Les critères de jugement dans les Les critères de jugement dans les essais cliniques.essais cliniques.
Pr. Laurent Monassier
DIU-FIEC
PlanPlan
I. Définitions
II. Classification des critères de jugement
III. La notion de pertinence d’un critère de
jugement
IV. Quantification des données subjectives
I. DéfinitionsI. Définitions
Critère de jugement: Critère de jugement: LALA notion notion fondamentale de lfondamentale de l’’essai clinique !essai clinique !
La comparaison des traitementschoix raisonné, toujours discutable des meilleurs critères possibles pour évaluer l'efficacité et la tolérance.Très intéressant pour le clinicien car conduit à mener une réflexion autour de l’objectif d’un traitement.
Définitions:Définitions:
Dans l'idéal, ce critère doit:
Pertinent (répond au problème posé)
Signifiant en termes cliniques
Consensus dans la communauté médicale
Disponible chez tous les sujets
Recueil qui ne soit pas pénible pour les patients
Mesure: facile, précise, reproductible
Sensible (apte à déceler de petites différences)
Objectif (ne prête pas à discussion)
Unique (ne combinant pas plusieurs tests)
II. Classification des critères de II. Classification des critères de jugementjugement
Hiérarchisation des critères de Hiérarchisation des critères de jugement.jugement.
Critère " principal " (utilisé pour le calcul du nombre
de sujets nécessaires à la mise en évidence de la
différence espérée entre les traitements). Il s’agit de
préférence d’un critère CLINIQUE.
Critères " accessoires " (secondaires) : dont il n'est pas
question de majorer ultérieurement l'importance, au
vu des résultats.
Choix en fonction du type dChoix en fonction du type d’’essaiessai
Exemple des leucémiesType d’essai Critères
Fondamental (explicatif) Expression d’un marqueur
CaryotypeBlastose médullaire
Taux de réponse hématologique
Taux de rémission complète
Durée de rémission complète
Nbr jours d’hospitalisationQualité de vie
Durée de survie sans maladie
Survie globaleClinique (démonstratif)
Autres critères de jugement.Autres critères de jugement.
Critère « intermédiaire » (critère clinique validé dont la
mesure est corrélée au critère principal de jugement).
Critère « de substitution » (critère non clinique validé dont
la mesure est corrélée au critère clinique).
Critère « de substitution proposé » (critère non validé
dont la mesure pourrait être corrélée au critère clinique et
pour lequel l’essai servira de validation).
Critères de jugement dans lCritères de jugement dans l ’’étude étude VINTAGE MI.VINTAGE MI.
Résultat: étude stoppée pour surmortalité dans le groupe recevant la L-arginine.
Les critères combinés.Les critères combinés.
Association de critères de jugement souvent disparates
pour former un critère unique sur lequel portera
l’analyse statistique.
Exemple: analyse de l’effet d’un traitement de
l’insuffisance cardiaque sur un critère combiné
associant: décès + nombre d’hospitalisations + morts
subites réanimées + greffe cardiaque
Combinaisons de critères dans lCombinaisons de critères dans l ’’étude étude VALIANT.VALIANT.
Intérêt des critères combinés.Intérêt des critères combinés.
•Augmentation de la probabilité de mettre en évidence
une différence "statistiquement significative" entre les
médicaments comparés.
•Particulièrement lorsque l'essai est de taille réduite ou
lorsque des médicaments, d'actions voisines, s'avèrent
difficiles à départager.
Problèmes posés par les critères Problèmes posés par les critères combinés.combinés.
•Quelle est l’utilité d’un critère combiné pour le médecin ?
•Bien distinguer la différence" statistiquement significative"
de celle qui s'avère cliniquement signifiante : c'est de la
seconde, et uniquement de la seconde dont nous avons à
nous soucier !
•Préférer un critère simple et unique.
•Peut se retourner contre le concepteur de l’essai (inclus un
critère non modifié ou aggravé par le traitement).
Stabilité du critère dans une étude.Stabilité du critère dans une étude.
En pratique, on prendra garde à :veiller à ce que l'appréciation du critère de jugement se fasse de la même manière dans les groupes et pour chacun des patientsstandardiser les conditions et les techniques de mesure, former et entraîner les observateurs, principalement dans le cadre d'essais multicentriquespréciser le moment de recueil du critère, le même pour tous les patients de l’étudefaire impérativement évaluer le critère en insucentraliser la mesure du critère (dosage) surtout en cas de grande variabilité, ou sa lecture lorsque cette dernière est très délicate ou nécessite un matériel sophistiqué et/ou peu répandu.
III. La notion de pertinence dIII. La notion de pertinence d ’’un un critère de jugementcritère de jugement
Pertinence dPertinence d’’un critère de un critère de jugementjugement
Intermédiaire ou principal (clinique)Principal ou secondaireSimples ou combinés
Signification statistique: p, ICSignification clinique
Exemples de critères de jugementExemples de critères de jugement
Cholestérol en prévention C.V. ?Tension artérielle ?HbA1c et diabète ?
Densité os si ostéoporose ?Tour de mollet pour un phlébotonique ?
Mortalité CV + accidents C.V. ESV pour un antiarythmique en postinfarctus ?Périmètre de marche pour un vasodilatateur ?
Jours de maladie en cas de varicelle ?
