![Page 1: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/1.jpg)
Optimisation de l’administration des
antibiotiques :
Relation pharmacocinétique -
pharmacodynamique
Rémy Gauzit
Unité mobile d’infectiologie
Unité de réanimation thoracique
CHU Cochin - Paris V
Diplôme universitaire de thérapeutiques anti-infectieuses – Grenoble
![Page 2: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/2.jpg)
• Independant Clinical Adjudication Comittee : Sanofi
• Participation à des groupes de travail, consultant
Astellas, Sanofi, MSD, Eumedica, Pfizer
• Intervenant au titre d’orateur
MSD, Sanofi, Pfizer, Eumédica, Frezenius, Correvio
• Investigateur
Eumédica, Astellas
Rémy Gauzit
- Liens d’intérêt des 3 dernières années -
![Page 3: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/3.jpg)
Antibiothérapie
3 intervenants
• le patient
• la bactérie
• l’antibiotique
• Interactions avec :
o le patient : toxicité
o la bactérie :
efficacité thérapeutique
émergence/sélection de résistances
• Seul intervenant « modifiable »
Constat
des résistances
• peu de nouvelles
molécules
![Page 4: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/4.jpg)
Comment mieux utiliser les ATB …?
Population bactérienne « hétérogène » :- sensible … mais CMI variables- effet inoculum, effet post-antibiotique
![Page 5: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/5.jpg)
C’est quoi une souche « sensible » ?
0
50
100
150
200
250
300
Fre
qu
ency
(n
)
MIC (µg/ml)
16
12
88 32
64
25
6
51
2
0,0
01
0,0
15
0,1
2 1 2 4
0,0
6
0,2
5
0,5
0,0
3
0,0
02
0,0
04
0,0
08
S I R
Et quelle dose
pour ceux ci ??
Même dose ??
![Page 6: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/6.jpg)
Effet inoculum
Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum
Observé à des concentrations > 5x107 bactéries
Toutes les ß-lactamines touchées sauf carbapénèmes
Diminution de l’efficacité
![Page 7: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/7.jpg)
Effet inoculum
Modification parfois très importante des CMI en fonction de l’inoculum
Thomson. AAC. 2001.
![Page 8: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/8.jpg)
Effet post-antibiotique
Absence de recroissance bactérienne alors que
l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu
(correspond à l’intervalle entre 2 administrations)
• Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible touchée par l’ATB OU délai nécessaire à l’ATB pour quitter sa cible
• Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA
![Page 9: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/9.jpg)
Système : complexe, variable et dynamique +++
Population bactérienne « hétérogène » :- sensible … mais CMI variables - effet inoculum,- population S, mais présence de mutants-R qui sous traitement
Patients « hétérogènes »:
- Immunodépression- gravité du tableau clinique - site infecté variable, gravité variable et évolutive dans le temps- Pk souvent perturbée : réa, brulés, hématologie
Mêmes schémas posologiques et thérapeutique
pour tous quelque soit les situations
Risque impact négatif dans les situations « difficiles »
![Page 10: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/11.jpg)
11
A quoi sert la relation Pk/Pd ?
Personnaliser les modalité d’administration
des ATB dans le but d’atteindre ces objectifs
pour optimiser l’efficacité
Définir des objectifs Pk/Pd « cibles »
![Page 12: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/12.jpg)
Que pouvons nous mesurer pour faire du Pk/Pd ?
• Pharmacocinétique
Ce que l’hôte fait avec le médicament….
- absorption Cmax
- métabolisme AUC
- élimination demi-vie, C. résiduelle
• Pharmacodynamie
Ce que le médicament fait au micro-organisme….
- effets directs CMI, CMB, vitesse de
bactéricidie
- effets post-exposition EPA…
- sélection / induction résistance
Dosages
![Page 13: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/13.jpg)
Le seul paramètre Pd accessible en routine est un
paramètre de « laboratoire » mesuré
« in vitro »….. la CMI
Paramètre qui pose des problèmes
• Simple à réaliser… mais coût/temps
• Mesure « à une dilution près » 0,5 ou 1 ou 2 mg/l ???
![Page 14: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/14.jpg)
Concentration
élevée d’ATB
Dilution x 2Dilution x 2Dilution x 2
Pas de croissance
bactérienne
Croissance
bactérienne
CMI
Concentration minimale inhibitrice
![Page 15: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/15.jpg)
Le seul paramètre Pd accessible en routine est un
paramètre de « laboratoire » mesuré
« in vitro »….. la CMI
Paramètre qui pose des problèmes
• Simple à réaliser… mais coût/temps
• Mesure « à une dilution près » 0,5 ou 1 ou 2 mg/l ???
