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CP Oncolor 18/03/2003 1
Stratégie thérapeutique dans le cancer du sein
• V. Noirez et C. Platini
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CP Oncolor 18/03/2003 2
Quoi de neuf ?
Rien
C ’est génial
cancer du rein
mélanome
tumeur cérébrale
tumeurs digestives
LMC
tumeur stromale
cancer du sein
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CP Oncolor 18/03/2003 3
Nouvelles armes médicamenteuses• CHIMIO:
– taxanes
– capécitabine
– (anthracyclines liposomales)
• HORMONO:– antiaromatases
– (nouveaux antioestrogènes)
• BRM– HERCEPTIN
• ANNEXES– acide zolédronique
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CP Oncolor 18/03/2003 4
Critères de décision
âge RH Méno N C erb B2
Néoadj ++ + ++ + +
Adjuvant ++ +++ +++ +++ ++
M+ ++ ++ + ++
-ligne 1 + +++ ++ +++
-ligne 2 +++ + +++
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CP Oncolor 18/03/2003 5
• nouveauté
• laboratoire
• efficacité
• impatience du patient
• essai
• publicité
• habitude
• prix
• quels critères ?
• AMM
• pratique
• publication
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CP Oncolor 18/03/2003 6
Plan (I)
• CHIMIO
• HORMONO
• autres
• « avant »:traitement standard
• « ce jour »
• essais en cours
• bref...
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CP Oncolor 18/03/2003 7
Plan (II)
• Situation néoadjuvante
• Situation adjuvante
• Situation palliative
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CP Oncolor 18/03/2003 8
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CP Oncolor 18/03/2003 9
Situation néoadjuvante
femme « non » agée
AVANT:polychimio avec anthracyclinesFEC 100, FEC 120
Ce jour :FEC 100 puis peut être 3 cures avec docétaxel (Aberdeen)
ESSAI:anthracyclines + taxanesHERCEPTIN
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CP Oncolor 18/03/2003 10
Situation néoadjuvantefemme « non » agée
Introduction (éventuelle) du docétaxel AMM=avec doxo pour les formes localement avancées
La vrai question:intérêt de la chimio néoadjuvante, en dehors de l ’aspect conservateur,pas d ’avantage sur la DFS et la SG
Effet délétère de la conservation secondaire sur les récidives locales voire la SG
Faites des essais (+++)
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CP Oncolor 18/03/2003 11
Situation néoadjuvante
cancer inflammatoire
AVANT:polychimio avec anthracyclinesFEC 100, FEC 120
ce jour :taxanes d’emblée ?autogreffe ?
HERCEPTIN ?
ESSAI:ABSOLUMENT
PACS 07
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CP Oncolor 18/03/2003 12
Situation adjuvante• N -
• gain absolu sur la survie globale à 5 ans
• 1,7 %
• 1% insuffisance cardiaque
• 0,02 % LAM
• N +
• gain absolu sur la survie globale à 10 ans
• 4 %
• 1% insuffisance cardiaque
• 0,02 % LAM
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CP Oncolor 18/03/2003 13
Situation adjuvante
Femme « jeune » Femme >69 ans ?avant ce jour avant ce jour
N- FEC50, 60,75FAC 50
FEC 50FEC 100
FEC 50CMFRien
FEC 50
N+ FEC 100 FEC 100 FEC 50 FEC 50
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CP Oncolor 18/03/2003 14
Situation adjuvanteessais avec taxanes
n réf taxanes DFS OS
CALGB 3170 AC paclitaxel +4 % +2%
MDANDERSON
524 FAC paclitaxel =
B28 3060 AC paclitaxel = -2%
B27 2411 AC docétaxel+ 6semaines
=
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CP Oncolor 18/03/2003 15
Situation adjuvantel ’essai positif avec docétaxel
BCIRG 001
TAC (docétaxel) vs FAC
résultats à 33 mois de suivi+ 8% de DFS+5% de SG
surtout pour les N+ de 1-3
10 fois plus de neutropénies fébriles
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CP Oncolor 18/03/2003 16
Situation adjuvanteessais en cours (nombreux)
• N-– durée du Tt par FEC 100: 4 ou 6 cures
– place du FEC 100
– place des taxanes
• N+– place des taxanes
– place de l ’HERCEPTIN
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CP Oncolor 18/03/2003 17
Situation adjuvantebref aujourd ’hui...
• N-
• polychimio avec anthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age)
• durée du Tt ?
