1
Lymphoproliférations du sujet âgé
Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière
Sujet âgé ?
• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans
– Mini-allogreffe: 60-65 ans
– Autogreffe: 65-70 ans
– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans
– CHOP: 80-85 ans
Hétérogénéité de la population âgée et espérance de vie individuelle
Parfois évidente : le recours à l’EGA n’est pas utile
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge
Modifications liées au vieillissement tissulaire
Présence de cellules sénescentes : perte de capacit és tissulaires* Fonctionnement normal de l’organe à l ’état de bas e* Perte de capacité d ’adaptation fonctionnelle
Tableaux de défaillance d’organes sans pathologie d ’organe1 +2 + 3 : OAP compliquant pneumopathie
Difficultés d ’appréciation de la réserve fonctionne lle
En oncologie, un organe très concerné : la moelle o sseuseMyélotoxicité supérieure à équivalence de dosesAdaptation secondaire (G-CSF à partir 2 ° cycle si neutropénieau cours du 1 °)
Fonction rénale et grand âge
Réduction néphronique liée au vieillissement+ retentissement rénal comorbidités (cardio-
vasculaires)Diminution masse musculaire = créatinine insuffisan teClairance créatinine mesurée (recueil urines 24 heu res)Clairance créatinine calculée Cl =F x (140-âge) x poids/ créatinine (F= 1,25 homme; 1
femme)
Cystatine CCréatinine « normale » 100 µµµµmoles/lFemme de 40 ans, de 65 kg Cl Creat > 60 ml/mnFemme de 80 ans, de 50 kg Cl Creat < 30 ml/mn
2
Evaluation des comorbidités : CIRS(G)
• COEUR• VAISSEAUX / H.T.A• HEMATOPOIETIQUE• RESPIRATOIRE• YEUX, OREILLE, NEZ, GORGE, et LARYNX• TUBE DIGESTIF SUPERIEUR• TUBE DIGESTIF INFERIEUR• FOIE / PANCREAS / VOIES BILIAIRES• REIN• GENITO-URINAIRE• TEGUMENT, MUSCLES, SQUELETTE• NEUROLOGIE• GLANDE ENDOCRINE, METABOLISME, et SEIN• MALADIE PSYCHIATRIQUE ( DEPRESSION /
DEMENCE)
A : TOTAL DE CATEGORIE ATTRIBUEEB : NOTE TOTALEINDICE DE GRAVITE : A/BNombre de catégorie ayant 3 niveaux de gravité.Nombre de catégorie ayant 4 niveaux de gravité
Echelle cotation0 Pas de problème1 Problème modéré ou insignifiant2 Morbidité contrôlée par un
traitement3 Morbidité constante, non contrôlée4 Morbidité très sévère, met en jeu pronostic vital
Comorbidités (Echelle Charlson)Pondération Affections
1 Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
Artériopathie périphérique
Maladie cérébro-vasculaire
Démence
Maladie pulmonaire chronique
Connectivite
Maladie ulcéreuse
Maladie hépatique
Diabète
2 Hémiplégie
Maladie rénale modérée ou sévère
Diabète compliqué
Tumeur
Leucémie
Lymphome
3 Maladie hépatique modérée à sévère
6 Néoplasie solide métastasée
SIDA
J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )
Evaluation gérontologique globale Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel
Meilleure adéquation patient / traitementAméliorer tolérance / compliance / qualité de vie
Modifications du protocole thérapeutiqueAdaptation de doses
Interventions * traitement des comorbidités* dépistage et exploration de troubles cognitifs* prise en charge de la dénutrition* traitement anti-dépresseur* mise en place d’aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d’autonomie ...
