Download - Marcellin Tt Vhb
TRAITEMENT
DE L’HÉPATITE B
Patrick Marcellin
L’HÉPATITE B EN FRANCE
- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*- 3ème cause de cirrhose et CHC- Mortalité: 1500/an**- < 150 000 dépistés- 15 000 traités- 1500 nouveaux traités par an
* InVS 2005 ** INSERM CépiDC , FPRH, AFEF, InVSMarcellin et al. J Hepatol 2008
POURQUOI TRAITER?
- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique- Arrêter l’é volution de la fibrose
(régression?)- Prévenir l’é volution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité
OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
TEMPS
AgHBeAgHBennéégatifgatifADN VHBADN VHB
nnéégatifgatif
AntiAnti --HbeHbepositifpositif AgHBsAgHBs
nnéégatifgatif
AntiAnti --HBsHBspositifpositif
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
ADN VHBnégatif
SeroconversionHBe
SeroconversionHBs
13 2
HBsAg SEROCONVERSION HBs :LE CHAMPION DES CRITÈRES
QUI TRAITER
COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
-Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)
- Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre
HEPATITE CHRONIQUE B =MULTIPLICATION VIRALE/R ÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATIONVIRALE
RÉPONSEIMMUNITAIRE
PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE= MAUVAISE RÉPONSE
ADN VHB > 9 log ALAT < NAgHBe + PBH = A1F1
MULTIPLICATIONVIRALE
RÉPONSEIMMUNITAIRE
PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE= BONNE RÉPONSE
ADN VHB < 9 log ALAT > NAgHBe +/- PBH > A1F1
MULTIPLICATIONVIRALE
RÉPONSEIMMUNITAIRE
10102
103
104
105
106
107
108
1091010
HépatitechroniqueAgHBe -
Porteurinactif
Martinot et al. J Hepatol 2002
CHARGE VIRALE ET STADE DE L ’HC B
10102
103
104
105
106
107
108
1091010
1 2 3 4Années
Hépatite chronique AgHBe -
Porteur inactif
5
COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe -
LE SUIVI +++
Asselah et al. GCB 2005
QUI TRAITERGuidelines EASL
1. Indications semblables pour
HC AgHBe + ou AgHBe -
2. Indication dépend de:
- ADN VHB
- ALAT
- PBH
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
ADN VHB < 4 logALAT = N
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
ADN VHB < 4 logALAT = N
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
ADN VHB < 4 logALAT = N
ADN VHB > 4 loget/ou ALAT > N
PBH > A1/F1
AgHBe + et AgHBe -
QUI TRAITERGuidelines EASL
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
ADN VHB < 4 logALAT = N
ADN VHB > 4 logEt/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traiter
COMMENT TRAITER
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe
Moucari et al. J Hepatol 2009
0 5 1 0 1 5T i m e ( Y e a r s )
0 , 0
0 , 2
0 , 4
0 , 6
0 , 8
1 ,0
Cumu
lative
Incid
ence
of H
BsAg
Sero
conv
ersio
n
64%
17%
p<0,001
EVOLUTION (10 ans )APRÈS TRAITEMENT IFN
AgHBs + AgHBs -
• CHC : 6 0• Ascite : 5 0• Hemorhagie : 0 0• Transplantation: 0 0• Mortalité (CHC): 4 0
Moucari et al. J Hepatol 2009
CINÉTIQUE DE L’AgHBs
Moucari et al. AASLD 2007
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0Time before HBsAg Seroclearance (Years)
HBsA
g (L
og10
IU/m
l)
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD)
1 an 2 ans 3 ans 4 ans
Inci
denc
e R
esis
tanc
e (%
)
24
42
53
70
0
20
40
60
80
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
ADEFOVIR DANS L ’HC AgHBe +Efficacité à 3 ans
0
20
40
60
80
ADN VHB - AgHBe - SéroconversionHBe
1 an2 ans3 ans56
45
28
21
42
51
1229
43
Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008
%
ADEFOVIR DANS L ’HC AgHBe -Résultats à 5 ans
68% 71%77% 77%
67%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
ADN VHB négatif
.
1 2 3 4 5
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006
Pat
ient
s (%
)
RESISTANCE : ADV vs LAM
1 2 3 4
Inci
denc
e R
esis
tanc
e(%
)
0
24
3
42
11
53
66
0
20
40
60
80
LAM (YMDD)ADV (N236T, A181V)
18
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006
5
29
Ans
69
PREDICTION DE
LA RESISTANCE A L ’ADV
- ADN VHB < 3 log à S48 3%
- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%
Marcellin et al. J Hepatol 2006
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
ENTECAVIR VS LAMIVUDINE
ADN VHB négatif à 1 an
Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006
AgHBe -
72%
90%
LamivudineEntecavir
P<0,001
AgHBe +
36%
67%
P<0,001
0
20
40
60
100
80
ENTECAVIR DANS L ’HC AgHBe +ADN VHB négatif
(sous -groupe de 146/354 patients)
1 an 2 ans 3 ans
58%
85% 90%
Han et al. AASLD 2007
4 ans
91%
N=146 N=140 N=134 N=112
5 ans
94%
N=94
ENTECAVIRResistance à 5 ans
LAM naifs * 1,2%**
LAM resistants * 51%
* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008** Stable entre 3 et 5 ans
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
.
N=1370
88%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
AgHBe + AgHBe -
Lai et al. NEJM 2007
60%
TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
.
N=1370
56%
88%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
AgHBe + AgHBe -
Lai et al. NEJM 2007
82%
60%
TELBIVUDINEResistance à 2 ans
AgHBe + 22%
AgHBe - 8,6%
Lai et al. NEJM 2007
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 et 3 ANS
.
