Pathologie des vascularites
Apport de la biopsie rénale
Laure-Hélène Noël
Réunion annuelle du Club des Jeunes Néphrologues
15 Mars 2013
Définition d’une vascularite
Groupe d’affection ayant en commun une atteinte inflammatoire des vaisseaux (artères,
capillaires ou veines) pouvant entrainer leur occlusion et la mort du tissu en aval.
Les vascularites peuvent être définies
- par leur caractère « primitif » ou à l’inverse secondaire à une autre
pathologie
- par le type et la taille des vaisseaux endommagés (petits, moyens ou gros)
- par le caractère systémique
- par le type de la lésion en cause
nécrose fibrinoïde de la paroi avec ou sans granulome
présence de cellules géantes sans nécrose
dépôts d’immunoglobulines
infiltrat leucocytoclasique
Classifications
1994 : 1ère classification de Chapel Hill
2012 : 2ème classification de Chapel Hill
Jennette JC, Falk RJ…..Guillevin L,…….Watts RA
2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of
vasculitides
Arthritis Rhumatism 2013;65:1-11
Place de la biopsie rénale
Diagnostic des vascularites touchant des vaisseaux de petits calibres
Atteinte classique : nécrose de la membrane basale glomérulaire
Atteinte possible des artères interlobulaires et arquées, des veines et
des capillaires péritubulaires
Orientations étiologiques
Fixer le pronostic
Prolifération extra-capillaire
= croissant Présence de leucocytes circulants
Nécrose glomérulaire
Nécrose artériolaire
Glomérulonéphrite nécrosante à croissants
Nécrose membrane basale glomérulaire
NECROSE
Anticorps APL
Plaquettes
Coagulation
Capillary plugging
Agrégation
cellulaire
Adhérence
Degranulation
Complexes-immuns
Auto-anticorps
Bacteries, produits viraux
Activation Complement
Activation polynucléaire
Cellules
endo activées
et lésion
Polynucléaires neutrophiles Endothélium
Acteurs dans la nécrose
Médiateurs et prolifération cellulaire
Croissant = phénomène secondaire à la nécrose de la MBG Thrombine : genérée par la coagulation Cytokines=facteurs de croissance relargués par monocytes, plaquettes Epidermal growth factor Interleukin-1 Formation du croissant Interleukine-2 Rôle des molécules d’adhérence: intégrines, superfamille des immunoglobulines
Modèles expérimentaux montrant l’importance de EGFR L’activation de l’EGFR par le ligand HB-EGF et non les autres comme TGF alpha, épireguline sont impliqués dans la formation du croissant dans ce modèle Nouvelle cible thérapeutique en inhibant cette voie : par exemple ADAM
Bollee G et al. Nat Med 2011
Glomérulonéphrite à croissants
Glomérulonéphrite rapidement progressive = Manifestations cliniques suggérant une glomérulonéphrite sévère Seule la biopsie rénale permet de faire le diagnostic
Glomérulonéphrite à croissants
Microscopie optique : début pour une analyse morphologique Immunofluorescence : fondamentale Microscopie électronique: moins importante
Place de la biopsie rénale
Diagnostic des vascularites touchant des vaisseaux de petits calibres
Atteinte classique : nécrose de la membrane basale glomérulaire
Atteinte possible des artères interlobulaires et arquées, des veines et
des capillaires péritubulaires
Orientations étiologiques
Fixer le pronostic
Glomérulonéphrites à croissants
• GN
avec complexes immuns
• LED Formes actives
• Cryoglobulinemie (Infection par virus HC)
• Infections endocardite, septicemie
-oautres
� GN membranoprolifératives
GN extramembraneuses
- GN à dépôts d’IgA Purpura rhuatoïde,
