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Leucémies aigües du sujet âgé
Dr Pascal ChaïbiService du Pr Piette, Charles Foix
Service du Pr Dombret, Saint-Louis
I Diagnostic, classifications et facteurs pronostiques
II Traitements LAL
III Traitements LAM
IV Discussion autour exemples cliniques
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Définition
Pathologie maligne de la moelle osseuse avec présence de cellulesmalignes (blastes) dans la moelle et, éventuellement, le sang
Origine: cellules souches hématopoïétiques à un stade plus oumoins mature
Envahissement de la moelle osseuse et inhibition del’hématopoïèse normale, d’où un déficit en cellules sanguinesmatures (pancytopénie)
Sans traitement: mortelle en quelques jours à quelques mois
Incidence
2,5 % de l’ensemble des cancers
3,5% des décès liés aux cancers
3 pour 100 000 habitants par an (pays occidentaux)ie 1800 cas par an en France
3
Les 2 types de leucémies aigües
Leucémies aigües myéloblastiques(LAM)- Prolifération maligne de la
lignée myéloïde
Leucémies aigües lymphoblastiques(LAL)- Prolifération maligne de la
lignée lymphoïde
Epidémiologie des LALAL80% des LA de l’enfantPic de fréquence entre 2 et 5 ans
LAMIncidence annuelle: 2,25 pour 100.000 habitantsPlus fréquent chez l’homme/femmeIncidence augmente avec l’âge– 1 pour 100.000 avant 30 ans– 17 pour 100.000 à 75 ans– âge médian des LAM: 65 à 70 ans80 à 90 % des LA de l’adulteChez le patient âgé, l’incidence augmente• diagnostic plus accessible• allongement de l’espérance de vie
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Agents étiologiquesChimiques (maladies professionnelles)
– Benzène, hydrocarbures, solvants, pesticides
ChimiothérapiesAlkylantsNitroso-urées LAM secondaires therapy relatedInhibiteur de la topo isomérase
Radiations ionisantes
Hémopathie préexistante– Syndrome myéloprolifératif LA secondaires– myélodysplasie
Virus: HTLV-1
Génétique: Trisomie 21, Fanconi
Circonstances de découverte
Symptomatique: association +/- complète de 2 mécanismes
- Insuffisance de l’hématopoïèse normale
- Prolifération tumorale maligne
Surveillance
– d’un syndrome myéloprolifératif
– d’une myélodysplasie
• Découverte fortuite: NFS systématique
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Signes cliniquesinsuffisance de l’hématopoïèse normale
Syndrome anémique
– Asthénie, somnolence
– Pâleur
– Scotomes, acouphènes, vertiges
– Palpitations
– Tachycardie
– Dyspnée d’effort
– Hypotension
- Insuffisance cardiaque
- Chutes
- Confusion …
Syndrome infectieux– fièvre– Angine ulcéro-nécrotique– Pneumopathie– Septicémie– AbcèsRecherche foyer infectieuxsystématique + prélèvementbactériologique multiple
Signes cliniquesinsuffisance de l’hématopoïèse normale
Syndrome hémorragique– Purpura pétéchial ecchymotique– Hémorragies muqueuses– Hémorragies sous conjonctivales
– Hémorragies plus graves quimettent eu jeu le pronostic• fonctionnel: rétinienne• vital: cérébrale
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Signes cliniquesProlifération tumorale maligne
Surtout LAL, plus rarement LAM– Douleur osseuse
Pseudo rhumatismaleBandes claires métaphysaires
– Adénopathie, splénomégalie– Hypertrophie gingivale– Gonades– Leucémides- Chlorome (LAM t(8;21)– Neuro-méningée
Nerfs crâniensMéningite blastique
Diagnostic hématologiqueNFS
– Anémie normochrome normocytaire arégénérative
– Neutropénie
– Thrombopénie
– Forme hyperleucocytaire ( > 30.000/mm3)
– Forme pancytopénique
– Blastes circulants qui peuvent faire défaut
Myélogramme
7
Diagnostic hématologiqueMyélogramme
Moelle richeBlastes > 20%Taille: 15 à 20 µµµµRapport N/C élevéChromatine fine, nucléoléeCytoplasme basophileDiminution de l’hématopoïèse normale
Complété à visée diagnostiqueCytochimie Myéloperoxydase (myéloblastique)
Estérases (monoblastique)
Immunphénotypage
Complété à visée pronostiqueCaryotype
CytogénétiqueStandardCaryotype médullaireAnomalies chromosomiques clonales acquises