Objectifs évaluation gérontologique au niveau d ’une population
Etudes de faisabilité * auto-questionnaire 65 à 7 8 %* hétéro-questionnaire : consultations
pluri-disciplinaire
Identification de facteurs gérontologiques prédictifs de toxicité des chimiothérapies (Extermann EJCancer 2002)
Identification de facteurs gérontologiques pronostiques de survie pour certains cancers LNH
myélomecancer du sein
The G8 screening questionnaire• Eight questions
• By a trained nurse
• 5 to 10 min to perform– Appetite, Weight loss, BMI
– Mobility
– Mood and cognition
– Number medications
– Patient-related health
– Age categories
• Abnormal if ≤14– Preliminary analysis
– Se: 89.6% ; Sp: 60.4%
Courtesy of Pierre Soubeyran
3
ONCODAGE studyPrimary endpoint
To validate the diagnostic accuracy of the G8 questionnaire
Gold standard: Impaired Multidimensional Geriatric Assessment (MGA)
Setting: Patients >70 with cancer
Impaired MGA if
≥ one abnormal questionnaire
– CIRS-G : at least one grade ≥≥≥≥ 3
– ADL : score ≤ 5
– IADL : score ≤ 7
– Timed Get up and Go : > 20 s
– MNA : score ≤ 23,5
– MMSE : score ≤ 23
– GDS-15 : score ≥≥≥≥ 6
Courtesy of Pierre Soubeyran
Primary endpoint – G8• Se: 76.6% (74.0-79.0)
• Sp: 64.4% (58.6-70.0)
• PPV: 89.6% (87.6-91.5)
• NPV:40.7% (36.1-45.4)
N%
Altered G8 Normal G8 Total
Abnormal MGA874
61.33267
18.741141
80.07
Normal MGA101
7.09183
12.84284
19.93
Total975
68.42450
31.581425
100.00
• Good reproducibility: kappa = 0.65
Courtesy of Pierre Soubeyran
Conclusions• A large series of 1668 patients
– 6 types of cancer before treatment
– 1425 patients eligible and evaluable
• Geriatric assessment abnormal in 80%
• G8 questionnaire abnormal (≤ 14) in 68.5%– Good reproducibility (K = 0.65)
– Completed by nurse (88%) in less than 10’ (98.7%)
• Primary endpoint– Se: 76.6% ; Sp: 64.4%
• G8 slightly superior to VES13
Courtesy of Pierre Soubeyran
Intérêt des soins de support
• Correction de l’anémie +++ EPO, transfusion
• Utilisation des facteurs de croissance ( G-CSF)
Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508
Nouveaux cas de cancer en France, en 2000
11ème
4
Lymphoproliférationssujet âgé
Leucémie lymphoïde chronique
Lymphomes malins non hodgkiniens B• Indolents
• Agressifs
B-cell neoplasms
Lymphoma/ Leukemia
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia)
Indolent nodal or extranodal
lymphomas
Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)MALT-type lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomas
Follicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)
Aggressive lymphomas
Diffuse large B-cell lymphomaBurkitt lymphoma/leukemia
T-cell neoplasms
Lymphoma/ Leukemia
Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL)T-cell large granular lymphocyte leukemia
Nodal or extranodal lymphomas
Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and Sézary syndromeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-type T-cell lymphomaHepatosplenic γ/δ T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders
Hodgkin’s lymphoma
Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
EPIDEMIOLOGIE
5
>50 ans = 90%
♂= 2 ♀
3 à 5 cas/100.000 par an
20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde
UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE
Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9
- 910 sujets > 40 ans- hémogramme normal-sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs
Lymphocytose monoclonale de type LLC
3.5%
Sexe Taux brutTaux standard.
EuropeTaux standard.
MondeNombre de cas
IncidenceHommeFemme
6.34.6
5.32.9
3.62.0
18561368
MortalitéHommeFemme
2.01.6
1.60.7
0.90.4
588471
Âge en 2005Âge en 2005Âge en 2005Âge en 2005
Taux pour100.000 personnes
Taux pour100.000 personnes
Taux pour100.000 personnes
Taux pour100.000 personnes-- --année
année
année
année Incidence homme
Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme
Cancer:320.000 LLC : 3.224
UNE MALADIE GRAVE ?
6
Mortalité par cancer
Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans
La LLC en tiers…
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostique s
- stade
- lymphocytose sanguine
- type d’infiltration médullaire (BM)
- morphologie des lymphocytes
- temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques
CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique
- profil mutationnel des gènes des
immunoglobulines
- expression du CD38
-ZAP 70
- p27KIP1
définition des sites
ganglionnaires
1
2
3
54
CLL : classification de Binet
Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 10 9/l< 3 aires ganglionnaires
Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9/l≥ 3 aires ganglionnaires
Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes
stade B
stade C
Binet
stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)
stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)
stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)
% des patients
survie médiane
étude LLC-76
étudeLLC-90
Leucémie lymphoïde chronique
Binet : survie
Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64
stade A (n = 100)
stade B (n = 26)
stade C (n = 27)
survie globale
7
Examens au diagnostic
• Réticulocytes
• Haptoglobine/VS
• Coombs direct
• Electrophorèse des protides sériques
• Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité
Hémolyse
Hypogamma ? Pic ?
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostique s
- stade
- lymphocytose sanguine
- type d’infiltration médullaire (BM)
- morphologie des lymphocytes
- temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques
CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique
- profil mutationnel des gènes des
immunoglobulines
- expression du CD38
-ZAP 70
- p27KIP1
FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS
PRONOSTIQUES ?
Temps de doublement des lymphocytes
• Simple
• Extrapolation sur 3 à 4 mois
DT
Stades A
Cytogénétique
Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910
17p-
11q-+12q
Nal
13q-(isolée)
Au total…
• NFS
• Caryotype si facilement disponible (17p)
8
Stades A : survie globale Critères « classiques »
• Binet stades B et C
• Temps de doublement < 12 mois
Choix du traitement
• Etat du patient
• Espérance de vie
• Qualité de vie
Raisonner en comorbidités et non en âge
Patients sans comorbiditéLe but: rémission complète avec
maladie résiduelle négative? (Guérison???)