• Exposition continue sur 18 à 24h à 1 AB à [C] fixe !!!
• Mesure la bactériostase…
• Pas d’information sur la nature du « killing » dans le
temps …
• N’intègre pas l’effet inoculum…l’effet post-antibiotique
• N’intègre pas la « Concentration de prévention des
mutants R » (CPM)
![Page 16: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/16.jpg)
Relation Pk/Pd : efficacité vs temps
Paramètres PK/PD corrélés
avec l’activité in vivo des ATB
Cmax/CMI (ou Pic/CMI)
ASC 24h/CMI
Temps de contact à C > CMI [T (%24h) >CMI]
![Page 17: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/17.jpg)
Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent
Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to
tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999
1/4 CMI
16 CMI4 CMI
64 CMI
2
3
4
5
6
7
8
9
Time (h)
Lo
g1
0 c
fu/m
L
1 CMI
Contrôle
0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6
Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin
8
![Page 18: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/18.jpg)
Bactéricidie différente selon les
antibiotiquesBactéricidie concentration-dépendante :
aminoglycosides, daptomycine, métronidazole
• Modèles animaux : paramètre Cmax/CMI prédictif du succès
• Doser la concentration au PIC +++
• Administration peu fréquente, forte dose
Temps (h)
Cfu/ml
0 5
• Rapide et intense
• Augmente avec C
• EPA variable A >>> FQ
![Page 19: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/19.jpg)
Bactéricidie différente selon les
antibiotiquesBactéricidie temps-dépendante :
ß lactamines, linézolide, clarythro, clinda
• Modèles animaux : paramètre T>CMI prédictif succès
• Doser la concentration en RESIDUELLE +++
• Administration fréquente ou prolongée ou continue
Temps (h)
Cfu/ml• Lente
• Liée à la durée d’exposition
• Concentration seuil +++
• EPA faible
![Page 20: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/20.jpg)
Bactéricidie différente selon les
antibiotiques
Bactéricidie concentration-dépendante avec temps dépendance:
fluoroquinolones, azithro, glycopeptides, tigécycline,
• Modèles animaux : paramètre AUC 24h/CMI prédictif du succès
• C’est le « volume » totale d’antibiotique qui compte
• Administration « high total daily dose »
![Page 21: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/21.jpg)
Relation Pk/Pd : efficacité vs temps
Passer le moins de temps
possible dans FSM
• Pour la plupart des ATB
CPM = 5 à 10 x CMI
• Pour certains ATB
CPM avec inoculum(carbapénem +++)
![Page 22: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/22.jpg)
Comment est démontrer l’impact
clinique de la relation Pk/Pd?
• Modèles animaux
• Simulation de « Monte Carlo » avec la notion de
« probabilité d’atteindre une cible » Pk/Pd prédéfinie
= « PTA »
• Etudes cliniques
Drusano G CID 2013
Ambrose P CID 2007
![Page 23: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/23.jpg)
Modèles animaux et … animal « humain »
CID 1998
![Page 24: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/24.jpg)
• Permet de déterminer les meilleures schémas
thérapeutiques pour un objectif Pk/Pd prédéfini
(ex : T > 4 x CMI pendant 100% du temps), en fonction
des différentes CMI de la bactérie que l’on traite
« PTA » = Probability of target attainment
• Données Pk obtenus à partir de différents schémas
thérapeutiques dans la population d’intérêt (500 dosages)
• Modélisation dans un logiciel d’analyse avec covariables
(clearance rénale, distribution, poids, âge, sexe, SAPSII,
albuminémie, trauma, complication post op, causes
médicales….)
• 104 simulations Pk/Pd avec ≠ schémas thérapeutiques, ≠
CMI et ≠ cibles Pk/Pd
Essais cliniques virtuels !!!