maladie de Berger grave
Dépôts granuleux(Ig + C)
Complexes immuns
Absence de complexes immuns
Auto-anticorpsANCA
rein
Polyangéite
microscopique
Poumon
peau
nerfsf/SNC
Articulations/Muscle
oeil
Granulomes
+
+
Granulomatose
éosinophilique
-polyangéite
(Churg Strauss)
Asthme tardif
éosinophilie
+
Vascularites « primitives »
Dépôts linéaires(IgG + C)
Auto-anticorps anti-MBG
Syndrome Goodpasture
Poumon Hémorragie
alvéolaire)
Rein
+
10%
50% 40%
1/Une lésion commune: Nécrose focale du capillaire glomérulaire
3/ Trois mécanismes et causes multiples
2/ Syndrome clinique: - hematurie, proteinurie ( ~ 1g/l)
- ± insuffisance rénale progressive
Granulomatose
avec polyangéite
(Wegener)
GNRP=
Vascularite
limitée au rein
Glomérulonéphrite à croissants
Résultats d’immunofluorescence
Dépôts linéaires
avec anti IgG
Dépôts granuleux d’Ig
Pas de dépôt ou peu
Glomérulonéphrite à croissants
Résultats d’immunofluorescence
Dépôts linéaires
avec anti IgG
Dépôts granuleux d’Ig
Anti-MBG Complexes-immuns
Syndrome de Goodpasture 10%
Pauci-immune
Pas de dépôt ou peu
Vascularites à ANCA 50%
Lupus GN post infectieuse GN avec dépôts IgA
GN avec cryoglobulinémie
Glomérulonéphrites à croissant
Résultats d’immunofluorescence
Dépôts linéaires
avec anti IgG
Dépôts granuleux d’Ig
Anti-MBG Complexes-immuns Pauci-immune
Pas de dépôts ou peu
Serum néphrotoxique Chez souris KO Anti-MPO
chez souris Rag2-/- Souris NZB/NZW
GN à croissants: fréquences (%)
Maladie Patients avec >50% cr % cr croissants Anti GBM GN 95 81 77 ANCA GN 90 48 48 IC GN Lupus 40 11 31 HS purpura 53 5 24 IgA GN 27 5 24 Acute GN 25 4 17 Fibrillary GN 20 7 29 Type I GNMP 20 3 21 Membranous GN 5 0 17
Glomérulonéphrites à croissant
Résultats d’immunofluorescence
Dépôts linéaires
avec anti IgG
Dépôts granuleux d’Ig
Anti-MBG Complexes-immuns Pauci-immune
Pas de dépôt ou peu
Serum néphrotoxique Chez souris KO Anti-MPO
chez souris Rag2-/- Souris NZB/NZW
Maladie à antiMBG
Anticorps dirigés contre le domaine non-collagénique de la chaîne alpha3 ColIV
serum
O2-
Protéinases
neutres
Complexes immuns FcR
AGREGATION
HYPERACTIVATION
FcgR
Nécrose des
capillaires
et « trous » dans la
MBG
Maladie à anticorps anti MBG
C1q
C4b
C3a
C3b
C2a C5a
iC3b
Glomérulonéphrites à croissant
Résultats d’immunofluorescence
Dépôts linéaires
avec anti IgG
Dépôts granuleux d’Ig
Anti-MBG Complexes-immuns Pauci-immune
Pas de dépôts ou peu
Serum néphrotoxique Chez souris KO Anti-MPO
chez souris Rag2-/- Souris NZB/NZW
O2-
Protéinases
neutres
Complexes immuns FcR
AGREGATION
HYPERACTIVATION
FcgR
Nécrose de la paroi
et « trou » dans la
MBG
Complexes immuns induisent l’activation des
polynucléaires
C1q
C4b
C3a
C3b
C2a C5a
iC3b
Vascularites des petits vaisseaux Dépôts de complexes immuns
Cryoglobulinémie de type II Lésions cutanées Glomerulopathie membranoproliférative et depôs avec les composants de la cryoglobuline Des croissants peuvent être observés IF = dépôts de la cryo-IgG-IgM-C3-C1q
IgG IgM
Vascularites des petits vaisseaux Dépôts de complexes immuns
Purpura rhumatoïde et Maladie de Berger Affection des enfants Purpura, troubles digestifs, arthralgies Glomerulonephrite avec dépôts d’IgA1 et de C3
IgA F
Vascularites des petits vaisseaux Dépôts de complexes immuns
Lupus érythémateux systémique Glomérulonéphrite à complexes immuns Prolifération extracapillaire (croissants) et endocapillaire Dépôts d’Ig et activation du complément Lésions vasculaires