Complété par FISH
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Classification FAB des LAL
Phénotype des LAL
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Diagnostic hématologiquedes LAL : caryotype
Anomalies cytogénétiques dans 50% des LAL
• t (9.22) bcr/abl 20% LAL adulte
• t (4.11) MLL
• t (1.19) TCF3/PBX1 30% LAL adulte
• t (8.14) cMyc type Burkitt
• Hypo, hyperdiploïdie
LALfacteurs de mauvais pronostic
• Age > 60 ans• Leucocytose > 30 000/mm3• Envahissement du SNC• LAL CD10 négative• t (4.11): MLL• t (1.19) :TCF3/PBX1• Réponse initiale au traitement• Persistance de la maladie résiduelle
• t (9.22): bcr/abl
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Classification des LAM (1)
Classification des LAM (2)
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Diagnostic hématologiqueLAM : phénotype
• Ag cellules souches : CD34
• Ag myéloïdes: CD33, CD13, CD16
• Ag érythroïdes: glycophorine
• Ag mégacaryocytaires: CD41
Diagnostic hématologiquedes LAM : caryotype
Anomalies cytogénétiques dans 60% des LAM
Favorable : t(15;17) ; inv 16; t(8;21)(RC > 90 %; DFS 66 % à 5 ans)
Défavorable : complexes; del 5 et 7(RC < 65 %; DFS 20 % à 5 ans)
Intermédiaire : normal et autres
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Diagnostic hématologiquedes LAM : caryotype
Diagnostic des LAM
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LAMfacteurs pronostiques
Bon pronosticM2 avec t (8,21) (CBF alpha)M3 avec t (15,17) (PML/RAR)M4eo avec inv 16 (CBF beta)RC en 1 cure
Mauvais pronosticÂge > 60ansLeucocytose > 30 000/mm3M0, M5, M6, M7M1 avec t (9,22)11q23 (MLL)Anomalies du 5 et 7
Leucémies aiguës secondaires
Post chimiothérapie ou post radiothérapieTransformation de SMP
Transformation de myélodysplasie ( fréquent chez patient âgé)Souvent plus mauvais pronostic
Souvent caryotype complexe, del 7, del 5
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Complications: leucostase
dans les formes hyperleucocytaires > 100000/MM3avec un temps de doublement rapideSelon type de blastes
Hyperviscosité sanguine avec hypoxie tissulaire ��cérébrale: coma hypoxique ��pulmonaire = détresse respiratoire de type OAP ��hépatique
URGENCE thérapeutique : chimioréduction
Complications: troubles coagulation
Hémostase complète à la recherche de CIVD* initiale ou majorée par la lyse* fréquente dans les formeshyperleucocytaires et LAM3 ++++caractérisée par • une baisse des plaquettes • et des facteurs consommables :fibrinogène, V, VIII.• augmentation PDF et complexes solubles
Transfusion plaquettes, PFC (fibrinogène < 1)Jamais de PPSBHéparine
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Complications: syndrome de lyse
Initial ou majoré par la chimiothérapie: risque d’insuffisancerénale aiguëBilan métabolique :
* fonction rénale: urée, créatinine, clairance +++* hyperuricémie sg+ U* lysosyme sg+ U ( LAM4/5) +++* phosphorémie,* LDH* potassium
Hyperhydration, diurèse entrainée, alcalinisation initiale,Hypouricémiants (Fasturtec)
Complications: atteinte neuro méningéeLAL, LAM hyperleucocytaire, LAM 4 et 5Doit être évoquée devant tout signe neurologique inexpliquée
Explorations radiologiques à faire (scanner cérébral, IRMcérébrale, IRM rachis) … mais souvent non contributives
Diagnostic sur examen cytologique LCR
Traitement spécifique: chimiothérapie intra thécale,chimiothérapie avec drogues passant la barrière hématoencéphalique: aracytine hautes doses, méthotrexate hautesdoses (tox+++)
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URGENCE THERAPEUTIQUE +++
Critéres de gravité:Syndrome hémorragique cutané ou muqueux +++++ avecthrombopénie majeure et CIVD
Choc septique Fièvre avec agranulocytose
Leucostase Détresse respiratoire Troubles de la conscience
Troubles métaboliques: hyperuricémie hyper kaliémie acidosemétabolique hyperphosphorémie hypocalcémie insuffisancerénale.