Pertinence des critères de Pertinence des critères de jugementjugement
Artériopathie des membres inférieurs
* Mesure du périmètre de marcheaugmentation significative de 20 m
quel est le service médical rendu au patient ?
Quel intérêt de passer de 200m à 220m?
* Fréquence du succèsfréquence des patients retrouvant sous traitement un
périmètre de marche de 500m
La notion de pertinence clinique: La notion de pertinence clinique: une petite histoire …une petite histoire …
Après infarctus, l'existence d'extrasystoles ventriculaires augmente le risque de mort subite
Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV
A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite...
sans essais sur critères cliniques ...
Etude CAST (1989)Etude CAST (1989)Cardiac Arrhythmia Suppression TrialCardiac Arrhythmia Suppression Trial
Objectif: évaluer si la suppression des troubles du rythme
cardiaque améliore la survie dans le post-infarctus.
Schéma: randomisée, double insu, contrôlée contre placebo.
Malades: 2309, 6 jours à 2 ans après un infarctus du myocarde,
arythmies ventriculaires.
Suivi: 10 mois (=traitement chronique)
Traitements: encaïnide, flécaïnide ou moricizine (classe 1)
LL ’’étude CAST: résultats.étude CAST: résultats.
Décès / n mortalité
groupe traité 39 / 432 9%
groupe contrôle 18 / 423 4%
RR=2.13, p<0.05
80 000 décès induits par le traitement aux USAplus que la guerre du Vietnam (Moore)
Antiarythmiques dans le post-Antiarythmiques dans le post-infarctus ?infarctus ?
Extrasystolesventriculaires
Mort subite
Flécaïnide
Démontré
Dém
ontr
é
non vérifié dans la confrontation à la réalité
Spéculatif
Pertinence du critère de jugement: Pertinence du critère de jugement: nombre de sujets à traiternombre de sujets à traiter
Le nombre de sujets à traiter (NST) pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité)
TE: taux d’évènementsExempleTETémoin: 8%TETraité: 6%Réduction de 25% du taux d’évènements … super, non?
NST = 1/0,02 soit 50Pour prévenir 1 événement, il faut traiter 50 maladesPertinent?
IV. Quantification des données IV. Quantification des données subjectivessubjectives
1. L ’échelle numérique
2. L ’échelle visuelle analogique
3. L ’échelle comportementale
4. Les questionnaires
MéthodesMéthodes
Application à l’évaluation de la douleur
1. Echelles numériques
La douleur est:
Absente =0
Légère =1
Modérée =2
Importante =3
Très importante =4
Insupportable =5
Facilement comprise, auto-évaluation.On demande au patient de coter sa douleur: aboutit à créer des classes.
Echelles numériques « imagées »
ou
Echelles numériques « imagées »
Echelles numériques « imagées »
Echelles numériques : validation internationale.
Assistance « culturelle » à la cotation
Ajout de données cinétiques et cliniques à l’échelle numérique.
On peut inclure des échelles On peut inclure des échelles numériques dans un numériques dans un
questionnaire.questionnaire.
Exemples dans une étude sur les effets d’un antiépileptique …
Question 1Question 1
Question 36Question 36
Question 38Question 38
Notions importantes pour renforcer les résultats Notions importantes pour renforcer les résultats obtenus avec les échelles numériques.obtenus avec les échelles numériques.
Répéter les interrogations avec des formulations de questions
différentes.
Changer l’orientation des échelles (verticale vs horizontale).
Changer les valeurs sur les échelles (1 à 5 vs 0 à 100).
Inclure les échelles dans un questionnement standard.
2. Echelles visuelles analogiques (EVA)
Exemples d’EVA (1)
Exemples d’EVA (2)Vu par le patient
Vu par l’investigateur
Exemples d’EVA (3): en pédiatrie.
Vu par l’enfant
Vu par l’investigateur
Exemples d’EVA (4):en pneumologie pour évaluer une dyspnée.
Vu par le malade
Vu par l’investigateur
Echelle visuelle analogique : intérêts et limites.
•Facilement comprise, le patient s’évalue lui même.
•La référence.
•Sensible.
•Permet d’évaluer un continuum douloureux.
•N’est pas utilisable chez des handicapés mentaux ou des
malades ayant des troubles visuels.
•C’est le patient qui doit positionner le curseur.
3. Echelles comportementales
Recueillir et comptabiliser les signes présents:
Oui: 1 Non: 0Visage crispé Grimace Position fœtale Gémissement Problème de communication Agressivité Refus de l’alimentation Agitation Rétraction Cris, pleurs
Total /10
Echelle comportementale : intérêts et limites.
•Evaluation par l’investigateur.
•A partir de signes cliniques.
•Nécessite la formation des investigateurs
(homogénéité).
•Utilisée chez des patients qui n’expriment pas leur
douleur (sujets âgés).
•Aboutit à fixer un score.
4. Les questionnaires
Recueil d’un ensemble de données cliniques aboutissant à un profil subjectif (intéressant pour un suivi clinique).
Application importante à l’évaluation de la qualité de vie.
On peut lui appliquer un système de cotation.
Télé 7 JoursAoût 2013
Exemple de la douleur:l’échelle Doloplus.
Questionnaire rempli par l’investigateur.
Echelle hospitalière d’anxiété et de dépression.
Questionnaire rempli par le patient et aboutissant à un score.
FinFin