• Patients avec comorbiditéLe but: qualité de vie ?
Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités
• Mediane age au diagnostic: 72 ans 1
• Les patients âgés peuvent avoir ou non des
comorbidités
1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005.2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273–1283.
Age au diagnostic (ans)
Patients 1
(%)
Moyennecomorbidités 2
≤ 54 11 n/a
55–64 19 2.9
65–74 27 3.6
75+ 43 4.2
no. de comorbidités
2.9
3.6
4.2
n/a
5-year mortality rate according to comorbidities
Goede et al., submitted
60% of all patients with CLL requiring treatment
die because of leukemia
- independent from their burden of comorbidities
9
Les armes thérapeutiques
• Chimiothérapie classique• Fludarabine et « fludarabine-
based »• Immunothérapie• Immuno chimiothérapie • Nouvelles molécules• Supportive care
Median age of patients in pivotal phase III CLL trials
Ag
e (
yrs
)
F
CamFC
F
Median age of diagnosis = 72
1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3):163-76
2. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: 1164–74
3. Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756-65
Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabineessais industriels ( 600 patients)
• R+ bendamustine versus R+ chloraminophène
• CLL11: GA 101 + chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène
• Ofatumumab+Chloraminophèneversus Chloraminophène
Chloraminophène
• Schémas multiples
• Réponse : 30 à 89%
• RC : 0 – 10%
• Pas d’intérêt de rajouter un corticoïde
• Très bien toléré
Le chloraminophène est il un traitement efficace
chez le sujet âgé et/ou unfit?
– L’efficacité dépend de la dose et de la durée du traitement – Si doses élevées et traitement long :
• Réponse globale >70% and RC entre 5-10%• Médiane de survie sans progression ~18 mois en 1ère
ligne• Médiane de survie globale >5 ans
Pouvons nous faire mieux? – Autre chimiothérapie ?– En combinaison avec un anticorps monoclonal ?
Polychimiothérapie ?Fludarabine ?
10
Fludarabine
• Réponse globale : 80%
• RC : 10%
• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la pentostatine
• infections, cytopénies
• Bactrim + Zélitrex
• Per os
Anticorps monoclonaux ?
lymphocyte
T
CD19
CD20
CD22
HLA-DR
CD52
CD3
CD52
CD25
CD4/8
TCRIdiotype
lymphocyte
B
Anticorps monoclonaux : cibles
Ac monoclonal anti-CD20 : rituximab (Mabthéra ®)
Ac monoclonal anti-CD52 : alentuzumab (MabCampath ®)
23331619
N =HCLB-CLLFLMCLNormal
200
100
0
CD
20 (
x103
mol
ec. /
cèl.)
Expression du CD20
B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771
Immuno-Chimiothérapie
Traitement de la LLC
Fit
Unfit
FCR
Patient avec Mutation de P53
More is better ? Traitement moins toxique est nécessaire
FCR n’est pas une option
MRD
FCR = Standard of care
11
Qui est inéligible à un traitementavec analogue des purines ?
•Altération de la fonction rénale
•Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une réduction de dose
•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique )
•À risque élévé d’infection
GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously
untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min
Age ≥18 years
N=781
590 patients (stage 1)
G-Clb vs. Clb(stage 1a)
R-Clb vs. Clb(stage 1b)
CLL11: Study design
62
RANDOMIZE
2:1:2
Chlorambucil x 6 cycles(control arm)
Rituximab + chlorambucilx 6 cycles
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days
• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days
• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days
• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb
GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously
untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min
Age ≥18 years
N=781
590 patients (stage 1)Additional 190 patients
(stage 2)
G-Clb vs. R-Clb(stage 2)
CLL11: Study design
63
RANDOMIZE
2:1:2 Rituximab + chlorambucilx 6 cycles
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days
• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days
• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days
• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb
Primary analysisdata cut-off: 05/2013Includes update of
G-Clb vs. ClbR-Clb vs. Clb