C1q F
Biopsie rénale et lupus lésions glomérulaires actives
•Prolifération endocapillaire
•Prolifération extracapillaire(croissants)
•Nécrose fibrinoïde
•Débris cellulaires
•Rupture de la membrane basale glomérulaire
•Anses en fil de fer
•Aggrégats d’ immunoglobulines
Glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse
Infection précédant la glomerulonephrite (1-4 semaines) Insuffisance rénale aiguë Hematurie Proteinurie Hypocomplémentemie
C3
Glomérulonéphrites à croissant
Résultats d’immunofluorescence
Dépôts linéaires
avec anti IgG
Dépôts granuleux d’Ig
Anti-MBG Complexes-immuns Pauci-immune
Pas de dépôts ou peu
Serum néphrotoxique Chez souris KO Anti-MPO
chez souris Rag2-/- Souris NZB/NZW
ANCA induisent l’activation des neutrophiles
O2-
Proteinases ANCA
HYPERACTIVATION
FcgR
Necrose de la paroi glomérulaire et « trous » dans la MBG
C3d C4d C5b-9 Localisation dépôts
MPO+ +++ + +++ Mésangium
N=8 8/8 (57% glom) 5/8 4/4 MBG
Les segt
PR3+ ++ + ++ mésangium
N=11 10/11 (38,5%glom) 4/11 10/10 MBG
ML Figuères….LH Noël en préparation
Activation du complément
Dans des modèles murins il est montré le rôle du complément dans le développement
des vascularites touchant le capillaire glomérulaire
Xiao H.. Jennette JC. Am J Pathol 2007
Xing GQ. J Clin Immunol 2009
Schreiber A. J Am Soc Nephrol 2009
Le taux sérique du facteur Bb avec vascularite active est corrélé avec le nombre de
glomérules avec croissants, l’hématurie et le score d’activité (BVAS).
Gou SJ. Kidney Int 2012
A partir des biopsies rénales, il est montré que le complément est présent, mais que le
marquage du C3d est moins intense dans les vascularites à ANCA anti PR3 que dans
les vascularites à ANCA anti MPO, posant la question d’une évolution plus chronique
dans les vascularites à ANCA anti MPO
Place de la biopsie rénale
Diagnostic des vascularites touchant des vaisseaux de petits calibres
Atteinte classique : nécrose de la membrane basale glomérulaire
Atteinte possible des artères interlobulaires et arquées, des veines et
des capillaires péritubulaires
Orientation étiologique
Fixer le pronostic
EUVAS
• Utile car le vascularites ont une faible incidence
• Histologie importante à considérer
• Groupe de travail avec 4 pathologistes européens organisé en 1994
1- protocole pour évaluer les lésions- NDT 1996
2- Biopsie rénale utile pour évaluer le pronostic d’une vascularite -Kidney Int 1999
Place de la pathologie dans les vascularites
Mise en place d’un groupe de pathologistes européens : RENHIS ( RENal HIStology )
JA Bruijn, IM Bajema, R Waldherr, F Ferrario et LHN
Bajema IM…..Noël LH…..van der Woode FJ, Bruijn JA
The renal histopathology in systemic vasculitis:an international survey study of inter and intra-observer
agreement.
Nephrol Dial Transplant 1996;11:1989-1995
Bajema IM…Noël LH…..van der Woode FJ, Bruijn JA
Renal granulomas in systemic vasculitis : EC/BCR project for ANCA-Assay standardization
Clin Nephrol 1997;48:16-21
Bajema IM…..Noël LH…..van der Woode FJ, Bruijn JA
Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA-associated necrotizing glomerulonephritis
Kidney Int 1999;56:1751-1758
Hauer HA,…Noël LH…Hagen EC;European Vasculitis Study group (EUVAS)
Renal histology in ANCA-associated vasculitis : differences between diagnostic and serologic
subgroups
Kidney Int 2002;61:80-89
Vergunst CE,….Noël LH….Bajema IM;EC/BCR project for ANCA-Assay Standardisation.