Roberts JA JAC 2011; 66 : 227
![Page 25: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/25.jpg)
Journal of Infection 2007, 54: 463-68
Objectif atteint avec
• 4 et 6g en continu
• 2g en 3h / 6h
• 2g en 4h / 8h
Breakpoint inférieur 1 mg/l
![Page 26: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/26.jpg)
Journal of Infection 2007, 54: 463-68
Objectif atteint avec 6g
en continu
(après un bolus de 2 g)
Breakpoint supérieur 4 mg/l
![Page 27: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/27.jpg)
Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique
• Patients à risque PkPts de Réa, infections de sites difficiles d’accès, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, brûlés, immunodéprimés…
• BGN de sensibilité diminuées/« résistantes »P. aeruginosa, Acinetobacter, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia, Citrobacter)…BLSE, Case déreprimées, cabapénémases….
Quand y aura-t-il un impact clinique
de la relation Pk/Pd?
![Page 28: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/28.jpg)
Quelques exemples de l’intérêt,
dans la « vraie vie », de tout ce qui
a été dit jusqu’à maintenant…
![Page 29: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/29.jpg)
La référence en matière de désinformation surles antibiotiques
![Page 30: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/30.jpg)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
<2
2 à
<4
4 à
<6
6 à
<8
8 à
<1
0
>10
Aminosides : relation Cmax/CMIet guérison clinique
RR de guérison
clinique
Cmax/CMI
Moore JID 1987; 155 : 93-99
![Page 31: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/31.jpg)
Roger C JAC 2015; 40: 998
• ICU, sepsis graves
• AMK 30 mg/kg, genta 8 mg/kg
• Poids total si BMI < 30
Poids corrigé si BMI > 30
• AMK : Pic > 60 mg/l dans 77 % des cas
Genta : Pic > 30 mg/ dans 6 % des cas
• Résiduelle à J1
o AMK > 2,5 mg/l : 50 %
o Genta > 0,5 mg/l : 56 %
Conduisant a repousser 2ème injection ou stop traitement
![Page 32: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/32.jpg)
Quels objectifs Pk/Pd pour les FQ ?
• Concentration-dépendance, EPA modéré
• Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité
• Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo :
- Pic/CMI > 10
- ASC/CMI # 40 (125 ?) sur CG+
250 sur BGN
• Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la
probabilité d’atteindre la cible.
• Limitation émergence résistance sous traitement si
AUC/CMI > 100
Legett Scand J Infect Dis 1990, Forrest AAC 1993,
Zelenistsky JAC 2003, Zelenistsky AAC 2005
![Page 33: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/33.jpg)
JAC 2010;65: 1725
![Page 34: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/34.jpg)
JAC 2010;65: 1725
Probabilités d’atteindre AUC/CMI > 250
stratifiées sur la CMI
(Monte Carlo 5 000 pts)
Avec 400 mg/8 h : objectif atteint
dans < 50 % des cas si CMI = 0,25
P.aeruginosa :
CMI 50% : 0,25 mg
CMI 90% = 2 mg/l
Nécessité de mesurer la CMI
(le plus souvent non fait)
Association indispensable en probabiliste
![Page 35: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/35.jpg)
FQ : objectifs de concentration P
• Ciprofloxacine
o Résiduelle 1-2 mg/l
o Pic 5-6 mg/l
• Lévofloxacine
o Résiduelle 2-5 mg/l
o Pic 10 mg/l (BGN), 5-6 (pneumocoque)
![Page 36: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/36.jpg)
β-lactamines : objectif Pk/Pd
Infection modérée à peu sévère : T > CMI = 40 à 70%
Lodise TP J Hosp Med 2011
Couple AB-bactérie T > CMI pour une bactéricidie
Amox/pneumocoques 50 %
C3G/Staphylococcus aureus 40 %
C3G/pneumocoques 40 %
C3G/entérobactéries 70 %
Péni/BGN 50 %
Carabapénems/BGN 40 %
T > CMI permettant bactéricidie « maximale »
![Page 37: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/37.jpg)
McKinnon PS IJAA 2008, 31 : 345
• Pneumonies et IU compliquées, ± bactériémie
• Ceftazidime (n=38), céfépime (n=38)
![Page 38: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/38.jpg)
β-lactamines : objectif Pk/Pd
Infections graves
(en particulier ICU et hématologie)
T > N x CMI = 100 %
Quelle valeur pour N ?
