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Les différentes étapes du développement d’un médicament -
Organisation de la recherche clinique en
France
Dr Raphaël SERREAU – MD, PhD Praticien Hospitalier
Médecin Coordonnateur URCEst adjoint
Master Recherche Clinique
7 février 2012 – Hôpital Cochin
Recherche Clinique
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Plan
• Les différentes étapes du développement d’un médicament en France– Les essais cliniques– La méthodologie– Les 4 phases de la recherche clinique
• L’organisation de la recherche clinique– Les études interventionnelles– Les études non interventionnelles– La vigilance - notification des EIG– La publication – clinical trial
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POURQUOI LES PATIENTS GUERISSENT-ILS ?
• Effet du temps
• Bon cas
• Effet malade
• Effet médecin
• Effet placebo
• Efficacité du médicament
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• Effet du temps essai contrôlé• Bon cas essai randomisé• Effet malade simple aveugle• Effet médecin double aveugle• Effet placebo versus placebo
Efficacité thérapeutique
POURQUOI GUERISSENT-ILS ?
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ARIEL LAVE PLUS BLANC
• CRITERE D’INCLUSION LINGE SALE
• DEROULEMENT DE L’ESSAI LAVAGE
• EVALUATEUR COMPARATEUR DE BLANCHEUR
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MARSEILLE BAT PSG 3-1
• Critère d’inclusion: joueurs de foot
• Critère d’évaluation: un but
• NSN = onze
• Modalité du suivi : 2 X 45 minutes
• Analyse en ITT : tous les buts comptent
• Règle d’arrêt : 90ème minute
• Comité d’évaluation l’arbitre
• CPP: FFF
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Respecter le dogme
• CONTRÔLE (effet du temps)– Comparaison au groupe contrôle
• RANDOMISE (effet bon cas)– Respect de la randomisation (contrôle)
– Analyse en intention de traiter
– Vérifier la comparabilité des groupes
• AVEUGLE (effet malade – effet médecin)– SIMPLE (j’ai le bon) < DOUBLE (je lui donne le bon)
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Méthodologie
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Principes de l’essai contrôlé
�Pourquoi des essais rigoureux ?
� Pourquoi raisonner sur les groupes ?
� Que doit-on comparer ?
� Quels sont les facteurs de variabilité ?
� Comment poser la bonne question ?
� Comment raisonner statistiquement ?
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Le trépied des essais cliniques
• Comparaison : groupe témoin
• Causalité : tirage au sort, double aveugle
• Signification : tests statistiques
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Les étapes du développement d’un médicament en recherche clinique
• Expérimentation animale:– Détermination du risque tératogène
• Sensibilité de l’espèce, variabilité inter et intra espèces
• Stade de l’embryogenèse• Dose non toxiques – toxicité maternelle
– Études de carcinogenèses – mutagenèses • Guittin et al. Reprod. Toxicol 2000
– Expérimentation humaine: 4 phases
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PHASE I
• Les toutes premières administrations àl’homme pour déterminer les dosesde tolérancesatisfaisante
• Volontaires sains• Doses faibles puis progression lente et
géométrique• Administration unique• Étude pharmacocinétique
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PHASE II
• Évaluation de l’intérêt thérapeutiquedu médicament testé chez l ’animal
• IIA : sujets sains
• IIB : sujets malades– petits effectifs homogènes
– administration répétées, limitées dans le temps
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PHASE III
• Évaluation de l’intérêt thérapeutiqueet de la tolérancedu médicament
• Effectifs plus grands, représentatifs des sujets à traiter
• Administration prolongée• Comparaison avec des traitements
d’efficacité démontrée.• Phases IIb- IIIa
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PHASE IV
• Post AMM• Mieux connaître les effets indésirables• Mieux connaître l’intérêt thérapeutique dans les
conditions de l’AMM• Pharmacovigilance : exemple statines
(cérivastatine et rhabdomyolyse en 2001)• Utilisation des sartans et grossesse
– (AFSSAPS 2003 – Serreau et al BJOG 2005 –Prescrire mai 2007)
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Éthique et aspects réglementaires
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la recherche clinique n’a que 20 ans de législation !
