Modèles mathématiques Modèles mathématiques
d’angiogenèsed’angiogenèse
Hélène Morre-TrouilhetHélène Morre-Trouilhet
E. GrenierE. Grenier
I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse
*: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group
*
I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse
La balance angiogéniqueLa balance angiogénique
D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »
I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse
VEGF Ang-2
Ang-2 TSP-1PDGF
EndostatineAngiostatine
Ang-1
Vaisseau principal
A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis »
Anti-angiogéniques
Pro-angiogéniques
Facteurs de maturation
II. Les modèles mathématiques dans la littérature
•Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs)Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs)
•Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions?Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions?
•Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations
•Pourquoi un nouveau modèle?Pourquoi un nouveau modèle?
II. Les modèles mathématiques• Un premier modèleUn premier modèle
0
)(),0(),(),0(
1
.)(
00
cc
n
xcxcxnxn
nct
c
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m
Conditions aux bords
Conditions initiales
n: densité des cellules
endothéliales,
C: chemoattractant
•Un modèle avec haptotaxisUn modèle avec haptotaxis
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000
0
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c
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nn
Trois phénomènes:•Diffusion aléatoire•La chemotaxis: présence de chemoattractant (c)•L’haptotaxis: présence de fibronectine (f)
sur
fn
ccn
n00
II. Les modèles mathématiques
•Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulationsLes travaux de A.R.A Anderson et M.A.J ChaplainLes travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain
En tenant compte du phénomène d’haptotaxis
En excluant le phénomène d’haptotaxis
II. Les modèles mathématiques
•Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations
Extensions et améliorations du modèleExtensions et améliorations du modèle
•Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée
•Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau de capillaires
•Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir indépendamment d’une grille
•Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la maturation des vaisseaux
II. Les modèles mathématiques
III. Un modèle … un peu plus complet
•Structure généraleStructure générale
•Le modèle discursifLe modèle discursif
•Le système d’équations aux dérivées partiellesLe système d’équations aux dérivées partielles
•Les résultats de simulationLes résultats de simulation
Stress oxydatif Hypoxie
Angiogenèse
MVD
O2
Entrée Sortie Marqueur
•Structure généraleStructure générale
III. Modèle
Tumeur
Cellules endothélialesFibroblastes
MVD: densité locale en micro-vaisseaux
Densité locale de cellules
endothéliales
Pericytes (membrane basale)
Cellules musculaires lisses
Migration
Endostatine
Ang1 ~ Tie2R
PDGF~PDGFβ
VEGF ~ Flt-1
Contact
cellule-cellule
Recrutement de fibroblastes
Ang2 ~ Tie2R
Prolifération
Angiostatine
Thrombospondine-1
VEGF ~ Flk-1
Apoptose
•Le modèle discursifLe modèle discursif
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles
Les variablesLes variables
Les cellules endothéliales:
Les fibroblastes:
Les concentrations des différentes substances:
SI nnn ,,
SI mmm ,,
1,,,2,1,, TSPendosangiosAngAngPDGFVEGF
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles
La prolifération des cellules endothélialesLa prolifération des cellules endothéliales
)(
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max1, tnn
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I
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AngD
AngD
Ang
KAng
Ang
K
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III. Modèle
•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles
La migration des cellules endothélialesLa migration des cellules endothéliales
VEGF
KTSPangiosE
E
Kendos
VEGF
K
TSPangiosEE
et
EEE
FltVEGFDFltVEGFchemo
endosD
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FlkVEGFchemo
FltVEGFchemoFlkVEGFchemoVEGFchemo