I Diagnostic, classifications et facteurs pronostiques
II Traitements LAL
III Traitements LAM
IV Discussion autour exemples cliniques
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Diagnostic des LAM
Traitement LAL sujet âgé années 90/2000Maladie rare = peu d’essais cliniquesBiais sélection patients
Chimiothérapies variées associant drogues activesCorticoïdes, endoxan, anthracyclines, vincristineL-asparaginase, méthotrexate, cytarabine
Induction, consolidation, entretien
Résultats décevants … mais contrastésTaux de rémission complète 50 à 70 %Médianes de survie courtes (5 à 12 mois)
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Traitement LAL sujet âgé années 90/2000
Traitement LAL sujet âgé années 90/2000RC 50 à 70 %Survie médiane (5 à 12 mois)Mieux que palliatif: médianes survie 1 à 5 mois
Moindre tolérance chimiothérapie (mortalité précoce 15 à 25 %)Mortalité compétitive (comorbidités) ??Plus de formes de mauvais pronostic (ie résistantes CT, rechute)
- moindre prévalence LAL T (10 à 12% vs 20 à 25 %)- plus de cytogénétique défavorable
Ph1 30 à 40 % vs < 20 %
Inhibiteurs tyrosine kinase; Ac monoclonaux anti B
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Traitement LAL B Ph1 sujet âgéInhibiteurs tyrosine kinase (Imatinib, Dasatinib)Essais phase II très concluants // séries historiques
Age Traitement RC Survie
Vignetti
Blood 2004
> 60
(69; 61-83)
Prednisone 100 % 20 mois
Ottmann
Cancer 2007
> 55
(68; 58-79)
IM vs CT
IM + conso
96% vs 50% 57% à 18 mois
(vs 41%)
Delannoy
Leukemia 2006
> 55
(66; 56-87)
Induction
Conso
IM continu
70%
(90% post conso)
66 % 1 an
Rousselot
Blood 2010
> 55
(69; 58-83)
Dasa
VCR Dexa
Conso
90 % 27 mois
Traitement LAL B Ph1 sujet âgéInhibiteurs tyrosine kinase (Imatinib, Dasatinib)Essais phase II très concluants // séries historiques
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Traitement LAL B Ph1 sujet âgéInhibiteurs tyrosine kinase (Imatinib, Dasatinib)Un enseignement - Inhib tyr kinase dès l’induction ++
Des questions qui se posent- Intensité du traitement associé en induction (PDn à CT
intensive, via vincristine+ corticoïdes+ PL)- Place ITK 2° génération (Dasatinib): plus puissant in vitro,
plus de réponse moléculaire majeure et complète mais …- Emergence de résistance aux ITK lors des rechutes- Les traitements de consolidation:
allogreffe conditionnement atténuéassociation interféron – ITK en entretien
Traitement LAL B Ph1 - et T sujet âgéRésultats globaux décevants
taux de rémission 50 à 60 %20 % chimiorésistance, 30 % décès toxiquesMédiane de survie à 8 – 12 mois
Mauvaise tolérance des traitements >> rechute
Pas (peu) intérêt daunorubicine liposomale ou pégyléetoxicité moindre mais moindre efficacité
Régime de référence: VAD, HyperCyVAD
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Traitement LAL B Ph1 - sujet âgéAc monoclonaux anti B: rituximab dans les LALB CD20+LAL3 Burkitt, sujets > 60 ansPhénotype B mature, 5% LAL; Dose intensité
Survie globale Survie sans rechute
Traitement LAL B Ph1 – et T sujet âgéLes futures pistes
Nouveaux monoclonaux anti B: épratuzumabblinatumomab
Nouveaux antimétabolites ClofarabineNelarabineForodesine
Thérapies ciblées Inhibiteurs FLT3Inhibiteurs mTORInhibiteurs NOTCH
Modulateurs épigénétiques
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Traitement de support et LAL sujet âgéEtude randomisée NCI LAL inductionG-CSF 5 µµµµg/kg/j de J1 à reconstitution PN- Gain 6 jours de neutropénie- Gain 6 jours hospitalisation
- Gain en toxicité spécifiquement chez les patients de plus de 60 ansDécès toxiques 5% versus 31 %
Erythropoïétine- pas études randomisées- bénéfice potentiel sur morbidité (cardio vasculaire +)
I Diagnostic, classifications et facteurs pronostiques
II Traitements LAL
III Traitements LAM
IV Discussion autour exemples cliniques
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LAM de l’adulte : maladie du sujet âgé. Pourquoi ?
