Nicolas FORAY PhD
nicolasforayinsermfr
Radiosensibiliteacute individuelle Un changement de paradigmes
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
FORTES DOSES
Radiotheacuterapie
Syndromes geacuteneacutetiques Modegraveles de reacuteparation Modegraveles biostatistiques
Radioprotecteurs Modaliteacutes radiotheacuterapiques
Resp tech AI INSERM A Granzotto Radiopathologie CDD IRBA F Forcheron Transit ATM Thegravese M Ferlazzo Radiotheacuter-Prostate Thegravese PU K Malek Radiotheacuter HPV M2 L Mengue (Traitement math Thegravese L Bodgi)
N Foray Responsable
FAIBLES DOSES
Radiologie
Radiodiagnostic Effets speacutecifiques
Espace Travailleurs de lrsquoindustrie
Armeacutee
TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE
Meacutetaux lourds
Pesticides Nanoparticules Eco-toxicologie
SCIENCES HUMAINES PSYCHOLOGIE SOCIALE
Repreacutesentation sociale de
la radiosensibiliteacute Pionniers de la radiotheacuterapie
Conservation patrimoine
Resp tech CDD AI CLB C Devic Mammographie PU C Colin Travailleurs Th Pharma AF Perez
VALORISATION
Start-up NEOLYS Incubation Creation Brevets
Histoire CR1 N Foray
GROUPE DE RADIOBIOLOGIE
(Gr2 Eq 2 UMR 1052) wwwradiobiologiefr Resp N Foray
Resp tech CDD AI L Sonzogni
Le groupe de radiobiologie
Mieux connaicirctre le facteur individuel pour mieux preacutedire le risque radioinduit
Faire de la cassure double-brin de lADN une uniteacute de risque
Prix Louis Fontaine 2008 ndash Rhone-Alpes Futur
Prix du Dr Peyreacute 2009 ndash Academie des Sciences
Labeacutelisation du labo par lrsquoAIEA
Resp tech CDD IE M Britel
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Nous ne sommes pas eacutegaux face aux radiations
Une vieille ideacutee Une eacutevidence oublieacutee Un impact eacuteconomique et socieacutetal fort
Foray et al Radiology 2012 264 627-31
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Histoire drsquoun mot
Histoire drsquoun concept
Jean Bergonieacute
(1857 ndash 1925)
1906 Lyon les radiobiologistes votent hellip
sur la radiosensibiliteacute
Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
ldquoLa Section drsquoElectriciteacute Meacutedicale du Congregraves tenu agrave Lyon admet apregraves discussion qursquoavec des doses eacutegales eacutevalueacutees avec les indicateurs actuels certains individus dans des conditions speacuteciales peuvent preacutesenter des reacuteactions quelque peu diffeacuterentesrdquo
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle
radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)
Dr Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
FORTES DOSES
Radiotheacuterapie
Syndromes geacuteneacutetiques Modegraveles de reacuteparation Modegraveles biostatistiques
Radioprotecteurs Modaliteacutes radiotheacuterapiques
Resp tech AI INSERM A Granzotto Radiopathologie CDD IRBA F Forcheron Transit ATM Thegravese M Ferlazzo Radiotheacuter-Prostate Thegravese PU K Malek Radiotheacuter HPV M2 L Mengue (Traitement math Thegravese L Bodgi)
N Foray Responsable
FAIBLES DOSES
Radiologie
Radiodiagnostic Effets speacutecifiques
Espace Travailleurs de lrsquoindustrie
Armeacutee
TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE
Meacutetaux lourds
Pesticides Nanoparticules Eco-toxicologie
SCIENCES HUMAINES PSYCHOLOGIE SOCIALE
Repreacutesentation sociale de
la radiosensibiliteacute Pionniers de la radiotheacuterapie
Conservation patrimoine
Resp tech CDD AI CLB C Devic Mammographie PU C Colin Travailleurs Th Pharma AF Perez
VALORISATION
Start-up NEOLYS Incubation Creation Brevets
Histoire CR1 N Foray
GROUPE DE RADIOBIOLOGIE
(Gr2 Eq 2 UMR 1052) wwwradiobiologiefr Resp N Foray
Resp tech CDD AI L Sonzogni
Le groupe de radiobiologie
Mieux connaicirctre le facteur individuel pour mieux preacutedire le risque radioinduit
Faire de la cassure double-brin de lADN une uniteacute de risque
Prix Louis Fontaine 2008 ndash Rhone-Alpes Futur
Prix du Dr Peyreacute 2009 ndash Academie des Sciences
Labeacutelisation du labo par lrsquoAIEA
Resp tech CDD IE M Britel
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Nous ne sommes pas eacutegaux face aux radiations
Une vieille ideacutee Une eacutevidence oublieacutee Un impact eacuteconomique et socieacutetal fort
Foray et al Radiology 2012 264 627-31
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Histoire drsquoun mot
Histoire drsquoun concept
Jean Bergonieacute
(1857 ndash 1925)
1906 Lyon les radiobiologistes votent hellip
sur la radiosensibiliteacute
Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
ldquoLa Section drsquoElectriciteacute Meacutedicale du Congregraves tenu agrave Lyon admet apregraves discussion qursquoavec des doses eacutegales eacutevalueacutees avec les indicateurs actuels certains individus dans des conditions speacuteciales peuvent preacutesenter des reacuteactions quelque peu diffeacuterentesrdquo
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle
radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)
Dr Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
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Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Nous ne sommes pas eacutegaux face aux radiations
Une vieille ideacutee Une eacutevidence oublieacutee Un impact eacuteconomique et socieacutetal fort
Foray et al Radiology 2012 264 627-31
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Histoire drsquoun mot
Histoire drsquoun concept
Jean Bergonieacute
(1857 ndash 1925)
1906 Lyon les radiobiologistes votent hellip
sur la radiosensibiliteacute
Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
ldquoLa Section drsquoElectriciteacute Meacutedicale du Congregraves tenu agrave Lyon admet apregraves discussion qursquoavec des doses eacutegales eacutevalueacutees avec les indicateurs actuels certains individus dans des conditions speacuteciales peuvent preacutesenter des reacuteactions quelque peu diffeacuterentesrdquo
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle
radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)
Dr Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Histoire drsquoun mot
Histoire drsquoun concept
Jean Bergonieacute
(1857 ndash 1925)
1906 Lyon les radiobiologistes votent hellip
sur la radiosensibiliteacute
Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
ldquoLa Section drsquoElectriciteacute Meacutedicale du Congregraves tenu agrave Lyon admet apregraves discussion qursquoavec des doses eacutegales eacutevalueacutees avec les indicateurs actuels certains individus dans des conditions speacuteciales peuvent preacutesenter des reacuteactions quelque peu diffeacuterentesrdquo