G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival
Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gres
sion
-fre
e su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:R-Clb:
No. at risk
Goede V, et al. NEJM 2014
rand
omis
e 1:
1
Minimum 3 cycles, until best response or PD , maximum 12
cycles- No cross over allowed -
Ofatumumab + Chlorambucil (O+CHL)
=221 patients
Chlorambucil (CHL)
= 226 patients
Follow up:
1 Month post last dose, Month
3, q3mo thereafter
COMPLEMENT 1: Study Design
O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days
CHL: 10 mg/m2 d1-7 every 28 days
Patients with previously
untreated CLL• considered
inappropriate for F-based therapy
• Active disease (NCI-WG IWCLL 2008)
• ≥18 years• ECOG ≤ 2• N=444 (planned)
Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528
Subjects at risk
C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1
O+CHL
221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1
COMPLEMENT I: Progression-free Survival
CHLmPFS: 13.1(95% CI: 10.6,13.8)
O+CHLmPFS: 22.4(95% CI: 19.0,25.2)
HR 0.57, p<0.001
Pro
babi
lity
of P
rogr
essi
on-f
ree
Sur
viva
l
Median follow-up: 28.9 months
Time since randomization (months)
Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528
12
Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy
G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217)
Any AE grade ≥3 % 70 55 50Infusion-related reaction
20 4 10
Neutropenia 33 28 26
Anemia 4 4 5
Thrombocytopenia 10 3 5
Leukopenia 4 <1 -
Infection 12 14 9
Pneumonia 4 5 -
Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528
Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics
pharmacokinetics
Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster
0 60 120 180 240 300 360 420 480
Bendamustine* concentration (ng/mL)
0
2000
4000
6000
8000
10,000
Patients with normal renal function (n=12)Patients with impaired renal function/dialysis-dependent (n=12)
* Each patient received 120mg/m2 d1+2 q4w
Rituximab in combination with Bendamustine or Chlorambucil in CLL:
interim results of a phase IIIb study MaBLe
• Patients ineligible to fludarabine -based regimen (age,comorbidities, renal function etc…)• First line or second line
• R-B ( 90mg x m2 or 70mg X m2 D1,2 versus R- Clb ( 10mg/m2 D1-7) 6 cycles and in PR patients 6 more cycles of Clb
V. Leblond ASH 2012 abstract 2744
MaBLe □ R + chlorambucil vs R + bendamustine
after 6 cyclesR-Benda(n = 58)
R-CLB(n = 68)
p value
RC 24 % 10% 0.033
1st line 30% 13% 0.054
2nd line 11% 4% 0.413
ORR 88% 81% 0.404
1st line 88% 80% 0.524
2nd line 89% 83% 0.905
� Response rate with R-CLB similar to that reported by UK (Hillmen et al.) and
Italian (Foa et al.) groups (0RR > 80%, CR ≈ 10%)
� R-benda superior to R-CLB (in terms of CR rate) for patients in 1st line of
treatment
� Similar toxicity in the two arms (grade 3/4 neutropenia ≈ 35%)Leblond, ASH 2012
Patients non eligible for fludarabine □ 1st line or relapsed disease
357 patients randomized (R-B: n=178; R-Clb: n=179); 241 patients (R-B: n=121; R-Clb: n=120) treatment naïve 116 patients (R-B: n=57; R-Clb: n=59) previously t reated
Median age was 72 years and most patients (95%) wer e receiving concomitant medication.
Most patients completed C6 (R-B: 75%; R-Clb: 80%);
81 patients (23%) prematurely withdrew from treatme nt (R-B: n=45; R-Clb: n=36) due to adverse events (AEs; n=54), pro gressive disease (n=11), other (n=8), death (n=6) and withdr awn consent (n=2).
Rituximab in combination with Bendamustine or Chlorambu cil in CLL:
interim results of a phase IIIb study MaBLe(definitive results pending)
Can we expect a chemo-free option in unfitpatients?
New compounds are under investigation alone or in
or in combination with monoclonal antibodies
�Targeting BCR signaling pathway
-BtK inhibitors ( ibrutinib),
- PI3Kinase delta inhibitor
(CAL101 : idelalisib)
� Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL,
and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic
� Immunomodulatory: lenalidomide
13
BCR signaling inhibitors
• Targeting the BCR signaling pathway– Blocks CLL cell survival– Inhibits protective signal from microenvironment
• Several levels– Syk– Lyn– Btk– PI3K– Others?