Facteurs de risque Exposition benzène (x 2 à 10)Exposition radiations (x 2 à 6)
Leucémie aigües secondaires Moutardes azotées Cisplatine, étoposideMyélodysplasies +++
Hématopoïèse et vieillissementProfils oligoclonaux, remaniements génétiques etépigénétiques
Modifications des cellules souches
* Très faible pourcentage de manière physiologique
* Proportion de cellules souches en cycle augmente avec l’âge
* Il existe, in vitro, une corrélation inverse entre le pourcentage de cellules souches en cycle et la durée vie des cultures de CSH
* Rôle éventuel dans la survenue de mutations oncogéniques ? (accidents du cycle cellulaire)Plus grande fréquence des anomalies cytogénétiques moelle osseuse des sujets âgés
Cellules souches en cycle (S/G2/M)
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Modifications des cellules souchesexpression génique
5 % des gènes surexprimés dans les cellules souches des souris âgées sont des gènes impliquées dans la leucémogénèse
Myéloblastique : Aml, Erg, ETO, Fgfrf, Pml
Lymphoblastique : Bcl3, Pbx1, Maf
LAM du sujet âgé : difficulté de « l’evidence based medecine »
Patients > 65 ans : 40 à 50 % LAM< 10 % patients protocoles LAM
Représentativité des patients inclus- Patients > 55 ans : < 45 % CTI- Taux inclusion dans les protocoles
> 90 % patients jeunes (< 55 ans)55 % chez patients > 60 ans
- Age médian série LAM sujets âgés: 65ans, rarement > 70 ans
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Caractéristiques des LAM du sujet âgé : une maladie biologiquement différente
Myélodysplasies préexistantes (30 %)
Atteinte de progéniteurs très immatures- Aspect trilineage MDS dans 30% LAM de novo sujet âgé
Impact sur le pronostic ?
Surexpression gène MDR1 codant pour la Pgp LAM71 à 73 % patients > 55 ans37 % patients jeunes
Cytogénétique plus souvent défavorable
Cytogénétique des LAM du sujet âgé FR Appelbaum, ASCO 2005
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Smouldering acute myeloid leukemiaLAM pauciblastique ?
5 à 10 % des LAM du sujet âgéSe caractérise par
* une blastose médullaire « faible » (20 à 40 %)* l’absence (ou quasi absence) de blastose circulante* Une mégacaryocytopoïèse conservée ( plaquettes>50x109/l)* FAB : plutôt LAM 2
Survie sans traitement prolongée, > 1 an
Complexité des sujets âgés
Patientâgé
Age
EquilibreChutes
Environnementsocio-familial
Modifications liées au vieillissement
Dénutrition
Dépression
Etat fonctionnelAutonomie
ComorbiditésPolymédications
Etat cognitif
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Spécificité du traitement des LAM des sujets âgés
Complexité situation médicale
LAMPatient
Sujet jeune
PatientLAM
Sujet âgé
Pronostic des LAM des sujets âgés
28
Pronostic des LAM des sujets âgés
Traitement LAM du sujet âgé: les possibilités
RC
(%)
Médianes survie
(mois)
Survie 5 ans
(%)
Symptomatique (palliatif) 0 2 0
Aracytine faibles doses 15-20 4 0
Chimiothérapie induction 50-55 10 5-15
Efficacité faible de l’AraC LD et de la CT si cytogénétique défavorable
Place des nouvelles modalités thérapeutiques ?