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle
radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)
Dr Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Jean Bergonieacute
(1857 ndash 1925)
1906 Lyon les radiobiologistes votent hellip
sur la radiosensibiliteacute
Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
ldquoLa Section drsquoElectriciteacute Meacutedicale du Congregraves tenu agrave Lyon admet apregraves discussion qursquoavec des doses eacutegales eacutevalueacutees avec les indicateurs actuels certains individus dans des conditions speacuteciales peuvent preacutesenter des reacuteactions quelque peu diffeacuterentesrdquo
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle
radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)
Dr Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle
radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)
Dr Leacuteon Bouchacourt
(1865-1949)
Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
1902 1er cancer radioinduit
deacutecrit par Frieben
En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits
1917-1926 les radium girls
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
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ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
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ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE
Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip
Toxiciteacute
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires
Radiosensibiliteacute
Fortes doses
Cancer
Mutations
Transformation
laquo Radioestheacutesie raquo
Fortes et faibles doses
Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Aujourdrsquohui le grand fosseacute
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
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dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy
1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle
- Les courbes de survie ne se croisent jamais
Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque
- Continuum dans les reacuteponses
- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et
diminution du volume tumoral
Dr EP Malaise
(1930-2013)
001
01
1
001
01
1
Cell
su
rv
iva
l
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)
Controls
ATM--
Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
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dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Une histoire de cassures de lrsquoADN
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
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Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
PROJET CELLINE
Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques
SYNDROMES
Ataxie telangiectasie (homoz classiques)
Syndrome Ligase IV
Syndrome de Nimegravegue
Progeria (Hutchinson-Gilford)
Ataxie telangiectasie (homoz variantes)
Syndrome drsquoUsher
Syndrome de Cockayne
Xeroderma Pigmentosum
Syndrome ATLD
Choreacutee de Huntington
Syndrome de Gardner
GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC
Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30
Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison
Non-reacuteparation
Mort cellulaire
Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute
Le modegravele de la chaussettehellip
Mauvaise reacuteparation
Mutations ndash Transformation
Cancer Estheacutesie
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
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ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
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ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003
Une cassure de lrsquoADN
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine
depuis 2003
- 5000-20000 patients radiosensiblesan
- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM
- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision
- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale
- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire
Joubert et al Int J Radiat Biol 2008
Joubert et al Cancer Rad 2011
Granzotto et al CR Acad Sci 2011
Foray et al Radiology 2012
60 Cliniciens
30 CLCC ou CHU
PROJET COPERNIC
VALORISATION
2 brevets licencieacutes
1 enveloppe Soleau
1 base de donneacutees
1 start up
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
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1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire
hellip depuis 1995 hellip
ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
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CTCAE grade
Rad
iosen
sib
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eacute m
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Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
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Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
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25
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70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Dimegraveres ATM
CYTOPLASME
NOYAU
Monomegraveres ATM
GROUPE I
Transit drsquoATM rapide
Reconnaissance des CDB +++
Reacuteparation +++
Radiosistance
Faible risque cancer
Dimegraveres ATM
Monomegraveres ATM
GROUPE III
Mutations drsquoATM
Reconnaissance des CDB ---
Reacuteparation ---
Hyper-radiosensibiliteacute
Haut risque cancer
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Bodgi et al J Theor Biol 2013
Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014
Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016
Granzotto et al IJROBP 2016
Proteacuteines X
Dimegraveres ATM GROUPE II
Transit drsquoATM retardeacute
Reconnaissance des CDB --
Reacuteparation --
Radiosensibiliteacute modeacutereacutee
Haut risque cancer
NOYAU
CYTOPLASME
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
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0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
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uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique
Radiosensibiliteacute
Groupe I
Groupe II
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4 5
CTCAE grade
Rad
iosen
sib
ilit
eacute m
oleacute
cu
lair
e
Groupe III
Une relation