• faites des essais
• N+
• polychimio avecanthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age)
• pas encore AMM pourtaxanes et HERCEPTIN
• faites des essais
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CP Oncolor 18/03/2003 18
Situation M+première ligne de CHIMIO
Anthracycline possible avant: FEC 50, 100
ce jour: FEC 100, épi/TAXOTERE
essais: taxanes + anthracyclinesdocétaxel + capécitabineHERCEPTIN +
navelbinedocétaxelplatine
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CP Oncolor 18/03/2003 19
Situation M+rechute (anthracyclines impossibles)
• AVANT:– FUN
– taxanes
– ifosfamide
– CDDP
– alkylants• CE JOUR:
– FUN
– capécitabine
– docétaxel
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CP Oncolor 18/03/2003 20
HER -2
• HER-2/neu (c erb B2): protooncogéne
• protéine=récepteur transmembranaire du facteur de croissance épidermique
• amplification et/ou surexpression dans 20-30% des cancers du sein ce qui est lié à– mauvais pronostic
– sensibilité aux anthracyclines et taxanes
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CP Oncolor 18/03/2003 21
Les anthracyclines liposomales• CAELYX:
– en mono dans les M+ avec risque cardiaque
– moins (cardio)toxique que la doxo• syndrome main pied
• MYOCET:– avec cyclophosphamide dans les M+
– moins (cardio)toxique que AC• préparation
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CP Oncolor 18/03/2003 22
Situation M+première ligne
bref...
Les taxanes s ’implantentavec les anthracyclinesavec l ’HERCEPTIN
l ’HERCEPTIN s ’implante si c erb B2 +++ (AMM)
cardiotoxicité
à suivre: capécitabine + docétaxel
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CP Oncolor 18/03/2003 23
Situation M+première ligne
bref...obtenir une première rémission la plus complète et durable possible
les survivantes à long terme sont parmi les RC
pour une même SG, il vaut mieux une première bonne rémission longue que plusieurs moyennes courtes
place de l ’HERCEPTIN au long court et au …coût…….
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CP Oncolor 18/03/2003 24
Tendances:
de plus en plus de taxanes en (néo)adjuvant, en M+
HERCEPTIN sera incontournable
arrivée des chimio per os
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CP Oncolor 18/03/2003 25
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CP Oncolor 18/03/2003 26
HormonothérapieRH + of course
Situation néoadjuvantefemme préménopausée femme ménopausée
avant ce jour avant ce jour
TAM antiaromatases(AMM )
ESSAIS ENCOURS
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CP Oncolor 18/03/2003 27
HormonothérapieRH + of course
situation adjuvantefemme préménopausée femme ménopausée
avant etmaintenant
futur avant etmaintenant
futurproche
TAM +/-supp ovaires
aLHRH pdt2-3 ans +
TAM antiaromatases
CHIRRTHaLHRH
antiaromatase pdtx ans +
biphosphonates
ESSAIS ENCOURS
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CP Oncolor 18/03/2003 28
Les antiaromatasesétude ATAC (anastrozole)
résultats à 47 mois
ANAS TAM
évènements 413 472
locorégional 84 101
distant 195 222
K controlat invasif 20 35
in situ 5 5
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CP Oncolor 18/03/2003 29
Hormonothérapiesituation M+
préménopause postménopause
avant ce jour futur avant ce jour futur
aLHRH ou RTH +/- TAM antiaromatase ?
TAM antiaromatase ?
PROG PROGSERM
? PROG TAMSERM
?
1
2
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CP Oncolor 18/03/2003 30
Nouveaux antioestrogènes
• torémifène (FARESTON)– analogue au TAM
• fulvestrant (injectable) (FASLODEX)– modulateur des récepteurs oestrogéniques
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CP Oncolor 18/03/2003 31
ANTIAROMATASES
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CP Oncolor 18/03/2003 32
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CP Oncolor 18/03/2003 33
Biphosphonates• Acide zolédronique: plus puissant
• AMM=prévention des complications osseuses cancer avancé avec métas os
• intérêt cancer du sein:– équivaut à 90 mg d ’AREDIA.
– 15 mn vs 2 heures
• inconvénient: coût
• SMR:……...
• futur ?:1IV/6 mois contre l ’ostéoporose favorisée par les antiaromatases.