29
Traitement LAM du sujet âgé: les enjeux
1 – Mieux identifier les patients âgés susceptibles de bénéficier de la chimiothérapie intensive
2 – Mieux maitriser la chimiothérapie intensive
3 – Développer et proposer, le cas échéant, des alternatives à la chimiothérapie intensive
Traitement par CTI LAM du sujet âgé
S jeunes S âgés (>55 ans)
RC 65 à 75 % 40 à 60 %
DFS (médiane) 3 à 5 ans 9 à 18 mois
OS (médiane) 3 à 5 ans < 1 an
Mortalité précoce 5 à 10% 10 à 30 %
Chimiorésistance 10 à 20 % 15 à 30 %
Malgré une sélection des patients (CTI proposée à 75% des 60 - 70 ans et à moins de 10 % des
plus de 80 ans)
30
LAM selon l’âgeMA Sekeres ASH 2004
Comment améliorer l’efficacité des chimiothérapies intensives des LAM des
sujets âgés ?
1 Sélection des patients
2 Traitement de consolidation optimal
3 Association GO
31
Les éléments de la décision de chimiothérapieCaractéristiques de la maladie
* Eléments +cytogénétique favorableBiologie moléculaire favorable (mutation NPM1, CEBPA)
formes hyperleucocytaires ??* Eléments -
cytogénétique défavorableBiologie moléculaire défavorable (mutation Flt3)LAM post MDS ou secondaires
Caractéristiques du patient* Eléments + cardiopathie CI anthracyclines* Eléments - Mauvais PS
Pas de réelle évaluation gériatrique
L’offre de soins ?
Les éléments de la décision de chimiothérapiebiologie moléculaire
32
Modélisation de la décision de chimiothérapieKantarjian Cancer Mars 2006
998 patients; LAM ou AREB-2 de plus de 65 ansTraités par chimiothérapie intensive de 1980 à 2004Résultats habituels : 45 % RC; 29 % mortalité toxiqueAnalyse multivariée facteurs de mauvais pronostic
* Age > 75 ans* Hyperleucocytaire* Mauvais état fonctionnel (ECOG > 2)* Hémopathie préexistante* Caryotype complexe* Insuffisance rénale* (Flux laminaire)
Modélisation de la décision de chimiothérapieKantarjian Cancer Mars 2006
33
Modélisation de la décision de chimiothérapieKantarjian Cancer Mars 2006
Modélisation de la décision de chimiothérapieKantarjian Cancer Mars 2006
3 groupes de patients* Bon pronostic 20 % patients(0) RC 60 %; Mortalité toxique 10 %
Survie à 1 an 50 %* Pronostic moyen 55 % patients(1-2) RC 50 %; Mortalité toxique 30 %
Survie à 1 an 30 %* Mauvais pronostic 35 % patients(> 3) RC 20 %; Mortalité toxique 50 %
Survie à 1 an 10 %
34
Modélisation de la décision de chimiothérapieKantarjian Cancer Mars 2006
LAM du sujet âgé : proposition d’algorithme décisionnel (Stock, ASH 2006)
< 80
35
Un rôle pour l’ évaluation gérontologique globale ?
Impact des comorbidités
133 Lam > 70 ans traités par CTIAge moyen 73 ans (70 – 85)Facteurs pronostiques RC
36
37
• Comorbidity points
– Congestive heart failure (1) NA– Renal failure (2) NA– Moderate/severe hepatic abnormalities (3) NA– Severe pulmonary failure (3) NA– Coronary disease, stent or by-pass 1– Atrial fibrillation/flutter, SS synd., ventricular arrythm ia 1– Significant valvulopathy 3– Infection 1– Diabetes 1– Depression, anxiety 1– Obesity (BMI ≥≥≥≥ 35) 1– Peptic ulcer 2– Cerebrovascular TIA/accident 1– Colitis 1– Systemic LE, RA, PR, polymyositis, MCT disease 2– Mild hepatic abnormalities * 1– Moderate pulmonary dysfunction * 2
*: only if related to a prior disease and not to AML
HCTCI Score
Sorror et al, Blood 2005
*
*
• N= 416 patients (étude ALFA 9803)