significative
valable
- pour tout tissu
- reacuteactions
preacutecoces ou
tardives
Granzotto et al in revision
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
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Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
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ce
r ra
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uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect
1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
10 -6
10 -5
10 -4
10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
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Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
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Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
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Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
10 -6
10 -5
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10 -3
10 -2
10 -1
10 0
Frequence des syndromes
LIG4--
BRCA1+-
XP--
ATM+-
GROUPE I
GROUPE III 1 - 5
5 - 20
75 - 85
GROUPE II
Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES
Radioresistance
Radiosensibiliteacute
modeacutereacutee
Hyper-
radiosensibiliteacute
Non-viabiliteacute
Faible risque
Hyper-
Radioesthesie
Haut risque de
cancer
Non-viabiliteacute
NBS1--
ATM--
BRCA1-- BRCA2--
P53+-
BRCA1+- BRCA2+-
p53--
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
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Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
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Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
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Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
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01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Faibles doses faibles risques
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
qu
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Dose (mSvan)
Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo
seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo
premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo
Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
Dose (mSv)
Effetts tissulaires
500
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
e d
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
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70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
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1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
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DSBnonrec
b a
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aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo
Leuceacutemies
100
Ris
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Cancers solides
200 Norme
Cateacutegorie A
20
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500
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Groupe III
20-80 mSv
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30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
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70-100
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1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
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01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Groupe III
20-80 mSv
Dose (mSv)
Groupe II
30-100 mSv Groupe I
100-200 mSv
Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe
Ris
qu
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N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
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Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
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05
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70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
146
Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan
Ris
qu
e d
e c
an
ce
r ra
dio
ind
uit
Dose (mSvan)
Dose (mSvan)
France
25
Japon
05
Iran
70-100
500 Seuil
1 an de mission spatiale
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Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan
limite cateacutegorie A 20 mSVan
seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
A Survie cellulaire B Micronoyaux
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4
Dose (Gy)
1BR3
01HNG
C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Dimegraveres ATM
Dimegraveres ATM
NOYAU
CYTOPLASME
D lt 02 Gy
Pas de production de monomegraveres
Pas de diffusion de monomegraveres
Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees
Hypersensibiliteacute aux faibles doses
Reacutesistance induite aux faibles doses
02 Gy lt D lt 1 Gy
D lt 02 Gy
CDB reconnues CDB reacutepareacutees
Production de monomegraveres
Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Consideacuterations theacuteoriques
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
The linear-quadratic model
another enigma of radiobiology
05 lt ab lt 5 late tissue reactions
ab gt 5 early tissue reactions
Still an empirical model
However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)
What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
ATM
ATM + H2AX DSBrec DSBrep
DSBnon-rep
krep krec
DEATH SURVIVAL
kdiff
CYTOPLASM
NUCLEUS
ATM
DSBirrep
BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE
A new interpretation of the linear-quadratic model
kX
Substrates X
Imono
kredim
DSBnonrec
b a
DSB
IDSB
knonrec knonrep
Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Survival S (D) = exp (-aD-bD2)
aD Represents Recognized but unrepaired DSB
Describes DSB REPAIR impairments
bD2
New interpretation of the linear-quadratic model
a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM
Bodgi and Foray submitted
Represents non-recognized and non-repaired DSB
Describes DSB SIGNALING impairments
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Radiosensibiliteacute
Conclusions
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent
Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute
Transit drsquoATM Groupe I II and III
Tests preacutedictifs
Tregraves rare (lt 1)
Gegravenes connus Mutations
homozygotes
Reacuteactions fatales
Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires
Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs
copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent