies du Foie, Archet 2Archet 2
Facteurs prédictifs de Facteurs prédictifs de réponse anti-VHC (avant réponse anti-VHC (avant
TRT)TRT) Liés au virus CLiés au virus C
GénotypeGénotype Charge viraleCharge virale
Liés à l’hôteLiés à l’hôte EthnieEthnie AgeAge SexeSexe AlcoolAlcool InsulinorésistanceInsulinorésistance CirrhoseCirrhose ObservanceObservance
Définition : diminution de la réponse à l’insulineDéfinition : diminution de la réponse à l’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité soit réponse biologique normale requérant une quantité
d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyperinsulinisme).d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyperinsulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie
(intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).élevées).
Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androandroïde, diabète de type 2ïde, diabète de type 2
En clinique, la résistance à l’insuline est évaluée par l’effet En clinique, la résistance à l’insuline est évaluée par l’effet de l’insuline sur la glycémiede l’insuline sur la glycémie
Elle est détectée par :Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou
intolérance au glucose)intolérance au glucose)
La résistance à l’insuline : La résistance à l’insuline : définition et évaluationdéfinition et évaluation
Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeunFormules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA HOMA ::
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
résistance à l’insuline si > 3résistance à l’insuline si > 3
HGPO : Bon compromisHGPO : Bon compromis Formules mathématiques basées sur les prélèvements de Formules mathématiques basées sur les prélèvements de
glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO
(0, 30, 60, 90, 120 min)(0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
Résistance à l’insuline : Evaluation Résistance à l’insuline : Evaluation
Formules simples mais grossièresFormules simples mais grossières
Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005
– Définition IDF 2005Définition IDF 2005
• Obésité abdominale Obésité abdominale 94 cm H, 80 94 cm H, 80 cm Fcm F et au moins deux des critères et au moins deux des critères suivants :suivants :
• TG TG 1,7 mmol/l ou TRT 1,7 mmol/l ou TRT• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F ou TRTou TRT• TA TA 130/85 ou TRT 130/85 ou TRT• Glycémie à jeun Glycémie à jeun 5,6 mmol/l ou 5,6 mmol/l ou D2TD2T
Le syndrome Le syndrome métaboliquemétabolique
Le tissu adipeux : Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrinesfonctions métaboliques et endocrines
CRP, hepcidine…
SurpoidsSurpoids
Génotype 3Génotype 3StéatoseStéatoseDiabèteDiabète
Alcool
Médicaments
Stéatose métabolique
Stéatose virale
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
2 types de stéatose dans 2 types de stéatose dans l’hépatite Cl’hépatite C
L’hépatite C est associée à une altération L’hépatite C est associée à une altération
du métabolisme des lipides et des glucidesdu métabolisme des lipides et des glucides
Stéatose (génotype 3)Stéatose (génotype 3)
VHCVHC
L’hépatite C est une maladie L’hépatite C est une maladie métaboliquemétabolique
InsulinorésistanceInsulinorésistance
Diabète type 2Diabète type 2
NN
Population étudiéePopulation étudiéeVHCVHC ContrôlesContrôles
AllisonAllison 100 100
cirrhosescirrhoses50%50% 9%9%
GrimbertGrimbert 304 304
hépatopathieshépatopathies24%24% 9%9%
MasonMason 1117 1117
hépatites viraleshépatites virales21%21% 12%12%
CaroniaCaronia 1232 1232
cirrhoses viralescirrhoses virales23,6%23,6% 9,4%9,4%
Prévalence du diabète dans Prévalence du diabète dans l’hépatite Cl’hépatite C
NN
Population Population étudiéeétudiée
DiabétiquesDiabétiques ContrôlesContrôles
MasonMason 594 diabète594 diabète
377 thyroïde377 thyroïde4,2%4,2% 1,6%1,6%
OkanOkan 692 diabète692 diabète
1014 dons 1014 dons sangsang
7,5%7,5% 0,1%0,1%
SangiorgiSangiorgioo
1514 diabète1514 diabète 7,6%7,6% --
SimoSimo 176 diabète176 diabète
6172 dons 6172 dons sangsang
11,5%11,5% 2,5%2,5%
Prévalence de l’infection VHC dans le diabètePrévalence de l’infection VHC dans le diabète
L’association hépatite C-diabète pourrait être due :L’association hépatite C-diabète pourrait être due :
Hépatite C et diabèteHépatite C et diabète
Au risque nosocomial ? Au risque nosocomial ?