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CP Oncolor 18/03/2003 34
CONCLUSIONS
• Ces derniers temps, des nouveautés en chimio, hormono et BRM
• apport non négligeable
• période charnière:modification de stratégie
• nombreux essais en cours: faites en
• ce qui est sur: l ’augmentation de prix
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Cancer du seinMédicaments nouveaux
Groupe QUALITE
Réunion du 18/03/2003
V. NOIREZ et C. PLATINI
Hôpital Bon Secours Metz
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PLAN
• CHIMIOTHERAPIE– Taxanes, HERCEPTIN, MYOCET, CAELYX,
XELODA
• HORMONOTHERAPIE– FEMARA, ARIMIDEX, AROMASINE
• TRAITEMENTS ASSOCIES– ZOMETA, CARDIOXANE
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CHIMIOTHERAPIENéoadjuvant, Adjuvant
• Taxanes (à l ’étude): TAXOTERETAXOL
– Schémas classiques: • J1 = J 22
– Schémas hebdomadaires
– Monochimiothérapie
– Associations: FARMORUBICINEHERCEPTIN
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CHIMIOTHERAPIENéoadjuvant, Adjuvant
• TAXOTERE (1):– taxoïde extrait de l ’if dérivé hémisynthétique
antimitotique, dépolymérisation des microtubules,
résistance croisée (MDR) avec anthracyclines
– Monothérapie: 100 mg/m² J1 = J 22
– Association: 75 mg/m² J1 = J 22 + Doxorubicine 50 mg/m² ou Epirubicine 75 mg/m²
– Hebdomadaire: 30 à 45 mg/m²
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CHIMIOTHERAPIENéoadjuvant, Adjuvant
• TAXOTERE (2):– Prémédication par corticoïdes à débuter la veille de
la perfusion de Taxotère (MEDROL, SOLUPRED, Dexaméthasone)
– Perfusion sur 1 heure
– Voie IV stricte, PVC possible
– Surveillance hépatique (adaptation doses)
– Surveillance hématologique: FCH
– Prise de poids
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CHIMIOTHERAPIENéoadjuvant, Adjuvant
• TAXOL (1):– taxoïde extrait de l ’if dérivé hémisynthétique
antimitotique, dépolymérisation des microtubules, résistance croisée (MDR) avec anthracyclines
– Monothérapie: 175 mg/m² J1 = J 22
– Hebdomadaire: 80-90 mg/m²
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CHIMIOTHERAPIENéoadjuvant, Adjuvant
• TAXOL (2):– Prémédication simplifiée par voie IV 30 mn avant
la perfusion de Taxol
– Perfusion sur 3 h (J1 = J22) ou sur 1 h (J 1 = J 8)
– Voie IV stricte, pas de PVC, filtre 0.22µ
– Surveillance hématologique: FCH
– ECG avant 1ère cure et surveillance si ATCD
– Surveillance neurologique
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CHIMIOTHERAPIEAdjuvant
• HERCEPTIN (à l ’étude):– Anticorps chimérique murin/humain
– Surexpression tumorale de HER2 +++
– Liaison Ag/Ac: cytotoxicité, néoangiogénèse?
– Dose initiale: 4 mg/kg sur 90 mn
– Doses suivantes: 2 mg/kg sur 30 à 60 mn
– Surveillance après perfusion (6 h/2 h)
– Autres schémas à l ’étude avec doses >• Dose initiale 8 mg/kg puis relais par 6 mg/kg
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CHIMIOTHERAPIEAdjuvant
• HERCEPTIN (à l ’étude):– Surveillance cardiaque (ECG, FEV)
– Surveillance pulmonaire
– Ne pas associer aux anthracyclines (24 semaines)
– Prémédication antiallergique
– Association avec TAXOL 90 mg/m²
– Incompatibilité avec Glucose 5%
– Chlorure de sodium 0.9% 250 ml, 24 h
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• HERCEPTIN + TAXOL : AMM 1ére Ligne– Cure n° 1: HERCEPTIN J1, TAXOL J2
– Cures suivantes: tout à J 1
– Surveillance cardiaque, pulmonaire, hématologique, neurologique
• DOXORUBICINES LIPOSOMALES– Moindre cardiotoxicité des anthracyclines
– MYOCET (+ ENDOXAN): AMM 1ère Ligne
– CAELYX monothérapie
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• MYOCET (+ ENDOXAN) (1)– Complexe de doxorubicine et de citrate
encapsulé dans des liposomes
– 60 à 75 mg/m² , J1 = J 22 associé à600 mg/m² d ’Endoxan
– Bilan cardiaque: ECG, FEV, biopsie
– Adaptation posologique si insuff hépatique
– Surveillance hématologique
– Dose cumulée > 1260 mg/m²
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• MYOCET (+ ENDOXAN) (2)– Perfusion sur 1 heure
– Interactions médicamenteuses
– Risque étourdissements
– Modalités très particulières de préparation
– Stabilité mélange reconstitué: 5 j à 4°C
– Stabilité perfusion: 24 h à 4°C
– Effets secondaires de la doxorubicine
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• CAELYX (1)– Chlorhydrate de Doxorubicine encapsulé dans
des liposomes recouvert de MPEG
– Pégylation:• Evite détection et dégradation par système
phagocytaire mononucléaire
• Prolonge le temps de circulation plasmatique
• Diffusion cutanée (effet indésirable)
– AMM: sein M+ avec risque cardiaque
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• CAELYX (2)– 50 mg/m² J1 = J29
– Adaptation posologique si insuff hépatique
– 250 ou 500 ml de Glucose 5 % exclusivement ( 90 mg), 24 h à 4°C
– Vitesse de perfusion à C1 < 1 mg/mn puis 60 mn cures suivantes
– Prémédication si besoin par corticoïde/ AH1
– Absence de filtre
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• CAELYX (3)– Surveillance cardiaque: ECG, FEV, biopsie
– Surveillance hématologique
– Surveillance glycémie (patients + diabète)
– Erythrodysesthésie palmo-plantaire (1/2)• Mesures préventives
– Mucite/stomatite
– Nausées/vomissements
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• XELODA comprimés 150, 500 mg (1)– Fluoropyrimidine orale, prodrogue du 5 FU
– Activation enzymatique au niveau du foie et transformation en 5 Fu par thymidine phosphorylase (TP) intratumorale
– Potentialisation intratumorale de la TP par autres agents cytotoxiques (ex: taxanes, cyclophosphamide, mitomycine C)
– Intérêt de l ’association avec TAXOTERE
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• XELODA comprimés 150, 500 mg (2)– Association à TAXOTERE après échec d ’une
chimiothérapie avec anthracycline• Xeloda: 1250 mg/m² toutes les 12 heures dans les 30
mn suivant le petit déjeuner ou le dîner, pendant 14 jours, puis repos 7 jours, et reprise
• Taxotère: 75 mg/m² en perfusion d ’une heure, après prémédication habituelle par corticoïde
– Monothérapie de Xeloda: après échec aux taxanes et à anthracycline (ou CI)
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CHIMIOTHERAPIEMétastatique
• XELODA comprimés 150, 500 mg (3)– Adaptation posologique si insuffisance rénale
(75 % si 30 < Cl créat (ml/mn) < 50)
– Patients de plus de 60 ans (950 mg/m² x 2)
– Effets secondaires:• troubles gastro-intestinaux
• Syndrome main-pied
• Fatigue, anorexie, vertiges (véhicules)
• Cardiotoxicité
– Interactions médicamenteuses
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HORMONOTHERAPIE
• Adjuvant:– Antiestrogènes
TAMOXIFENE 20 mg/jour
– Antiaromatases (à venir)ARIMIDEX
• Métastatique:– 1ère ligne: Antiestrogènes, Antiaromatases
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HORMONOTHERAPIE• Métastatique:
– 1ère ligne:Antiestrogènes, Antiaromatases• TAMOXIFENE, TOREMIFENE (FARESTON)
• FEMARA, ARIMIDEX (2è génération)
• ORIMETENE (1ère génération)
– 2ème ligne:• AROMASINE (3è génération)
– Aromatase (femme ménopausée)• androgènes surrénaliens ==> estrogènes
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HORMONOTHERAPIE• FEMARA (Létrozole) comprimés 2,5 mg
– Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l ’aromatase
– 2,5 mg/jour jusqu ’à progression
– Avant, pendant, après les repas
– Prudence en cas d ’insuff hépatique
– Fatigue, étourdissements
– Bouffées de chaleur, nausées, raréfaction des cheveux
– Céphalées, oedèmes périphériques
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HORMONOTHERAPIE• ARIMIDEX (Anastrozole) comp 1 mg
– Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l ’aromatase
– 1 mg/jour jusqu’à progression
– Avant, pendant, après les repas
– Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des cheveux
– Troubles digestifs, asthénie, somnolence, céphalées, éruptions cutanées
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HORMONOTHERAPIE• AROMASINE (Exemestane) cp 25 mg
– Inhibiteur stéroïdien spécifique de l ’aromatase
– 25 mg/jour jusqu’à progression
– Après les repas
– Diarrhées, douleurs abdominales, constipation
– Bouffées de chaleur, fatigue, alopécie
– Insomnies, dépression, sudation, oedèmes périphériques
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TRAITEMENTS ASSOCIES• ZOMETA (Zolédronate) 4 mg fl inject
– Biphosphonate, inhibition résorption ostéoclastique osseuse
– 4 mg en perfusion courte de 15 mn
– Surveillance fonction rénale
– Fièvre, arthralgie, confusion, pancytopénie, bradycardie, nausées, hypocalcémie, hypophosphatémie (supplémentation?)
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TRAITEMENTS ASSOCIES• CARDIOXANE (Dexrazoxane) 500 mg
– Cardioprotecteur, chélateur, inhibiteur de la formation de radicaux libres
• prévention de la toxicité cardiaque cumulative liée aux anthracyclines
– Perfusion IV de 15 mn, H - 30 mn
– Dose 20 fois Doxo, 10 fois Epirubicine
– Stabilité 8 heures de la dilution (Ringer lactate)
– Bilan hépatique
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CONCLUSION
• Evolution des nouvelles molécules du stade métastatiqueau stade adjuvant, voire néoadjuvant
• Essais cliniques +++:évaluation de la survie, en plus du taux de réponse
• Coût des traitements:critères de choix?
• Alternatives à l ’hospitalisation: chimiothérapies per os