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1
])1[],([
][11
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][. , VEGFnEnDt
nIVEGFchemoIn
I
III. Modèle
Prolifération et migration des fibroblastesProlifération et migration des fibroblastes
][. , PDGFmEmDt
mIPDGFchemom
I
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max, tmm
tmtmE
t
m
s
IIPDGFprolif
I
PDGF
K
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PDGFD
PDGFprolifPDGFprolif
,
,max,,
1
PDGF
K
EE
PDGFD
PDGFchemoPDGFchemo
,
,max,,
1
III. Modèle
•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles
Concentration des différentes substancesConcentration des différentes substances
VEGFOSHVEGFDt
VEGFVEGF
1,][
22212]2[
2 AngAngnnAngAngDt
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angiosIangios
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endosendosnendosDt
endosIendos
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1 TSPTSPnnTSPDt
TSPIITSP
PDGFnPDGFDt
PDGFIPDGF
][
III. Notre modèle
0]1[
t
Ang
•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles
Les conditions initialesLes conditions initiales
Les conditions aux limitesLes conditions aux limitesT
um
eur
Cellulesendothéliales
Vai
ssea
u s
ang
uin
III. Modèle
0n
0m
sur sur 0c
sur
•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles
Concentration en VEGF (μM)
Concentration en Ang-2x100 (μM)
•Les résultats de simulationLes résultats de simulation
Évolution de la densité de cellules au cours du tempsÉvolution de la densité de cellules au cours du temps
Dans un milieu hétérogèneDans un milieu hétérogèneDans un milieu homogèneDans un milieu homogène
III. Modèle
Temps (heures)
Temps (heures)
Dans un milieu homogène
•Les résultats de simulationLes résultats de simulation
Dans un milieu hétérogène
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.
III. Modèle
(heures)
(MV
D)
(den
sité
m
oyen
ne)
(heures)
(heures)
(heures)
(den
sité
m
oyen
ne)
(MV
D)
Avec angiostatineSans angiostatine
•Les résultats de simulationLes résultats de simulation
Intervention de l’angiostatineIntervention de l’angiostatine
III. Modèle
Temps (heures)
260
Avec angiostatineSans angiostatine
•Les résultats de simulationLes résultats de simulationÉvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneÉvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.
III. Modèle
(heures)
(MV
D)
(den
sité
m
oyen
ne)
(heures)
(heures)
(heures)
(den
sité
m
oyen
ne)
(MV
D)
Sans endostatine
•Les résultats de simulationLes résultats de simulation
Intervention de l’endostatine:Intervention de l’endostatine:
III. Modèle
Temps (heures)260
Avec endostatine
Avec endostatineSans endostatine
•Les résultats de simulationLes résultats de simulationEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.
III. Notre modèle
(heures)
(MV
D)
(den
sité
m
oyen
ne)
(heures)
(heures)
(heures)
(den
sité
m
oyen
ne)
(MV
D)
Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2
•Les résultats de simulationLes résultats de simulation
Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2:Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2:
III. Notre modèle
Temps (heures)
260
Avec endostatine et angiopoiétine-2Sans endostatine ni angiopoiétine-2
•Les résultats de simulationLes résultats de simulationEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.
III. Modèle
(heures)
(MV
D)
(den
sité
m
oyen
ne)
(heures)
(heures)
(heures)
(den
sité
m
oyen
ne)
(MV
D)
IV. Conclusion
Domaine Hypothèses simplificatrices
Chimioattractant VEGF
Anti-angiogénique Endos,angio,TSP1
Facteurs internes Gènes mutés?
Facteurs externes Hypoxie, SO
Interaction avec la matrice extra-cellulaire
Phénomène d’haptotaxis non pris en compte
Conditions initiales Tumeur homogène, circulaire, et statiqueSource ponctuelle de cellules endothéliales à intervalles réguliers
Conditions aux limites Conditions de Neumann
IV. Conclusion
•Intérêts du modèle:Intérêts du modèle:
Etat hypoxique altéré au cours du tempsInteraction ligand-récepteur
•Possibilités d’extensions et d’améliorations:Possibilités d’extensions et d’améliorations:
Discrétisation du modèleCoupler avec le modèle de croissance tumoralePrendre en compte le protocole thérapeutiques
•Évaluation des hypothèses simplificatricesÉvaluation des hypothèses simplificatrices