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Quelques définitions
Arbre = réseau connexe non cyclique
Réseau non connexe non
cyclique
Réseau connexe cyclique
Réseau connexe non cyclique
branche
noeud
Jeong et al, Nature 2001
Qualité du réseau d’interactions
Nécessité de valider les résultats
Très nombreuses interactions protéine/protéine détectées par différentes
méthodes
Pourquoi ?
1. Les méthodes sont prévues pour détecter des interactions différentes (binaire pour le double hybride, interactions fortes pour la protéomique, etc.)
2. Les méthodes se trompent (faux positifs, faux négatifs)
Qualité du réseau d’interactions
Construction d’un ensemble d’interactions validées manuellement
10 907 interactions impliquant 1308 protéines de la levure Saccharomyces cerevisiae (http://mips.gsf.de/proj/yeast/catalogues/complexes/index.html)
1. Coverage (couverture) : fraction des interactions de référence analysées par une méthode donnée
2. Accuracy (précision) : fraction des interactions de référence retrouvées par une méthode donnée
Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403
Qualité du réseau d’interactions
Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403
Qualité du réseau d’interactions
Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403
Qualité du réseau d’interactions
Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403
Qualité du réseau d’interactions
Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403
Filtrage : interactions détectées trois fois pour le double-hybride, par exemple
Von Mering et al. (2005) Nucleic Acids Research, 33:D433–D437http://string.embl.de/
Distance et Distance caractéristique d’un réseau
http://mathworld.wolfram.com/GraphDistance.html
• la distance d(u,v) est la longueur du plus court chemin connectant deux noeuds, c-à-d le nombre minimal de noeuds qu’il faut traverser pour se rendre d’un noeud u à un noeud v
• la distance caractéristique L = meanu,v d(u,v) d’un graphe est la longueur moyenne du plus court chemin connectant deux noeuds
Diamètre d’un réseau
http://mathworld.wolfram.com/GraphDiameter.html
• le diamètre D = maxu,v d(u,v) d’un graphe est la longueur du plus long des plus courts chemins connectant deux noeuds, c’est-à-dire le nombre maximal de noeuds qu’il faut traverser pour se rendre d’un noeud u à un noeud v lorsque les retours, détours et boucles sont interdits
3 4 5 7
Réseaux « Small-World »
• dans un réseau Small-World, la plupart des noeuds sont voisins les uns des autres, c-à-d qu’il faut traverser un petit nombre de noeuds pour se rendre d’un noeud u à un noeud vex : WWW ; liens sociaux entre les êtres humains formellement, on dit que son diamètre est petit (D ≤ 6)
• ces réseaux ont des distances caractéristiques faibles
http://en.wikipedia.org/wiki/Small-world_network
Connectivité d’un réseau
http://web.hamline.edu/~lcopes/SciMathMN/concepts/cevcon.html
• la connectivité K d’un réseau est le nombre minimal de liens connectant deux noeuds u et v
• formellement, c’est le nombre minimal de noeuds qu’il faut supprimer pour déconnecter le réseau
Connectivité d’un noeud
Jeong et al, Nature 2000
ExponentialExponential Scale-freeScale-free
• la connectivité K d’un noeud (protéine i) est le nombre de liens émanant du noeud i
HUBHUB
Une autre représentation du réseau
1
9
2
3
4
6
7
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1 2 3 4 5 6 7 8 91 X X2 X X3 X4 X X X5 X X X6 X7 X X8 X X X X9 X X
3 6 7 4 8 2 5 1 93 X6 X7 X X4 X X X8 X X X X2 X X5 X X X1 X X9 X X
Après un algorithme de clustering
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P - polarityP - polarityR - Ras related pathwayR - Ras related pathwayH - Highly osmotic conditionsH - Highly osmotic conditionsM - Mating/filamentation M - Mating/filamentation
Modular organization of cellular networksModular organization of cellular networks
Rives AW et al. PNAS, 2003
DD00 11
Modular organization of cellular networksModular organization of cellular networks
Rives AW et al. PNAS, 2003
- - ModulesModules
-- Intermodular connections Intermodular connections
Recherche de modules
Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532
Recherche de modules
Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532
A(i,j) : indice de socio-affinité
ni;j|i=bait : nombre of fois où protéines i et j sont retrouvées quand I est étiquettée
: nombre of proies récupérées quand i est un appât
: nombre de fois où protéines i and j sont copurifiées avec d’autres appâts.
preybaitin =preyjin ,
Recherche de modules
Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532
Recherche de modules
Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532
Essentialité des gènes
Yu et al (2004) Trends in Genetics 20:227-231
Essentialité des gènes
Yu et al (2004) Trends in Genetics 20:227-231
Hubs : 1061 protéines qui ont le plus grand nombre d’interactions
Robustesse du réseau aux mutations
Jeong et al, Nature 2000
Robustesse du réseau aux mutations
Freeland et al. (2000) Mol. Biol. Evol. 17:511–518
Kelley & Iteker (2005) Nature Biotechnology 23:561-566
Perspectives : combiner les réseaux
Large-scale experimental methods for revealing protein-protein interactions:
Yeast Two Hybrid Assay
DNA
ADBD
Reporter gene
ADB
Uetz P, et al. A comprehensive analysis of protein-protein interactions in Saccharomyces cerevisiae.
Nature. 2000 Feb 10;403(6770):623-7.( 981 interactions, 1044 proteins )
Ito T, et al. A comprehensive two-hybrid analysis to explore the yeast protein interactome.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Apr 10;98(8):4569-74.( 4393 interactions, 3278 proteins )
Large-scale experimental methods for revealing protein-protein interactions:
Tandem Affinity Purification-Mass Spectrometry
Gavin AC, et al. Functional organization of the yeast proteome bysystematic analysis of protein complexes.
Nature. 2002 Jan 10; 415, 141-147.( 31304 interactions, 1361 proteins )
Large-scale experimental methods for revealing protein-protein interactions:
Tandem Affinity Purification-Mass Spectrometry
Gavin AC, et al. Nature. 2006( ~ 500 complexes, involving ~ 60% of yeast genes )
Large-scale experimental methods for revealing protein-protein interactions:
• Yeast Two Hybrid ~6,400 interactions
• Pull-down ~42,000 interactions
• Overlap:
~400 interactions detected by all experiments
~2500 interactions detected by more than one experiment
Small overlap is due to:• incomplete coverage of yeast interactome by large-scale screens
• limitations of experimental techniques (high false positive rates,
inability to capture interactions between certain classes of genes)
PCA(Protein fragment Complementation Assays)
A
A BB
Screening
Quantitation Pharmacology
Localization Trafficking
Screening
Dynamics Pharmacology
Localization Trafficking
Requirements for Network Visualization
Molecular interactions are detected directly.
Extremely high dynamic range
Genes are expressed in a relevant cellular context, in which components of the underlying pathway exist.
Events induced by any pathway perturbation can be detected, linking specific interactions to specific pathways.
Subcellular locations of protein complexes can be determined unambiguously.
Can be scaled and require no specialized detection technology.
A
Assay1
Assay2
P1
P1
Time
I/Io
Or
Ic/ In
Module 1
P1 P2 P3
Module 2
Module 3
Assays
Module 1
Module 2
Module 3
Module 1
Module 2
Module 3
A B