– More clinically advanced:– Idelalisib– Ibrutinib
αααα-IgMBCR
Syk
Btk BLNK PLCγγγγ2
Ca2+
NFAT
LynZap
PI3K
PKC
AKT
GSK3
NFκκκκB
Dasatinib Fostamatinib
GS1101idelalisib
Ibrutinib
Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chroniclymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial
Susan O'Brien, Richard R Furman,, Steven E Coutre, Jeff P Sharman, Jan A Burger,, Kristie A Blum,, Barbara Grant, Donald A Richards, Morton Coleman, William G Wierda, Jeffrey A Jones, Weiqiang Zhao, Nyla A Heerema,, Amy J Johnson, Raquel Izumi, Ahmed Hamdy, Betty Y Chang,, Thorsten Graef, Fong Clow, Joseph J Buggy, Danelle F James, John C Byrd
0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
Overall best response to treatment Patients (N=31; median age 71years )
• CR: 4 (13%) • CR with incomplete blood count recovery; 0 • Nodular PR: 1 (3%) • PR: 17 (55%) • PR with lymphocytosis: 4 (13%) • Stable disease; 3 (10%) • Progressive disease 0 • Not assessable or missing: 2 (7%) • Overall response rate: 22 (71·0%, 52·0–85·8)
Time to initial response patients: 22 Mean (SD) time, months 2·7 (1·6) Median (range) time, months 1·9 (1·5–7·4)
Median follow-up time: 22 months
0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58 24 month progression-free survival of 96·3% (95% CI 76·5–99·5).0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
Kaplan-Meier curves of progression-free survival (A) and overall survival (B)
Serum immunoglobulin changes for previously untreated patients who did not receive immunoglobulins during treatment
0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
Study Design Cohort 1
• Patient accrual: November 2013–September 2014 (Cohort 2)
Study 101-08, Cohort 1 (Phase 2)
Population:
Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapy (iwCLLguidelines, 2008)
Disease Assessments:
Weeks 0, 8, 16, 24, 36, and 48, and per standard of care thereafter
Response assessment per iwCLL2008
Investigator choice of CT scan or physical exam
Study Objectives:
Primary : ORR of idelalisib monotherapy in patients aged ≥65 years with previously untreated CLL or SLL
Secondary: DOR, PFS, safety
‡
Rituximab375 mg/m2/wk
8 weeks
Continuous therapy
Week 0 488
Extension Study 101-99Study 101-08
Week 0
Study 101-08
Continuous therapy as long as patientreceives benefit
Cohort 1
Cohort 2Idelalisib
150 mg BID
Idelalisib150 mg BID
Continuous therapy as long as patient receives benefit
78Updated ASH2014
14
Assessment of Best Response
• Median time to response: 1.9 months (range, 1.6–5.7)• B symptoms resolved by Week 16 in 24 of 26 patients
79
Patients, n (%) All PatientsN=64
Del(17p) and/orTP53 mutation
n=9
Complete response 12 (19) 3 (33)
Partial response 50 (78) 6 (67)
Stable disease 0 0
Progressive disease 0 0
Not evaluable 2 (3) 0
Overall response 62 (97) 9 (100)
Progression-Free Survival and Overall Survival
Progression-free Survival Overall Survival
80
N
Critical role of p53 mediated resistance in CLL
17p-
At initial therapy
MRD positive CR
At relapse –fludarabine resistant
Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC
Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques ?
� Inefficacité des traitements activant P53
� Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)
Principales toxicités rapportées dans les essais cliniquesIbrutinib 420mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 4%• Pneumonies: 7%• Arthralgies/myalgies: 3%
• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%• Lésions cutanées: 0%
Idelalisib 300mg/j +RTX: quelque soit le grade
• Diarrhée: 19%• Toux: 15%, dyspnée: 11% • Elévation AST/ALT: 35%
– 19% bras RTX seul
• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%)– 49% bras RTX seul
• Lésions cutanées: 10%
Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018
Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 13%
• Elévation AST/ALT: 21%
• Neutropénie: 27%,
• thrombopénie: 6%
• Pneumonies: 7%
Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 6%
• Hémorragie: 5%
• Neutropénie: 16%,
• thrombopénie: 11%
• Pneumonies: 6%
• FA: 4.5%
Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223
Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA
• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLCγ/PI-3Kγ): activité voie calcique
• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)
• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib
• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être
interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)
– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !
• !
15
Protocoles chez le sujet âgé « unfit »
Comorbités dans les essais cliniques
La recherche clinique doit explorer :
o L’impact de la co-morbidité chez les patients avec une LLC
o Le développement d’outils pour l’identification et la stratification des comorbidités
o Le bénéfice potentiel des protocoles « light »
o L’impact de la coopération gériatrie/ hématologie
Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007
Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….
Recommandations thérapeutiques
Groupe 1 autonome et sans comorbidité (go-go) (sauf 17p-)
• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2 ème traitement
• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier
⇒⇒⇒⇒ Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de c ures⇒⇒⇒⇒ 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA⇒⇒⇒⇒ Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de t ype R/2
mois-2 ans
• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une déléti on 17p-–Formes réfractaires au FC / FCR
Recommandations thérapeutiques• Goupe 3 « no go »
CLB en continu ou discontinuApproche palliative, contrôle de la maladie et des symptômes (anémie +++) et impact bénéfique sur la qualité de vie
• Groupe 2 « slow-go »– CLB en continu ou discontinu NON – R-CLB– 0-CLB – GA101-CLB– Bendamustine +/- Rituximab
17p-: nouvelles drogues
BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?
BCR InhibitorsBH3 mimetic
IVGHNon mutées?GA101+FC?
20122015
High risk treatment Chemo free?
Traitement de première ligne de la LLC
Very fit Very unfit
FC R
MRD-/survie
globale
Chloraminophène+/- R
Nouvelles drogues?
contrôle des
symptomes/ palliatif
FCR-lite
B +R
Clb-GA 101?
Ofatumumab
+C
Nouvelles
drogues?