An index for renal outcome in ANCA-associated glomerulonephritis
Am J Kidney Dis 2003;41:532-538
de Lind van Wijngaarden RA….Noël LH……Bajema IM
Clinical and histolologic determinants of renal outcome in ANCA-associated vasculitis : A prospective
analysis in 100 patients with severe renal involvement
J Am Soc Nephrol 2006;17:2264-2274
Biopsie rénale dans les vascularites à ANCA
157 patients : 48 WG, 43 micro PA, 8 CSS, 16 RPGN
(consensus Chapel Hill)
Lésions histologiques identiques dans ces 4 entités
Lésions prédictives:
Glomérules normaux p<0,001
Glomérules scléreux FR 1 an p<0,0005
Infiltration cellulaire FR initiale p<0,0001
FR 1 an p<0,0003
Atrophie tubulaire FR 1 an p<0,0002 Bajema 1999, Kidney Int
Histologie rénale: différences selon le type de vascularite ou la spécificité des ANCA?
• Etude prospective: Polyangéite microscopique, granulomatose avec polyangéite (Wegener), vascularite limitée au rein
• Patients recrutés pour protocoles thérapeutiques
CYCAZAREM : 132 patients
MEPEX : 124 patients
Etudes de 173 biopsies (98 CYCAZA�REM et 75 MEPEX)
256 biopsies rénales
Protocoles CYCAZAREM et MEPEX
• Cyclophophamide vs Azathioprine quand remission
1- Diagnostic de PAM, WG, RPGN avec ou sans histologie
2- Atteinte rénale(IR, H micro, Pu>1g/j)
3- Présence d’ ANCA
• Bolus de methylprednisolone vs échanges plamatiques quand la maladie est découverte
1- Diagnostic de MPA, WG, RPGN avec ou sans histologie
2- Présence d’ ANCA
3- RPGN avec biopsie rénale et sévère IR (Cr bd > 500 mmol/l)
croissants+ nécrose
croissants
Les interstitielles
rein normal
rein détruit
autres
Lésions histologiques au moment de l’inclusion
65%
23%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
MicroPA RPGN Wegener
Lésions glomérulaires
normaux
croissants
sclérose
autres
Nx WG vs MPA p<0,001 Scl MPA vs WG p<0,003
0%
20%
40%
60%
80%
100%
MicroPolyA RPGN Wegener
Fibrose interstitielle
absente
focale
diffuse
MPA vs RPGN; p=0,205
RPGN vs Wegener ; p<0,001
MPA vs Wegener ; p<0,001
Evaluation des ANCA
• PR3-ANCA (63 patients) = 45%
• MPO-ANCA (58 patients ) = 41%
• Without ANCA (15 patients) = 10%
• PR3-MPO-ANCA (5 patients) = 4%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Negative PR3-ANCA MPO-ANCA PR3-MPO-ANCA
Biopsies rénales et ANCA Glomerules
normaux
croissants
sclereux
autres
Scl MPO vs PR3 p=0,022
0%
20%
40%
60%
80%
100%
negative PR3-ANCA MPO-ANCA PR3-MPO-ANCA
Biopies rénales et ANCA Fibrose interstitielle
absente
focale
diffuse
MPO vs PR3 p=0,008
Place de la pathologie dans les vascularites
Apport des travaux européens
Protocole pour évaluer les lésions pertinentes dans une atteinte rénale de vascularite
Nombre de glomérules normaux est le paramètre important pour évaluer le pronostic
Index pour évaluer la fonction rénale à 1 an a été établi en considérant :
Nécrose dans floculus et glomérules normaux
La présence de croissants cellulaires, de nécrose fibrinoïde est liée à une insuffisance
rénale réversible
Les lésions chroniques sont plus fréquentes chez les patients avec vascularite à ANCA
anti MPO que chez les patients avec vascularite à ANCA anti PR3
Classification de l’atteinte glomérulaire dans vascularites à ANCA
Berden AE,…..Noël LH….Bajema IM : J Am Soc Nephrol 2010;21:1628-1636
Validation organisée par la RPS sous la responsabilité de IM Bajema
Classification des vascularite à ANCA-Réevaluation Etude chinoise-121 patients
Utilité pour évaluer le pronostic et l’évolution vers l’IRT Chang DY et al. Nephrol Dial Transplant 2012
>50% gl nx
>50% gl scléreux
>50% gl avec croissants
Forme mixte