![Page 39: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/39.jpg)
Données cliniques
Infections SAMS/oxacilline, guérison clinique
N = 6-10
Lee J infect 2007
Infections BGN/céfépime, guérison clinique
N = 4-7
Tam JAC 2002
Données expérimentales
Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003
Modèle Pk/Pd infection à Pyo/cefepime en continu
N = 2-6 au plateau
Tessier IJECC 1999
Endocardites expérimentales à Pyo/ceftazidime
N = 4-5 à l’équilibre
Potel JAC 1995
Infection in vitro mucoviscidose Pyo/ceftazidime
N = 10
Manderu JAC 1997
Modèle Pk/Pd in vitro Pyo/ceftazidime
N = 4
Mouton JAC 1997
![Page 40: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/40.jpg)
Wong G JAC 2019 doi:10.1093/jac/dkz437
• 98 bactériémie à BGN en ICU
• Entérobactéries n=78, P.aeruginosa n=19,
A. baumannii n=1
• Mesure Cmin ou C steady-state (forme libre)
Meropénème
Ceftazidime
Céfépime
Ceftriaxone
Pip/taz
Aztréonam
Evolution clinique favorable
• Cmin/CMI > 1,3 84 %
• Cmin/CMI > 4,95 98 %
Résultats
• Solides pour méropénème, ceftazidime
et Pip/taz
• Moins solide pour les autre (effectifs faibles)
![Page 41: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/41.jpg)
Objectif de concentration
Infections graves
(en particulier ICU et hématologie)
T > 4-8 x CMI = 100 %
Cres ou Cplateau ≥ 4-8 x CMI
Permet également de rester > CPM
Mouton JAC 96, Craig CID 1998, Mc Govan Clin Pharm1998,
Gomez AAC 1999, Lipman JAC1999,Vinks JAC 1999 ,
Alou L JAC 2005, Kaziakou LID,2005, Ryback MJ AJIC 2006,
Roberts IJAA, 2007, Wong JAC 2019
![Page 42: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/42.jpg)
Objectif de concentration
Si probabiliste (germe et a fortiori CMI inconnus),
Cres/plateau ≥ 4-8 x breakpoint inf ? OU breakpoint sup ???
Breakpoints
Entérobactéries (mg/l)
Breakpoints
Pseudomonas (mg/l)
S ≤ R > S ≤ R >
Pipéracilline/tazo 8 16 16 16
Ceftazidime/céfépime 1 4 8 8
Cefta/avibactam 8 8 8 8
Cefotolozane/tazo 1 1 4 4
Imipénem/méropénem 2/2 4/8 4/2 4/8
Comment atteindre ces objectifs ?
Quel risque toxique ?
Augmente la probabilité que « cela marche »
![Page 43: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/43.jpg)
Cres des C3G à ½ vie courte et objectif T > 5- 8 x CMI =100 %
D’après Jehl F
Comment atteindre ces objectifs ?
Objectif inatteignable
si CMI > 0,5 mg/l
• Soit fractionnement +++
de la dose journalière
• Soit perfusion continue
/prolongée (après une
dose de charge)
![Page 44: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/44.jpg)
β-lactamines : conséquences des
modalités d’administration
![Page 45: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/45.jpg)
Journal of Infection 2007, 54: 463-68
Objectif atteint avec
• 4 et 6g en continu
• 2g en 3h / 6h
• 2g en 4h / 8h
Breakpoint inférieur 1 mg/l
![Page 46: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/46.jpg)
Journal of Infection 2007, 54: 463-68
Objectif atteint avec 6g
en continu
(après un bolus de 2 g)
Breakpoint supérieur 4 mg/l
![Page 47: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/47.jpg)
Au moins 7 méta-analyses de 2013 à 2018
Chang C Crit Care 2013, Falagas ME CID 2013,
Shiu JR Rev Cochrane 2013, Théo J IJAA 2014,
Roberts JA AJRCCM 2016, Vardakas KZ LID 2017, Rhodes NJ CCM 2018
Toutes vont dans le même sens
En faveur perfusion continue/prolongée
(réserve sur les carbapénèms ?)