Remission durable
16
LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)
non-Hodgkin’s lymphoma
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
Incidence
• Elle augmente régulièrement– Car l’incidence augmente dans la population
globale
– Car la population âgée augmente régulièrement
• Augmentation variable selon les types
Epidémiologie des lymphomes non hodgkiniens
Epidémiologie
Westin EH Semin Oncol 2004; Peters FPJ Annal Hematol 2001; Kouroukis CT Annal Int Med 2002Kennedy J Clin Oncol 1998; Greiner Cancer 1995
Augmentation > 50% du nombre de lymphomes chez les patients de plus de 60 ans
Lymphome B à > 90%Forme agressive dans 1/2 des cas
Epidémiologie des lymphomes non hodgkiniens
LNH B de haut grade de malignité : âge au diagnostic50 % plus de 60 ans40 % plus de 70 ans
Le risque de lymphome augmente avec l’âge
L’âge est un facteur pronostique:-Index Pronostique International – cut off : 60 ans
17
Incidence
• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés. On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.
<20 20-35 35-50 50-60
60-70
>=70
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Survie de 2350 Lymphomes traités à Lyon
October 1998 B. Coiffier, CHLS
Overall Survival according to Age(aggressive lymphoma) > 65 y
ASCO 96Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
69-7475-79
>=80
Causes de décès
• Groupe entier– 71% de patients décédés– 77% liés au lymphome– 8% de données manquantes
• Lymphomes agressifs– 80% de décès– 87% liés au lymphome
• Lymphomes indolents– 63% de décès– 77% liés au lymphome
Parameters included in the therapeutic decision
LYMPHOMA
- subtype
- Tumor mass
- Location
- IPI score
PHYSICIAN - Knowledge of lymphomas
- Health care structure
PATIENT
- Age
- Performance status
- Concomitant disease
- Patient's wish
TREATMENT
L’âge est il un facteur pronostique?
Lymphomes du sujet âgé
18
Overall survival by IPI risk group
0
50
100
LLIHI
H
0 2 4 6 8 10
years
adverse parameters:age > 60yPS >1III-IV stageLDH >1NEN sites >1
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993
age-adjusted IPI (<60y or >60y):PS>1III-IV stageLDH >1N
une répartition histologique particulière?
Lymphomes du sujet âgé
Histology (NHL Classification Project)
<35 35-49 50-59 60-69 >=70
SLL 1 14 18 33 34
MALT 9 14 24 26 27
MZL 6 22 22 34 16
FL 8 22 22 26 22
MCL - 11 31 33 25
DLCL 16 15 16 21 32
PTCL 11 18 17 26 28
ALCL 53 19 6 13 9
BL 78 - 11 11 -
LL 68 14 14 4 -
au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?
Lymphomes du sujet âgé
Clinical Characteristics
<35 35-49 50-59 60-69 >=70
Male 64 51 50 53 45
Stage I 22 17 15 20 22
Stage III-IV 50 65 64 60 59
Poor PS 20 14 17 14 30
>1 ENS 29 33 34 29 30
Bulky 26 23 26 23 20
>Nl LDH 47 37 47 47 49
International Prognostic Index
'0-1' '2' '3' '4-5'0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100<35 35-49 50-59 60-69 >=70
The International Non-Hodgkin Lymphoma Classificati on Project
19
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular
22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8% lymphome folliculaire
Lymphomes du sujet âgé
- Biopsie d’un ganglion périphérique chaque fois que possible
- Biopsie sous échographie/TDM sinon
- Biopsie médullaire ou autre tumeur extra nodale accessible(cavum, estomac, peau…)
Procèdures diagnostiques
Etre le moins invasif possible, mais disposer de matériel tumoral en quantité suffisante
lymphome folliculaireaspect histologique
CD 5 -
CD 10 +
lymphome folliculaire
CD 20+
bcl2 +
20
TRAITEMENT
• On traite que les fortes masses tumorales
• Le traitement repose sur l’association du Mabthéra et d’une polychimiothérapie avec anthracycline si possible
• L’entretien par Mabthéra augmente la durée de la réponse après l’induction
Lymphome folliculaire après 70 ans
� Localisé: radiothérapie locale ? ou rien
� Disséminé sans signes péjoratifs: abstention thérapeutique
� Disséminé avec signes péjoratifs:� Rituximab seul� Rituximab + CHOP
� Protocole en cours comparant R-CHOP versus RR ( Rituximab Lénalidomide)
� Nouvelles drogues ( idélalisib)
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
World Health Organization Lymphoma ClassificationDiffuse large B-cell Lymphomas
– Variants:• centroblastic• immunoblastic• T-cell or histiocytic rich• anaplastic• Burkitt-like• lymphomatoid granulomatosis type• pyothorax-related
– Subtypes• mediastinal • intravascular• primary effusion lymphoma
Procèdures diagnostiques
Lymphomes du sujet âgé
21
Plasmablastic
Immunoblastic
Centroblastic
Anaplastic
• 30 à 40% des lymphomes chez l’adulte
• tumeurs agressives (forte évolutivité spontanée)
• 60% sont de stade étendu
• 30% présentent une atteinte extra-ganglionnaire
• ils sont dérivés de lymphocytes B [CD20+, CD3-]
• ils sont devenus curables dans plus de 50% des cas
Lymphomes diffus à grandes cellules B Lymphome B diffus à grandes cellules
Guérison Fatal
Comment mieux prédire la réponse au traitement ?
