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Maladie dMaladie d’’AlzheimerAlzheimer
Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)Série 3
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Maladie d’Alzheimer (AD)
Forme commune non héréditaire dans laquelle existent toutefois des facteurs de susceptibilité génétiques
Formes très rares autosomiques dominantes
Risque pour apparentés est très différent selon qu’il s’agit d’une forme autosomique dominante ou d’une forme commune +++
Identification des gènes des formes rares : grand apport dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette affection
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Maladie d’Alzheimer: clinique
Début après 60 ans le plus souvent. Présente chez 10-20 % de la population après 80 ans 400 000 cas d’AD en France
Troubles de la mémoire associés à une aphasie (troubles du langage), une apraxie (troubles des gestes), une agnosie (troubles de la reconnaissance des objets), des troubles du comportementRéduction progressive des capacités cognitives entrainant une perte d’autonomie et une démence
Examen neurologique souvent normal, surtout au début Altération des tests neuropsychologiques
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Démence et perte dDémence et perte d’’autonomieautonomie
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Maladie dMaladie d’’Alzheimer: aAlzheimer: atrophie cérébrale +++
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AD, examen microscopique du cerveauAD, examen microscopique du cerveau
• Perte neuronale essentiellement dans le cortex cérébral• Présence de fibrilles dans dans les neurones• Dépôts extra-cellulaires: plaques séniles contenant du peptide A(gène APP), de la protéine Tau et ApoE
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Maladie d’Alzheimer et génétique
Faire systématiquement un arbre généalogique +++
Dans la grande majorité des cas: pas d’autre sujet atteint
Parfois un autre sujet peut être atteint. Le risque relatif d’avoir une maladie d’Alzheimer est un peu plus élevé si on a un apparenté atteint
< 1 % de formes héréditaires, autosomiques dominantes
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Formes autosomiques dominantes d’Alzheimer
Très rares: < 1 % de formes héréditaires (autosomiques dominantes)
Age de début plus précoce, voisin de 45 ans, parfois plus tôt
Risque d’un apparenté au premier degré d’un patient AD atteint d’une forme autosomique dominante est de 1/2 +++
Maladie hétérogène génétiquement: 3 gènes identifiés
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Maladie d’Alzheimer autosomique dominante
Sain
Malade* Allèle muté* Allèle normal
*
** **** **
**
** ** **
Le risque des apparentés au premier degré d’un malade atteint d’une forme dominante est de 1/2 +++
*
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Formes autosomiques dominantes dFormes autosomiques dominantes d’’AD: 3 gènes AD: 3 gènes
Ch 115 %
Ch 1470 %
PS2PS1
Ch 2115 %
APP
Quelque soit le gène muté: accumulation du peptide amyloide dans le cerveau +++
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Formes monogéniques rares d’ADDiagnostic moléculaire chez un sujet malade
Criblage des gènes PS1, PS2 et APP techniquement possible
Mutations faux sens essentiellement
Confirmation du diagnostic chez un sujet malade chez qui est suspecté une forme héréditaire autosomique dominante devant l’histoire familiale et l’âge de début précoce
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Formes monogéniques rares d’ADDiagnostic moléculaire chez un sujet asymptomatique à
risque PRUDENCE +++++
Sujet adulte, à risque, cliniquement indemne, souhaitant connaître son statut
En l’absence de thérapeutique, à ne pratiquer que chez des sujets dont les motivations ont été bien élaborées, dans le cadre d’une consultation multidisciplinaire, au cours d’une procédure se déroulant sur plusieurs mois.
Aucun bénéfice chez un mineur
Souhait d’enfant chez un sujet à risque / le problème du diagnostic chez un présymptomatique +++ / diagnostic prénatal / diagnostic préimplantatoire
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Formes NON héréditaires d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est le plus souvent sporadique +++
Parfois aggrégation familiale (2 cas par exemple dans une famille)
Notion de « terrain » et de possibles facteurs de susceptibilité génétique mais le risque conféré aux apparentés d’un sujet n’est que très modérément augmenté
Un variant génétique clairement identifié: ApoE
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La Maladie d’Alzheimer est le plus souvent SPORADIQUE
Exemple d’arbre généalogique
Sain
Malade
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Maladie dMaladie d’’Alzheimer NON mendélienneAlzheimer NON mendélienneApoE: un facteur de susceptibilité génétiqueApoE: un facteur de susceptibilité génétique
Ch 19
ApoE
• Gène codant pour l’apoliproproteine E
• 3 variants dans la population:
• E3 (78 % population normale)
• E4 (15% population normale)
• E2 (7% population normale)
• Dans une population de patients AD:
• 35-40 % de sujets E4
• Risque de développer la maladie multiplié par 3 chez sujets porteurs E4
• MAIS E4 NI nécessaire NI suffisant pour développer un AD
• AUCUN APPORT DU CRIBLAGE MOLECULAIRE DE ApoE EN DIAGNOSTIC
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Questions des patients et des familles Questions des patients et des familles
• Quelles sont les conséquences de la maladie sur mon conjoint ?
• Est ce qu’il y a un traitement Docteur ?
• Est ce que c’est génétique Docteur ?
• Le cousin germain de mon mari a aussi un AD. Est ce que mes enfants vont aussi être atteints Docteur ?
• Docteur, est ce que mes enfants peuvent faire un test pour savoir s’ils sont porteurs du gène ?
• Est ce qu’il existe des associations qui pourraient m’aider ?
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Apports de lApports de l’’ identification des gènes impliqués identification des gènes impliqués dans les formes mendéliennes ddans les formes mendéliennes d’’Alzheimer pour la Alzheimer pour la
compréhension des mécanismes de la maladie compréhension des mécanismes de la maladie dd ’’AlzheimerAlzheimer
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Protéine APP
KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVI ATVIVITL
1 42
Surface cellule
TMDomaine extracellulaire Intracellulaire
A
Effet mutations: accumulation du peptide A40 et A42 dans le cerveau
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PRÉSÉNILINE 1 (PS1)PRÉSÉNILINE 1 (PS1)
• Protéine à 8 domaines transmembranaires, ancrée dans la membrane du réticulum endoplasmique et du Golgi• Rôle dans la maturation de APP• Mutations de PS1 (et de PS2) entrainent aussi une accumulation du peptide A