![Page 48: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/48.jpg)
Rhodes NJ CCM 2018; 46 : 236
• 18 études, 3 401 pts
• Perfusion prolongée 57 % (continue 31 %)
• Doses quotidiennes équivalentes
• Inf. respi 53 %, IIA 22 %, IU 12 %
• 30 % des cas : pipera/tazobactam en association
Perfusion prolongée ou continue
• Mortalité : 1,46 fois moindre
• Guérison clinique : 1,77 fois supérieur
• Guérison microbio : non différente
• Durées de séjour en ICU et d’hospitalisation : non différentes
![Page 49: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/49.jpg)
Abdul-Aziz MH JAC 2016; 71 : 196
Analyse post hoc cohorte prospective DALI, 182 pts
Guérison clinique Survivants
![Page 50: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/50.jpg)
Andersen MG. JAC 2018 : 62. pii: e02306-17
• 22 patients de médecine, SANS critère de gravité
• Concentrations pipéracilline comparées à la concentration critique
sup de l’EUCAST (16 mg/l)
• 2 objectif Pk/Pd : 50 % fTCMI et 100 % fTCMI
En pratique : CMI rarement connue et dosage pipéracilline
rarement accessible ne plus utiliser pipéracilline/tazobactam
en perfusion intermittente même chez les patients de médecine
![Page 51: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/51.jpg)
Cousson J AAC 2015; 59 : 1905
• 34 PAVM à BGN
• Cefta 20 mg/kg/8h vs 60 mg/kg IVSE après bolus 20 mg/kg
T > 20 mg/l = 46 % [16-100]
T > 20mg/l pdt100 % du temps : 1/17 patients
Sérum continu
Sérum discontinu
T > 20 mg/l = 100% [3-100]
T > 20mg/l pdt 100 % du temps: 14/17 patients
CELF (44 h)
12 mg/l (1-40) vs 6 mg/l (0-28) mg/l (NS)
Variations individuelles ++++
![Page 52: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/52.jpg)
Aardema H JAC 2020; 75 : 441
Probabilité d’atteindre la cible selon
la CMI et le groupe de traitement
• 59 patients de ICU
• CFX 1g x 4 vs 4 g en continu (après dose de charge de 1 g)
• Objectif : [C] forme libre et liée ≥ 4 mg/l après 1 h de traitement
90%
50%
• Concentration critique sup de l’EUCAST (2 mg/l) objectif
« modeste » pour des patients de réanimation
• Mais si choix d’un objectif « type ICU » : 100 % fT>4xMIC
cible atteinte pour 82 vs 23 % des patients
![Page 53: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/53.jpg)
Pilmis B EJCMID 2019; 38 : 1457
• 67 infections à P. aeruginosa MDR,
• 2 g/1 g par 8 h : bolus vs perf continue ou prolongée
MIC distribution - EUCAST
fT > 4 x CMI
Breakpoint du Pyo 4 mg/l
![Page 54: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/54.jpg)
Falagas ME CID 2013
Méta-analyse : 14 études, 1 229 pts
• Seulement 3 études contrôlées randomisées
• Pipéracilline/tazobactam : 806 pts
Pipéracilline/tazobactam ou méropénème :121 pts
Carbapénèmes : 302 pts
![Page 55: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/55.jpg)
Carbapénèmes : guérison clinique
Falagas ME CID 2013
Carbapénèmes : mortalité
![Page 56: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/56.jpg)
Particularités des carbapénèmes
• Bactéricidie (perte de 3 log10 en 2 à 6h) plus rapide et
supérieure à celle des autre ß-lactamines
• effet avec des doses
• EPA (8 à 10 h in vivo sur P. aeruginosa)
• Dans 2 modèles animaux : le coéfficient de corrélation
efficacité/temps est 60-70 % (autres ßactamines >
95%)
• Modèle de bactéricidie dynamique
o doripénème : équivalence perfusion 1 h vs 4 h
o vitesse de bactéricidie méropéme
perfusion 30 min > 2 h > 4 h Andes IDSA 2003, Louie IDSA 20007
Egushi ICAAC 2007, Mitropoulos ICAAC 2008
Andes ICAAC 2008, Muller-Serieys ICAAC 2008
![Page 57: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/57.jpg)
Carbapénèmes vraiment
T - dépendants ?
Petitjean O, Gauzit R
In : Infectiologie en réanimation. Collection de la SRLF, Ed M Wolff et P Carbonneau ;
éditions Springer-Verlag France ; 83-104, 2013
• A Cmax équivalente : perf 30 min ou 1 h à priori
équivalente à perf prolongée
• A Cmax/CMI identique l’effet obtenu est le même
quel que soit le niveau de % T> CMI
• EPA prolongé in vivo
Modèle de type concentration dominant
![Page 58: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/58.jpg)
Vraiment T - dépendants ?
• Carbapénèmes à la fois T et C dépendant
• En jouant sur le mode d’administration, on favorise le
caractère T ou C-dépendant de l’activité
Caractéristiques des AB concentration-dépendants
Petitjean O, Gauzit R 2013
![Page 59: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/59.jpg)
En pratique…?