• Hétérogénéité • Importance clinique, indépendante de l’ index pronostique international (IPI)
Intégrer de nouveaux biomarqueurs: analyse du transcriptome DLBCL EBV+ sénile
• Entité provisoire OMS • Définition
– >50 ans– Immunocompétent– Éliminer une entité (PEL, Plasmoblastique…)
• Epidémiologie – Disparité géographique+++ (sud est
asiatique)– 71 ans (45-92)– Augmentation incidence avec l’âge (25% >90
ans) – Ratio M:F de 1.4:1.
22
DLBCL EBV+ sénile
• Etiologie : EBV
• Localisation : extraganglionnaire++ (peau, poumon…)
• Présentation clinique agressive >50%
• Morphologie
HE X 10 HE X 37.5
Cas 11-PLPD Cas 3-LCL
Nécrose Angiocentrisme
Immunophénotype
CD20 EBER EBNA2
bilan d’extension
• examen clinique (échelle d ’’’’activité ECOG, signes généraux)
• bilan biologique, (avec LDH sérique, B2 micro, séro logies Hépatites B et C, VIH)
• Tomodensitométrie CTAP
• PET scan 18FDG, ne pas faire en l’absence d’impact
• biopsie médullaire, ne pas faire en l’absence d’impact
• ponction lombaire, ne pas faire en l’absence d’impa ct
• Bilan des comorbidités (Cœur (Echo) , Diabète, HTA)
..
....
PET-scan in DLBCL
Good responder
Poor responder
2 cycles
2 cycles
4 cycles
4 cycles
Event-free survival and overall survival according to response at 2 cycles on the basis of PET (n = 90)
PET– (n = 54)
PET+ (n = 36)
Pro
babi
lity
of E
FS
p < 0.0001
Years after randomisation
Event-free survival
p = 0.006
median f/u: 2 years
Overall survival100 100
0 1 2 3 0 1 2 3
Years after randomisation
prob
abili
ty o
f OS
80
60
40
20
0
80
60
40
20
0
Haioun C, et al. Blood 2005; 106(4): 1376–81
PET– (n = 54)
PET+ (n = 36)
23
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge, autonomie?
Prédiction du risque de décès<6 mois
Valeur du MNA et du Get up and go
Soubeyran P, J Clin Oncol 2012
Facteurs prédictifs
364 patients Décès < 6 m. Hosp toxicité Perte auton.
Evènements 59/339 47/354 50/299
Sex 2,4 (1,2-4,82)
Extension 3,9 (1,59-9,73)
Get up and go 2,55 (1,32-4,94) ns
Taux plaquettes 3,8 (1,3-10,8)
Avis du clinicien 0,51 (0,26-0,99) ns
PS ns ns
MNA 2,77 (1,24-6,18) 4,19 (1,7-10,3) ns
IADL ns 3 (1,13-8,09)
GDS15 2,4 (1,23-4,66)
MMS ns ns
ADL ns
CIRS-G
UPCOG
• Unités de Coordination en Oncogériatrie
– En Ile de France:• HEGP - CLCC Curie• CHU La Pitié Charles Foix• CHU Henri Mondor-Albert Chenevier
197 patients 202 patients
P = 0.005
Coiffier B, et al., N Engl J Med 2002.