A l’infection VHC ? A l’infection VHC ? les souris transgéniques exprimant la protéine core du VHC les souris transgéniques exprimant la protéine core du VHC
développent une insulinorésistance, TNF-a dépendante.développent une insulinorésistance, TNF-a dépendante.
Corrélation HOMA / TNF-a chez patients VHC non Corrélation HOMA / TNF-a chez patients VHC non diabétiques.diabétiques.
↓ ↓ adiponectinémie chez les malades VHC+ y compris ceux adiponectinémie chez les malades VHC+ y compris ceux ayant un IMC normalayant un IMC normal
Anty et al, EJHG 2007Anty et al, EJHG 2007
Lecube et al. Diabetes Care 2006
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulinorésistance, Insulinorésistance, stéatose et fibrosestéatose et fibrose
Fibrose hépatique et Fibrose hépatique et surpoidssurpoids
22
23
24
25
26
27
28
29
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001
Fibrose et glycémieFibrose et glycémie
Glycémie normale Haute glycémie
Ratziu et al. J Hepatol 2003
Fibrose et Fibrose et insulinorésistance insulinorésistance
Génotype 1
Génotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
La stéatose est un facteur de La stéatose est un facteur de risque indépendant de risque indépendant de
fibrosefibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006
Stéatose-fibrose : un lien Stéatose-fibrose : un lien de causalité difficile à de causalité difficile à
établirétablir
StéatoseStéatose
Stress oxydant
Apoptose
FibrogénèseFibrogénèse
InflammationInflammation InsulinorésistanceInsulinorésistance
Cellulesétoilées CTGF
Stéatose, Stéatose, insulinorésistance et insulinorésistance et
réponse au traitementréponse au traitement
Surpoids et réponse au Surpoids et réponse au traitementtraitement
Odds ratioOdds ratio
Sexe masculinSexe masculin 0,350,35
Génotype 2/3Génotype 2/3 11,711,7
CirrhoseCirrhose 0,150,15
Obésité (BMI>30)Obésité (BMI>30) 0,240,24
Bressler et al. hepatology 2003
La stéatose (>5%) est un facteur de La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les résistance au traitement chez les
patients génotype non 3patients génotype non 3
Poynard et al. Hepatology 2003
- 22%
L’insulinorésistance est un facteur L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la indépendant de réponse à la
bithérapie bithérapie
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
% d
e r
épo
nse
pro
lon
gé
e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
Evolution du HOMA en fonction Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitementde la réponse au traitement
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SVR
RR
NR
HOMA
Mois
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Bithérapie
En pratiqueEn pratique
Bilan diabète de type 2 : sérologie VHCBilan diabète de type 2 : sérologie VHC
Pour l’hépatologuePour l’hépatologue
Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHCRecherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA : insulinémie à jeun ± HGPOHOMA : insulinémie à jeun ± HGPO
Régime hypocalorique + exercice physiqueRégime hypocalorique + exercice physique
Trithérapie PegIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?Trithérapie PegIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?
Pour le diabétologuePour le diabétologue
Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète
H, 43 ans, non diabètique, IMC 23Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordantsPBH=A2F3, stéatose 30%
0
1
2
3
4
5
6
7
M0 M1 M3 M6 M9 M12 M15 M16 M18
PegIFN+RibaPegIFN+Riba
GlitazoneGlitazone
HOMAHOMA 6,66,6 3,13,1 1,51,5
AR
N V
HC
Lo
g c
op
/ml
PegIFN+RibaPegIFN+Riba