• Préférer perf courte si patient avec VD pourdiminuer les risques de sous-dosages
• Tout gain d’effet passe par de la posologie/j
+ que par un changement de mode d’administration (+++ pour prévention émergence de mutants-R)
o harmonisation RCP (2011)
méropénème : 2 g x 3/24 h
pour tout patient grave
si suspicion P. aeruginosa ou Acinetobacter
imipénème (2010): 1 g x 4 pour tout patient grave
Petitjean O, Gauzit R 2013
![Page 60: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/60.jpg)
Importance ++++ des dosages
![Page 61: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/61.jpg)
Roberts JA CID 2014; 58 : 1072
• 68 ICUs in 10 countries throughout Europe
• Vd – commonly 2 x healthy volunteers
• CL – highly variable – in >25% of patients is double that
seen in healthy volunteers
• Beta-lactams
20% of patients don’t achieve 50% fT>MIC
50% don’t achieve 50% fT>4xMIC
Résultats superposables
Wong G JAC 2018 doi:10.1093/jac/dky314
Jacobs A AAC 2018 doi:10.1128/AAC.02534-17
![Page 62: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/62.jpg)
Imani S JAC 2017 doi:10.1093/jac/dkx209
• ICU australienne, 387 patients
Pipéracilline Méropénem Flucloxacilline
Neurotoxicité 11,4 % 15,9 % 10,5 %
Néphrotoxicité 8;5 % 6,9 % 7,4 %
Hepatotoxicité 6,7 % 8,3 % 8,7 %
C. difficile 7,9 % 2,6 % 0
Pipéracilline Méropénem Flucloxacilline
Risque de toxicité neuro
de 50 %, si Cres :
> 361,4 mg/l > 64,2 mg/l > 125, 1 mg/l
Risque de toxicité rénale
de 50 %, si Cres :
> 452,4 mg/l > 44,2 mg/l -
Aucune toxicité rénale ou
neuro si Cres :
< 75 mg/l < 15 mg/l 25-30 mg/l
![Page 63: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/63.jpg)
Huwyler T CMI 2017 (10.1016/j.cmi.2017.01.00)
• 93 patients, 161 dosages
• 9 patients événement neuro
considéré comme toxique
Risque toxicité neuro si
• Concentration > 35 mg/l en continu
• Résiduelle > 20 mg/l en discontinu
![Page 64: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/64.jpg)
C. plasmatique cible (mg/l)
Amoxicilline Res 15 - 20
IVSE 30 - 40
Cloxacilline IVSE 33 - 50
Cefazoline IVSE 40 - 60
Cefoxitine IVSE 20 – 30
Cefépime Res 20 - 30
IVSE 30 - 40
50 - 60 (pyo et Hcase)
Risque de toxicité neuro si
> 20 mg/l en discontinu
> 35 mg en continu
Ceftazidime IVSE 60- 80 Seuil de risque toxicité neuro ?
Méropéneme Res 10 - 30 Seuil de risque toxicité neuro ?
50 % toxicité neuro si > 60 mg/l
Piperacilline IVSE 65 - 120 Risque toxicité neuro si > 150 mg/l
A partir des données de la littérature en tenant compte :
• des breakpoints de l’EUCAST
• du fait que C. plasmatique > voire >> C. tissulaires
• de la liaison proteique
• de la toxicité (neuro +++)
![Page 65: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/65.jpg)
Plaidoyer pour le suivi des
concentrations plasmatiques…
Réalité en France
![Page 66: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/66.jpg)
β-lactamines : au total
• Arguments Pk/Pd « forts » pour administration continue, qui ce
conçoit qu’après une dose de charge
• Réserve sur les carbapénèmes ???