� ne corrèle pas avec l’âge� ne corrèle pas avec le PS� prédit la mortalité à l’induction� prédit le taux de RC� prédit la mortalité à J100 *� prédit la survie *…
MAIS :
� score additif pondéré � n’isole que 5% des patients
*: autres variables : âge, PS et cytogénétique
Impact de l’HCTCIALFA�
38
Facteurs mauvais pronostic
Age > 75 ans PS > 2 Comorbidités
Cytogénétique défavorable LAM secondaires
Hyperleucocytose
Surexpression MDR1, mutation Flt3, CD34-
LAM, > 60 ans
Alternatives thérapeutiquesà la CT induction
Traitement palliatifCT induction
O facteur
Age < 75 ansPS < 2Cytogénétique Def
Age > 75 ans ou< 75 ans et PS> 2
LAM – myélodysplasies haut risqueModélisation de la décision de chimiothérapie
Kantarjian Cancer Mars 2006 Vey Cancer Avril 2007, Turlure ASH 2007
identique àl’induction (D ou I)
avec G-CSF
Induction
R1 (DNR vs IDA)DNR 45 ou IDA 9, J 1 to 4
AraC 200 CI, J 1 to 7G-CSF à partir de J9
CR
DA or IA (1+5)
Post-rémission
R2 (intensif vs ambulatoire)
DA or IA (1+5)DA or IA (1+5)
DA or IA (1+5)DA or IA (1+5)
DA or IA (1+5)
PR, RD :
DNR 45 ou IDA 9, J 1 AraC 60/12h SC, J 1 to 5
RattrapageAraC 500/12h, J 1 to 3
MTZ 12, J 3 to 4
Améliorer CTI, régime consolidation Essai ALFA-9803
≥≥≥≥65 ans, de novoou post-SMD
ALFA�
39
First course* Total**
CR 223 236 (57%)
CRi 12 17 (4%)
AML-FS 21 22 (5%)
PR 4 6 (1.5%)
Resistant AML 116 95 (23%)
Induction death (ID) 40 40 (9.5%)
*: CR in 1 course was more frequent with IDA (59 vs 48%, P=0.03)**: 71 PR/resistant patients were eligible for salvage and 54 received it
Gardin et al., Blood 2007
ALFA� Améliorer CTI, régime consolidation Essai ALFA-9803
• 236 patients en RC– 53 non éligibles pour la 2èmerandomisation
– 28 infections sévères– 16 PS élevés– 5 insuffisances cardiaques– 2 insuffisances rénales– 2 autres
– 19 retraits de consentement– 164 randomisés (69%)
– 82 bras intensif– 82 bras ambulatoire
ALFA�
Essai ALFA-9803
Gardin et al., Blood 2007
40
ALFA�
Essai ALFA-9803
ambulatoiremédiane, 26 mois
intensifmédiane, 19 mois
P=0.03
Gardin et al., Blood 2007
• Anticorps anti CD 33
• Etudes WA (Phases 2)– 277 patients unfit (âge médian, 61 ans)
– 9 mg/m2 x 2 (14-28 jours)
– 13% RC + 13% RCp = 26%
• Toxicitécytopénies, hépatotoxicité (MVO)
alopécies, mucites, infections
+
Larson et al. Cancer, 2005
Mylotarg® - LAM en Rechute
41
• 280 patients 50 – 70 ans, LAM, fit pour CTI– Médiane âge 62 ans (67 % > 60 ans)– CTI Daunorubicine + Aracytine 3 + 7– Randomisation
gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m2 J1 J4 J7placebo
RC 81 % vs 75 %
ALFA�
Améliorer efficacité CTI: GO
Castaigne et al., Lancet 2012
ALFA�
Améliorer efficacité CTI: GO
Castaigne et al., Lancet 2012
Survie sans évènement à 2 ans 41% versus 16%
Survie globale à 2 ans 53,2 % versus 42 %
42
Alternatives à la chimiothérapie intensive
LAM3 exclue
• Low-dose AraC• Cloretazine®
• Clofarabine - Evoltra®
• Approches épigénétiquesDéméthylants: 5 azacytidineInhibiteurs histone désacétylases
Ac valproïque, Vorinostat
Devenir des patients en cas de traitement palliatif
Wait and seeTraitement palliatif vs CT classiqueMédiane de survie 11 vs 21 semainesSurvie à 2 ans 0 vs 17 %Pas de différence durée hospitalisation
Place des nouvelles thérapiesPatients « unfit » pour la CT classiqueAlternatives à la CT classique (cf résultats VIVEDEP)Facteurs négatifs : formes prolifératives
PS > 2 ?Cytogénétique ?