1988 :loi Huriet – Serusclat
1994 :1ère révision loi Huriet ; loi bioéthique
2001 : directive “Recherche clinique ” (2001/20/CE …)
04-2002 :loi “droits des malades ” ;;3 amendements
recherche clinique
9-08-2004 :loi santé publique (révision de la loi Huriet)
6-08-2004 :lois bioéthique et CNIL
04-2006 :loi recherche décret application de la loi de santé publique 2004-
Depuis 05/06-06 :parution des arrêtés,circulaires,décisions,
03/2007 : recherche sur “les soins courants” (décrets d’application)
09/2009 : Loi Jardé, attente des décrets d’application, adoptée le 20/12/2010 (en attente d’un nouvel examen à l’assemblée nationale)
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Définition de la recherche biomédicale chez l’homme
• Tout essai ou expérimentation et non uniquement les essais médicamenteux les actes relevant de la pratique médicale.
• Organisé ou pratiqué sur l’être humain(dont mort cérébrale) et non personnes décédées, embryon
• En vue du développement des connaissances et doncau-delà de ce qui est déjà connu
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Au niveau européen,
• Harmoniser les règles au niveau des états membres
• Rendre obligatoire les BPC
• Poser le cadre juridique de l’inspection européenne
• Créer une base de données pour les recherches et pour la vigilance
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En France, • Définition des champs de la recherche (non-
Interventionnelles, soins courants, recherches qui entrent dans le cadre de la loi Huriet Sérusclat modifiée)
• Mise en adéquation des responsabilités du Promoteur avec les actions à mener
• Simplification des tâches pour l’investigateur• Élargissement des responsabilités des CPP• Autorisation Afssaps• L'Afssaps publie un répertoire des recherches
autorisées d’accès public via Internet
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Définitions
• Recherches non interventionnelles: actes pratiqués et produits utilisés de manière habituelle sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillancedéf. décret : stratégie médicale non fixée par avance dans un protocole et qui relève de la pratique courante
• Recherches interventionnelles :
- Soins courants : actes et produits utilisés de manière habituelle + modalités particulières de surveillance prévues par un protocole
- Recherche biomédicale : Loi huriet Sérusclat modifiée (protocole et modalité d’info au CPP)
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Les Bonnes Pratiques cliniques (BPC) obligatoire depuis novembre 2006
(décision du 24 novembre 2006)
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PRINCIPES DE LA REFORME• L’appréciation du rapport bénéfices - risquespar les
Comités remplace la spécificité BID / SBID.
• Le régime d’autorisation par l’autorité compétente remplace la déclaration d’intention.
• Le renforcement du rôle des Comités de Protection des Personnes : avis obligatoirement favorable.
• Les règles de consentement et de participation des personnes vulnérablessont adaptées.
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RechercheBiomédicale (RBM)
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Ce qui change pour le Promoteur
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Recherche en soins courants • La recherche portant sur le soin courantest définie par la loi comme des
recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, mais pouvant porter sur les dispositifs médicaux.
• Il s’agit de recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle.
• L’autorisation de l’autorité compétente (Afssaps) n’est pas nécessaire et seul le CPP est sollicité. Un avis favorable est nécessaire pour débuter l’étude.
• Le patient doit être informé, son consentement n’est pas obligatoire, mais il a la possibilité de s’opposer à sa participation à l’étude.
• Autorisation de la CNIL
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QUE NOTIFIER ? ET QUAND ?• Un événement indésirable :
– Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1 recherche biomédicale,qu’elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.
