V. Bougault
Les bases de l’inflammationV. Bougault
FSSEP Lille
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Objectif du cours
Objectif du cours
o Apporter une vision globale et simplifiée d’un processusbiologique très complexe que l’on retrouve dans un très grandnombre de pathologies
o Souligner la dualité du rapport entre l’activité physique etl’inflammation
o Avoir quelques notions des interventions possibles pourréduire l’inflammation
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Introduction
Définition et rôle de l’inflammation
Réponse physiologique de l’organisme aux agressions :o Mécaniques (coupures, coups…)o Chimiques (acides, bases, irritants, poisons…)o Physiques (radiation, froid, chaleur, UV…)o Microbiennes (virus, bactéries, parasites…)
Rôles de l’inflammation :o Maintien et restauration de l’intégrité de l’organismeo Elimination des corps étrangerso Défense contre les microbeso Réparation des tissus lésés
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Introduction
Formes d’inflammation
o Aigüeo Chronique
http://fr.questmachine.org/Perturbation_du_centre_respiratoire
Exemple de la bronchite
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L’inflammation aigüe
Les signes cardinaux de l’inflammation
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Les évènements cellulaires
o Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaireo Recrutement et diapédèse des phagocyteso Réparation tissulaire
6L’inflammation aigüe
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Les différentes cellules
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o Protéines anti-microbiennes• Interférons• Système du complément• Transferrines
o Cellules tueuses et phagocytes• NK• Granulocytes neutrophiles• Macrophages
o Système de défense non spécifique : Protection immédiate
L’inflammation aigüe
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8L’inflammation aigüe
Les différentes cellules
o L’inflammation
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9L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o L’histamine
o Stockée dans les granules des mastocytes et basophiles
o perméabilité vasculaire
oPermet la contraction locale du muscle lisse
oAgit au niveau du SN en provoquant la douleur
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10L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les kinines
o Formés dans le sang à partir de précurseurs inactifs (kininogènes)
o Facteurs pouvant déclencher leur formation :• Facteur XII
• Protéases libérées par les polynucléaires ou les tissus nécrosés
• histamine
o Induisent une vasodilatation des veinules
o perméabilité vasculaire
oPermettent la contraction locale du muscle lisse
oAgissent au niveau du SN en provoquant la douleur
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11L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les cytokines pro-inflammatoires
TNFα IL-1 IL-6 Autres cytokines
o Secrétées par les cellules en réponse à divers stimuli
oCe sont des « messagers »
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12L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les cytokines pro-inflammatoires
oProduit par les macrophages, les cellules dendritiques résidentes et les mastocytes
o Stimule l’expression de molécules d’adhérence et la production de chimiokines
oActive les systèmes microbicides des phagocytes
o Est mitogène pour les LT et B
oActive la production de facteurs de croissance
Le TNFα (Tumor Necrosis Factor α)
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13L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les cytokines pro-inflammatoires
o Secrétée par de nombreuses cellules (leucocytes, fibroblastes, cellules endothéliales des tissus)
o Stimule l’expression des mol. d’adhésion au niveau endothélial
oRôle important d’induction de fièvre (agit directement sur les centres de l’hypothalamus qui contrôlent la T° corporelle)
L’IL-1 (Interleukine-1)
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14L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les cytokines pro-inflammatoires
oProduite par les phagocytes (macrophages et cellules dendritiques) et les cellules endothéliales
o Induit l’activation des phagocytes et la modification de l’endothélium
o Favorise le recrutement des monocytes sanguins vers les tissus
o Favorise la production des protéïnes de la phase aigüe par les hépatocyes
L’IL-6 (Interleukine-6)
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15L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les cytokines pro-inflammatoires
Autres cytokines
Nombre ≥ 100
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16L’inflammation aigüe
Les médiateurs de l’inflammation
o Les chimiokines
oCytokines impliquées dans la migration cellulaire