73%
93%
AgHBe + AgHBe -
Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2009
87%
72%
% PATIENTS AgHBe - AVEC ADN VHB N ÉGATIF
88%88%
94% LAM-Ep
Per
cent
age
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Weeks on Study
0 24 48 72 96 120 144
Marcellin et al. AASLD 2009
88% ADV-TDF87% TDF-TDF
% PATIENTS AgHBe + AVEC ADN VHB N ÉGATIF
Per
cent
age
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Weeks on Study
0 24 48 72 96 120 144
Heathcote et al. AASLD 2009
72% TDF-TDF71% ADV-TDF
TENOFOVIRResistance à 3 ans
AgHBe + 0%
AgHBe - 0%
Marcellin et al. AASLD 2009 Heathcote et al. AASLD 200 9
PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA
SEROCONVERSIONADN VHB Séroconv Séroconv
(log) HBe HBs
- Lamivudine 5.0 18% 0%- Adefovir 4.0 12% 0%- Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0%- Tenofovir 5.5 22% 3%
TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé
IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe +
0
5
10
15
20
25
30
Séroconversion HBe 24s après Tx
IFN PEG a2a IFN PEG a2a+ LAM
LAM
32%27%
19%
Lau et al. NEJM 2005
AgHBs -
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
3% 4% <1%
SéroconversionHBs
3% 3%<1%
Lau et al. NEJM 2005
IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe -
HBV DNA < 400 copies/mL87%
0
20
40
60
63%
73%
IFN PEG a2a+ placebo
IFN PEG a2a+ LAM
LAM
7%
IFN PEG a2a+ placebo
IFN PEG a2a+ LAM
LAM
20%19%30
10
50
Fin Tx S24 post-Tx
70
80
Marcellin et al. NEJM 2004
HBs - SéroconversionHBs
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
3%4% 3% 2%0% 0%
Marcellin et al. NEJM 2004
AgHBs NÉGATIF
1 an 2 ans 3 ans 4 ans
%
5 6
911
0
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009
12
5 ans
AgHBs NÉGATIF
1 an 2 ans 3 ans 4 ans
%
5 6
911
0
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009
12
5 ans
64% des patients ADN VHB -
AgHBs : “Stopping Rule ”Réponse S érologique Précoce=0 ,5 log à S12
48 Patientstraités par IFN PEG a2a
RSP -
PPV = 89 %
NPV = 90 %
Week 12↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009
RSP +
HBsAg EN FONCTION DU TRAITEMENT
Traitement
Semaines
LAM
PEG-IFNαααα-2a
PEG-IFNαααα-2a + LAM
Med
iane
log
10IU
/mL
Marcellin et al. AASLD 2009
HBsAg EN FONCTION DE LA RÉPONSE À 5 ANS
AgHBs -
AgHBs +ADN VHB ≤10 000
ADN VHB>10 000
Méd
iane
log
10IU
/mL
Semaines
Traitement
Marcellin et al. AASLD 2009
AgHBe + et AgHBe -
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
AgHBe + et AgHBe -
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
ADN VHB à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir
Telbivudine si ADN<7log
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
< 1 log à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir
Telbivudine si ADN<7log
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N
AgHBe + et AgHBe -
ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir
Telbivudine si ADN<7log
Si ADN + à S24-48Changer analogue
COMMENT TRAITERGuidelines EASL
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009
IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N
COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations
Clevudine : ADN VHB
Marcellin et al. Hepatology 2004
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.0
-1
-0.5
0
0 2 4 6 12 18 24 28
AD
N V
HB
10 mg50 mg
100 mg
200 mg
Semaines
CLV
(log
10co
pies
/mL)
COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations
ASSOCIATIONS1 +1 > 1 ?
- Adefovir + lamivudine NON
- Emtricitabine + adefovir NON?
- Telbivudine + lamivudine NON
- IFN PEG + lamivudine OUIMarcellin et al. J Viral Hepatitis 2005
PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM
Study week
On-treatment
Mea
n H
BV
DN
A (
log
10cp
/mL)
2
3
4
5
6
7
0 6 12 18 24 30 36 42 48
PEG IFN a2a+ placebo
lamivudine
+ lamivudinePEG IFN a2a
– 4.1
– 5.0
– 4.2
Marcellin et al. NEJM 2004
0.9 log
Moy
enne
AD
N V
HB
(lo
g10
copi
es/m
l)
2
3
4
5
6
7
8
0 6 12 18 24 30 36 42 48
-5.0
-4.2*
Traitement
lamivudine
PEG IFN a2a + lamivudine
18%
<1%P<0.001
PEG IFN + LAM vs LAMLAMIVUDINE RESISTANCE
CONCLUSION
- L’IFN PEG alpha 2a permet d ’obtenir une réponse prolong ée chez 20-30% des malades, avec une probabilité de négativation HBs élev ée (13% par an). - Les analogues actuels (entecavir, telbivudine , tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.
CONCLUSION
Avec les analogues actuels:- L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB ind étectable)- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). - Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - La bith érapie d’emblée n ’est pas utile
CONCLUSION
- Les bith érapies d ’analogues ne sont pas plus efficaces
- La bith érapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa sup ériorité.
- Les bith érapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d ’évaluation.
CONCLUSION
Intérêt de la quantification de l’AgHBs
pour le monitoring
- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S:
HBV “stopping rule ”
- Diminution de l’AgHBs prédictif de la
négativation de l’AgHBs
COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACIT É?
- Bien s électionner les patients+++- Nouveaux antiviraux?- Diminuer la r ésistance?- Augmenter la s éroconversion HBs
(quantification de l’AgHBs )