CHOP21 vs R-CHOP21Response to treatment
Age : 60 – 80 y
GELA study: 10 year follow-up
Mounier N & Coiffier B Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012
24
LNH98-5:Overall survival according to age
60-69 years 75-80 years70-74 years
60-69 70-74 75-80
CHOP 40 41 21
R-CHOP 58 55 41
7-year OS (%)41% de neutropénie grade 3-4
Lenalinomide et phénotype des DLBCL
• Action sur les DLBCL ABC� Staudt (AACR, Chicago 2012)(NFKB-Interferon)� Hernandez-Ilizaliturri (Cancer. 2011)
23 17
25 mg/j 21j
REMARC - Design
SD, PDOff study
Registration
STRATIFICATION
RANDOMIZATION
Lenalidomide 25mg / day
Placebo
Induction Maintenance
R-CHOP x 8/6
- 60-80 y- aaIPI ≥ 1- PR after 6 or 8 cycles
of R-CHOP 14 or 21
C Thieblemont, B Coiffier
Rituximab and reduced dose R-miniCHOP for patients aged over 80 with DLBCL
Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA)Study LNH03-7B
Frédéric Peyrade, Fabrice Jardin, Christian Gisselbrecht, Antoine Thyss, Jean François Emile,Sylvie Castaigne, Bertrand Coiffier, Corinne Haioun, Serge Bologna, Olivier Fitoussi,
Gérard Lepeu, Christophe Fruchart, Dominique Bordessoule, Michel Blanc, Richard Delarue, Maud Janvier, Bruno Salles, Andre Bosly, and Hervé Tilly
Lancet Oncol 2011; 12:460
LNH 03-7B Phase II R-miniCHOP
3 months
C5 FU1C1
Inclusion
R-miniCHOP
C2 C3 FU0
3 w
C4
3 w3 w3 w3w 4 w
C6
R-miniCHOP
FUn
RESPONSERESPONSE
Primary endpoint: overall survival
GCSF OPTIONAL
R - miniCHOP DosePrednisone 40 mg/m²Rituximab 375 mg/m²Doxorubicin 25 mg/m²Cyclophosphamide 400 mg/m²Vincristine 1 mg DT
• Age > 80 y
• Diffuse large B-cell lymphoma
• No previous treatment
• All stages and IPI
• Performance status 0 to 2
• IADL measurement
F Peyrade, Lancet Oncol 2011
25
150 patients were included from
january 2006 to january 2009
Median Age 84 (min 80- max 95)
149 patients treated
108 patients received
6 cycles of R mini
CHOP
1 withdrawal
41 early withdrawal
Progression = 10
Toxicities = 10
Voluntary withdrawal = 2
Other reasons = 1
Death = 18
Treatment
Period
Median follow-up: 20 months
Patient Characteristics
N %
Male 51 34
PS >1 50 34
Ann Arbor stage III/IV 112 75
Serum albumin < 35 g/L 69 50
aaIPI >1 98 65
Limited IADL scale 72 54
Overall survival
Median: 29 months
At 2 years: 59%
At two years: 57% (CI 42-68)
Median not reached
Disease free survivalPopulation obtaining CR or CRu : 98 pts
Median FU: 20 months
>35 g/l
<=35 g/l
P =0.0001
Albumin is the single statistically significant prognostic factor
in a multivariate analysis
Univariate Analysis / Overall SurvivalAlbumin level
DLBCL in very elderly patientsthe SENIOR study
(Sub-cutaneous) Rituximab-miniCHOP (versus) (Sub-cutaneous) Rituximab-miniCHOP + lenalinomide in Dif fuse Large B Cell lymphoma (R2-miniCHOP) for patients ol der
than 80 years
26
GCB
Non-GCB
R
6-RminiCHOP
6-R2miniCHOP
70%
30%
DLBCLPre-
phase
� Phase III
� 80 y
� ECOG : 0-2
� FES > 50%
� MNA >17 /IADL/G8 score
� Clearance (MDRD)> 40 ml/min
Stratification
on Hans
IHC CD10 +/-
Sub-cutaneous Rituximab-miniCHOP versus Sub-cutaneous
Rituximab-miniCHOP + lenalinomide in DLBCL (R2-miniCHOP) for
patients older than 80 y
The SENIOR study
Primary objective: overall survival
Expected number of patients: 252
OBJECTIF : GUERISON
Lymphomes agressifs
Zinzani Blood 1999; Tirelli Crit Rev Oncol Hematol 2001; Miller NEJM 1998
GuérisonChimiothérapie
ToléranceQualité de vie
R-CHOPMoins
toxiques
Réponse complète
Lorsqu’une réponse complète est obtenue���� Survie identique par rapport aux sujets jeunes
Conclusions
• Les patients âgés peuvent et doivent être traités pour obtenir une rémission complète
• Plus de formes ABC
• Une guérison est possible chez un certain nombre d’entre eux
• La toxicité du traitement n’est pas supérieure sauf chez les malades ayant une maladie co-existante sévère
• R-CHOP est le standard pour les lymphomes B agressifs mais pour combien de temps?
TAKE HOME MESSAGES
LLC
• Diagnostic facile ( CMF)• On ne traite que les
formes graves• Interêt du FISH à chaque
ligne• Fonction rénale +++• Immunochimiothérapie • Attention aux
infections+++• Thérapeutiques ciblées
+++
LNH folliculaire
• Biopsie non invasive• On ne traite que les
formes graves• Fonction cardiaque +++• Immunochimiothérapie (
R-CHOP)• Facteurs de croissance
+++• Thérapeutiques ciblées
TAKE HOME MESSAGES
LNH agressifs• Biopsie non invasive• Plus de formes ABC• Traitement quelque soit le stade
• Fonction cardiaque• Intérêt des facteurs de croissance• Immunochimiothérapie • Guérison • Thérapeutiques ciblées ?
Merci pour votre attention !