43
44
• Facteurs prédictifs de réponse– PS– taux de plaquettes – cytogénétique
• Adjonction de FCH – étude randomisée VLD-AraC ± Granocyte
• Qualité de vie
LD-Arac
Giles et al., JCO 2007
Cloretazine®
nouvel agent alkylant
• Phase 2 CLI-033– LAM ou SMD haut-risque – 60+ ans, non éligible pour CTI– 600 mg/m² IV J1– 105 patients
• âge médian, 72 ans• 43% post-SMD• 45% caryotypes défavorables
45
Cloretazine® Study
Giles et al., JCO 2007
Nouveaux analogues des purines: clofarabine
46
• Phase 2, 1ère ligne– LAM 65+ ans, unfit
– 30 mg/m² x 5 jours (28 à 42 jours)
– Amendement : • Diminution à 20 mg/m2 pour cycle 2+
– 66 patients • âge médian, 71 ans
• 24% post-SMD
• 29% caryotypes défavorables
Evoltra® - BIOV-121 Study
• Réponses– 21% RC, 23% RCi = 44%
• 47% caryotypes défavorables• 31% LAM post-SMD
– 5% RP– 21% décès précoces
• Toxicité• 20% neutropénie fébrile• 11% insuffisance rénale
Evoltra® - BIOV-121 Study
47
Burnett et al., ASH 2006
Evoltra® - BIOV-121 Study
Randomize1:1
Adaptive
Clofarabine
C 30mg/m2 x 5
C 30mg/m2 x 3
Clofarabine/LDAC
C 30mg/m2 x 5A 20mg/m2 x 14
C 30mg/m2 x 3A 20mg/m2 x 7
Induction
Consolidation
LAM 1ère ligneâge ≥ 60 ans
Faderl et al., ASH 2005
Clofarabine + LD-AraC
48
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
Clo
57%
23%
20%
63%
20%
17%
31%
38%
31%
Clo + LDAC Total
CR Resistant disease Induction death
N=16 N=60 N=76
Faderl et al., ASH 2005
Clofarabine + LD-AraC
Agents déméthylants: 5 Azacytidine
49
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
15,97 mois
2015105 25
p=0,0038HR = 0.47 (95% CI : 0,28 ; 0,79)Deaths : AZA = 24, CCR = 41
Temps (mois) après randomisation
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
Pro
port
ion
Sur
viva
nts
30 35 40
15,9%
50,2%
24,46 mois
AZA
CCR
# at risk
AZA 55 43 38 26 15 10 4 1 0
CCR 58 43 36 22 6 3 0 0 0
Overall Survival: Azacitidine vs CCR ITT Population in 113 patients with 20 to 30% blasts
50th ASH Annual Meeting, abstract 3636 P.Fenaux et al
Azacitidine VIVEDEP study (1)
� 65 patients (3 eligibility groups)
� 42 Elderly untreated AML, patients ≥70y unsuitable for intensive CTx
� 13 Relapsed AML, either if secondary AML or CR1 duration < 18 months
� 10 High-risk MDS, RAEB/RAEBt with int2/high IPSS score
� Characteristics
� Median age, 72 years (50-87)
� 46% with a very high-risk karyotype (complex, 7q-/-7, -5, 3q)
� Six monthly cycles, whatever PB counts
� 69% received ≥ 3 cycles
50th ASH Annual Meeting, abstract 763 E. Raffoux et al.
AZA: 75 mg/m2/day SC D1 to D7
VPA: 35 to 50 mg/kg/day PO D1 to D7
ATRA: 45 mg/m2/day PO D8 to D28
50
� Cumulative incidence of response:
31% at 7 months (14 CR + 4 PR)
50th ASH Annual Meeting, abstract 763 E. Raffoux et al.