• Probablement moins utile si infections peu graves, mais…
• Probablement utile
o patients de réa
o Site « difficiles » à atteindre (endocardite, SNC, Ostéo-articulaire)
• Probablement utile si CMI élevées
• Importance des dosages +++ (objectif de concentration et
toxicité)
• Probablement pas prise en compte suffisante de la stabilité et la
compatibilité ++++
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Brown J AAC 2012 ; 56 :634
• Revue rétrospective 2006-2008
• 68 bactériémies à SARM
Objectifs Pk/Pd pour la vancomycine
AUC/CMI > 400
(résiduelle 25-30 mg/l)
Rybak ICCAC 1997
Drew ICAAC 2004
Jeffres Chest 2006
Moise-Broder Pharmacokinet 2004
Hidayat Arch Intern Med 2006
![Page 68: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/68.jpg)
Vanco/infections sévères – mode d’emploi
Pas de souci si CMI < 1
Si CMI = 1
Dose de charge 20-30 mg/kg
IVSE 30-35 mg/kg/j
Liu et al. Clin Infect Dis 2011
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AAC 2011; 55: 2704
Simulation Monte Carlo à partir de vancomicinémies
chez 206 pts en sepsis sévère/choc septique
pour obtenir une concentration cible de 20 mg/l
Effet dose de charge
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AAC 2011; 55: 2704
Simulation Monte Carlo à partir de vancomicinémies
chez 206 pts en sepsis sévère/choc septique
pour obtenir une concentration cible de 20 mg/l
Pour cl. créat à 100 ml/min/1,73 m2
Effet dose de charge Effet posologie/24 h après dose de charge de 35 mg/kg
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Vanco/infections sévères – mode d’emploi
Pas de souci si CMI < 1
Si CMI = 1
Dose de charge 20-30 mg/kg
IVSE 30-35 mg/kg/j
Si CMI > 1: Trouver autre chose !
Liu et al. Clin Infect Dis 2011
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Raverdy V JAC 2013 ; 68 : 1179
• Incompatible with :
β-lactams (temocillin, piperacillin/tazobactam, ceftazidime, imipenem, cefepime and flucloxacillin
moxifloxacin, but not with ciprofloxacin
aminoglycosides and macrolides
propofol, valproic acid, phenytoin, theophylline, methylprednisolone and furosemide
• Compatible with :
ketamine, sufentanil, midazolam, morphine,
nicardipine, urapidil
dopamine, dobutamine and adrenaline
![Page 73: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/73.jpg)
Charmillon A Med Mal Infect 2016; 22 : 625
![Page 74: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/74.jpg)
Charmillon A Med Mal Infect 2016; 22 : 625
Réponses sur la stabilité des molécules
![Page 75: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/75.jpg)
Med Mal Infect 2016 ; 46 : 242
• Incompatibilité, interactions ligne « dédiée »
• Stabilité : 5 déterminants
o milieu de dilution
o concentration de l’ATB dans le milieu
o température
o composants seringues, tubulures
o temps
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Med Mal Infect 2016 ; 46 : 242
![Page 77: Optimisation de l’administration des antibiotiques · 2020. 2. 9. · Drusano G CID 2013 Ambrose P CID 2007 ... Bactéricidie in vitro N = 4-5 Craig Inf Dis CNA 2003 Modèle Pk/Pd](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022052009/601e36ce75a81b6711457d25/html5/thumbnails/77.jpg)
Colistine
• Bactéricidie initiale très rapide avec diminution des
UFC/ml après 5 min d’exposition
• Puis, une repousse survient… Li AAC 2006
Les bactéries survivantes ont une CMI
… cette de CMI est stable dans le temps
Poudyal JAC 2008
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Colistine : activité microbiologique
• Bactéricidie très rapide
• Pk/Pd : AUC/CMI > 50 à 65
ou Cres > 2 à 4 x CMI
• EPA (?) :- peu marqué voire inexistant sur K. pneumoniae
- prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa
Acinetobacter spp
• Effet inoculum : net pour P. aeruginosa
Li JAC 2001, Gunderson AAC 2003,
Bergen JAC 2008
Dudhani AAC 2010, Bulitta AAC 2010
Cheah SE JAC 2015
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Août 2009
Breakpoint entérob, acinéto
CMI 50 P. aeruginosa
CMI 50 Acinetobacter
CMI 50 K. pneumoniae
3 jours
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Août 2009
Breakpoint entérob, acinéto
CMI 50 P. aeruginosa
CMI 50 Acinetobacter
CMI 50 K. pneumoniae
Propositions à partir du modèle:
• Dose de charge 9 à 12 MUI
• Puis 4,5 MUI x 2/24h
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Dec 2014
Breakpoint entérobactéries, Acinétobacter
Breakpoint Pseudomonas
Dose de charge
9 MUI
Pas de dose
de charge
• 73 patients de réa
• Données Pk par HPLC
Confirmation clinique du modèle Dalfino L CID 2012 - Vicari G CID 2013