• Un événement indésirable grave :– décès– mise en jeu du pronostic vital– hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation– incapacité ou handicap importants ou durables– anomalie ou malformation congénitale et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée
+ tout événement indésirable jugé comme « médicalement significatif »
• Déclaration immédiatede tous les événements indésirables graves– Sauf ceux recensés dans le protocole comme ne nécessitant pas une notification
immédiate
• Cas particuliers à adapter en fonction de l’essai : déclaration des grossesses, déclaration des erreurs médicamenteuses, essai en double insu…
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COMMENT NOTIFIER ? ET A QUI ?• 4 éléments doivent figurer a minima dans 1 déclaration :
– 1 notificateur– 1 patient identifiable par 1 n°°°° (+ date d’inclusion, date de randomisation,
bras)– 1 événement indésirable grave (EIG)– 1 médicament expérimental ou une préparation de thérapie cellulaire ou un
dispositif médical ou tout autre élément expérimental (à adapter en fonction de la recherche)
• Obligations :– d’évaluer la gravité et le lien de causalité– de renseigner la partie EI/EIG du cahier d’observation– de suivre l’EIG jusqu’à sa résolution et de transmettre au promoteur le ou
les rapport(s) de suivi [follow-up] nécessaires
• Notification à :noms du Chef de projet du DRCD et de son Assistant
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POURQUOI NOTIFIER ?• Obligation réglementaire
• Connaissances limitées sur l’élément expérimental– Nouvelle AMM, nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population
traitée…���� Importance de la notification pour le recueil des éventuels effets indésirables
graves INATTENDUS
• Données exhaustives nécessaires pour le bon suivi de la recherche – Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves attendus– Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant– Informer le Comité de surveillance indépendant – ���� Importance de la notification pour le suivi des effets indésirables graves
ATTENDUS
• Les informations issues des notifications d’EIG peuvent conduire à :– Une modification de la conduite de l’essai,– Ou des modifications du protocole,– Voire même à un arrêt prématuré de l’essai…
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INVESTIGATEURS
FAX
PÔLE VIGILANCE
Autorités compétentes
ARC
REFERENT PROJETDu DRCD
FAX
Visite de monitoring
CIRCUIT DE NOTIFICATION DES EIG
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Clinical Trial
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Objectifs
• ClinicalTrials.gov est un registre électronique des études interventionnelles aux US et dans le monde entier.
• ClinicalTrials.gov apportent les informations suivantes : qui organise la recherche, dans quelles centres, les coordonnées du promoteur.
• Ces informations sont vérifiées par le promoteur et contrôlées par la FDA
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Importance de Clinical Trial (CT)
• 50.629 c’est le nombre d’essai déclarés à CT
• 50 pays• 153 pays consultent 20 millions de
pages web du site par an• 34000 visites par jour
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Map of All Studies in ClinicalTrials.gov
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The International Committee of Medical Journal Editors (ICJME)• Groupe de « Vancouver » exige que toute publication d’un
essai clinique soit déclaré à un RP, avant la 1ère inclusion de patient
• Auparavant que les essais comparatifs, OMS recommandent tous les essais interventionnels (07/07)
• Permettre d’homogénéiser les règles de publication
• Une étude interventionnelle ne pourra pas être publiée si il n’y a pas eu de déclaration préalable su CT
• Tous investigateur peut déclarer son étude même observationnelle si il le souhaite
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Loi « Jardé »
• proposition de loi votée par l’Assemblée Nationale et transmise au sénat le 22 janvier 2009• texte modifié par le sénat le 16 novembre 2009 et transmis à l’Assemblée Nationale le 17
novembre 2009• Adoptée le 20 décembre 2010
~ 2 catégories de recherche : interventionnelle / non interventionnelle~ Promoteur~ Personnes participantes :
interventionnelle – consentement non interventionnelle – non oppositionnon affiliée à un régime sociale sous certaines conditions
~ Recherche biomédicale = recherche impliquant la personne humaine
• La proposition de loi « Jardé » est supprimée du texte de la commission mixte paritaire.• Nous notons que le titre relatif aux recherches impliquant la personne humaine (proposition de loi « Jardé ») a été
supprimé alors qu’il avait été introduit par le Sénat en 1re et 2e lecture.
L’actualité en recherche clinique
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Liens utiles• DIRC Ile de France : http://rechercheclinique.aphp.fr/
• Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) : www.afssaps.sante.fr
• Dispositions législatives et réglementaires française : www.legifrance.gouv.fr
• Site du ministère de la santé : www.sante.gouv.fr
• Site sur la recherche biomédicale : www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr
• European Medicine Agency (EMEA): www.emea.eu.int
• Règles gouvernant les produits pharmaceutiques dans l’union européenne : http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/index.htm