0 1 2 3 4 5 6
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cum
ulat
ive
inci
denc
e
CR+PRDeath
0 5 10 15 20 25
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Sur
viva
l
� Overall survival
Median, 12.4 months
Azacitidine VIVEDEP study (2)
Devenir des patients en cas de traitement palliatifLatagliata R Ann Oncol. 2006 Feb
Etude rétrospective 1989 – 1998244 patients de plus de 60 ans (M/F 143/101) Ayant LAM et récusés pour CTIAge médian 72 ans (60-90)81 patients (36.5%) LAM secondaire myélodysplasie53/ 192 (26.4%) leucémie pauciblastique
67 patients (27,5 %) traitement palliatif seul177 patients traitement palliatif + CT cytoréductrice
Hydrea 127 patientsCytarabine +/- Purinéthol 50 patients
51
Devenir des patients en cas de traitement palliatifLatagliata R Ann Oncol. 2006 Feb
Médiane survie 179 jours (1-3278)50 patients (20.5%) survie >12 mois
Analyse multivariée, facteurs négatifs survieAge >75 ans PS >2Plaquettes <50x109/lBlastose circulante >5x109/l
I Diagnostic, classifications et facteurs pronostiques
II Traitements LAL
III Traitements LAM
IV Discussion autour exemples cliniques
52
Exemple clinique 1 : Mme R ConstanceMai 2010, 83 ans; HTAPS 3Leucocytose 2000, Hb 7 g/dl, Plaquettes 46 000LAL2, Ph1 +
Induction Glivec 600 mg/j + Vincristine/Dexaméthasone hebdo 4 semaines+ 6 PL avec CT intra thécale
Neutropénie avec PNP infectieuseRC à J35, SSR 6 semaines avant RAD
Poursuite Glivec avec adaptation doses,6 conso (Méthotreaxate/ Aracytine alternées)
RC persistante à 2 ans, vivante autonome au domicile
Exemple clinique 2 : Mr M.. Louis
Fevrier 2006, 77 ans; HTA, MCIPS 2Leucocytose 29 000LAM 1, caryotype normal
Récusé pour CT 3 + 7Idarubicine orale
Aplasie compliquée infections bactériennesHospitalisation 3 semainesEchec mais PS conservé
prolifération controlée
53
Exemple clinique 2 : Mr M.. Louis Tentative AraC low dosesMise en RC après 3 cyclesEntretien 9 mois (AraC faibles doses) puis purinéthol Métho oral 6 mois
Rechute à 2 ans, autonomie conservéeMMS 25Pas de comorbidité surajoutéeCytopénie modérée, non prolifératif
Sensible AraC LD, 2° Réponse (RP)
Vivant, non transfusé au domicile en RP persistante ….A 5 ans du diagnostic initial
Exemple clinique 3 : Mme D..
92 ans; DSTA, cardiopathie mixtePS 2 – 3AnémieLAM 2, plaquettes 90 000, pas de blastose circulante
Correction anémie sous EPO
A 5 mois, forme hyperleucocytaire 50 000Tentative de controle leucocytose par AraC IV (2 bolus)Syndrome de lyse, échec
Soins palliatifs au domicile, décès
54
Exemple clinique 4 : Mme N..
85 ans; DSTA, cardiopathie mixteLAM secondaire sur MDS caryotype 5 q - + autres anomaliesTendance leucocytaire 10 à 20 000Thrombopoïèse conservée (50 000)
Traitement palliatif soutien transfusionnelHydréa adaptée leucocytose
Maintien en ambulatoire 6 moisHospitalisation sepsis récurrent et perte autonomie
Fièvre sur tumeur colique non opérable
Décédée, en SSR, qualité de vie moyenne à 8 mois
Exemple clinique 5 : Mme P..
Juillet 2008 80 ans; HTA équilibrée par monothérapie, sans retentissement rénal; totalement autonomeLAM découverte sur anémie dans cadre d’une pancytopénieCaryotype normal, pas de complications infectieusesPS 1
Traitement type VIVEDEPPrise en charge initiale en SSR (soutien transfusionnel) 2 premiers mois
Indépendance transfusionnelle plaquettes à J 45RAD au bout de 2 moisEn RC après 6 cures de VIVEDEPTraitement de consolidation par Vidaza seul, 1 semaine tous les 2 mois pendant 1 anVivante en RC au domicile à 46 mois du diagnostic initial
55
Pour finir sur une note optimiste
Des traitements nettement insatisfaisantsMais une recherche clinique activePrenant mieux en compte les sujets âgés
Améliorer l’efficacité des traitements curatifsDiminuer leur toxicité
Les pistes* recours à l’évaluation gériatrique pour mieux identifier les patients pouvant bénéficier des CTI
* les nouvelles thérapeutiques