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Les médiateurs de l’inflammation
o Les médiateurs lipidiques
http://www.cours-pharmacie.com/
Membrane cellulaire - RappelsPLA2
Acide arachidonique
Prostaglandines et Thromboxanes
COX-1 COX-2
Leucotriènes
Actions :• Pro- ou anti-inflammatoire• Vaso/Broncho-constrictrice/dilatatrice• Pro-nociceptive
5-LO
L’inflammation aigüe
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Les médiateurs de l’inflammation
o Résumé succinct : Fonction des principaux médiateurs
L’inflammation aigüe
Fonction Médiateurs Origine
Perméabilité capillaire
HistaminesBradykinineLeucotriènes C4, D4, E4Facteurs d’activation plaquettairesSubstance P
MastocytesPlasmaMasto et macrophagesLeucocytes et endothéliumTerminaisons nerveuses
vasodilatation HistamineNO, PGBradykininesCGRP (calcitonin gene-related peptide)
Mastocytes Masto et macrophagesPlasmaTerminaisons nerveuses
Diapédèse LPSIL-1β, TNF-αThrombine
BactériesMasto et macrophagesPlasma
Douleur BradykininesPG, NO
PlasmaMasto et macrophages
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Le stress oxydant
L’inflammation aigüe
o Conditions physiologiques : 0,4 à 4% donnentnaissance à des espèces oxygénées activées
Poortmans et boisseau Biochimie des Activités Physiques. Ed. De Boeck
Très toxique
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o Activent l’expression des gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires
o Très réactives aux substrats biologiques et capables d’induire des modifications oxydatives délétères potentiellement impliquées dans l’apparition de pathologies :• ADN• Protéïnes (AA)• Lipides membranaires• Lipoprotéines
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Le stress oxydant
L’inflammation aigüe
Formés en trop grandes quantités, ROS deviennent pathologiques
Interaction cellules inflammatoires et ROS (boucle inflammatoire)
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Le stress oxydant
L’inflammation aigüe
http://www.nature-algues.com/glutathion-anti-oxydant-immunisant-immunostimulant
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22L’inflammation aigüe
o La matrice extracellulaire
http://www.nsb-nutrition-sante-beaute.com
Fonctions générales :• Rétention des molécules dans le tissu• Substrat pour l’adhésion, la migration
et la prolifération des cellules• Influence directement la forme et la
fonction des cellules
Caractéristiques :• Protéines de structure fibreuse
(collagènes, élastines)• Glycoprotéines adhésives
(fibronectine, laminine)• Les protéoglycanes et hyaluronanes
La réparation tissulaire
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o La matrice extracellulaire : exemple des alvéoles
La réparation tissulaire
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La réparation tissulaire2ème volet de la réaction inflammatoire
Réparation tissulaire = Ensemble de phénomènes à la foiscellulaires et moléculaires physiologiques et biochimiquespermettant à l’organisme de rétablir au mieux la fonction du tissuou d’un organe après lésion. 2 modèles :
o Cicatrisation = Ensemble de phénomènes aboutissant à uncolmatage rapide des brèches accidentelles suivi de leurréparation définitive. La réparation peut entraîner une pertepartielle ou totale de la fonction du tissu.
o Régénération = Phénomènes aboutissant à la reconstitutiond’un tissu ou d’un organe identique à celui d’origine.
L’inflammation aigüe
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La réparation tissulaire
L’inflammation aigüe
o Pouvoir de régénération
1. Cellules épithéliales de surface
2. Cellules du système hémolymphatique
Continuent de proliférer au cours de la vie
Peuvent se régénérer rapidement après une agression
Régénération rapide
CELLULES LABILES CELLULES STABLES
1. Cellules parenchymateuses
2. Cellules mésenchymateuses
Conservent le potentiel de se reproduire
Peuvent se régénérer après une agression
Régénération lente
CELLULES PERMANENTES
1. Muscle strié (cœur et muscle)
2. SNC (sf hippocampe et bulbe olfactif)
Ne peuvent se reproduire après leur naissance
Ne peuvent se régénérer après une agression
Cicatrisation
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La réparation tissulaire
L’inflammation aigüe
o Réparation par cicatrisation
Macrophages, fibroblastes et cellules endothéliales
Phénomènes se déroulant en même temps, outre la phase inflammatoire : 1. Angiogénèse (VEGF, Angiopoietines, MMP, …)2. Migration et prolifération des fibroblastes (TGFβ)3. Dépôt de matrice extracellulaire4. Remodelage du tissu (destruction – réparation)
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La régulation de la réponse inflammatoire aigüe
Il existe des anti-inflammatoires naturels : médiateurs pro-inflammatoires et le nombre de leucocytes qui s’accumulent dans les tissus
o Cytokines anti-inflammatoires• IL-4, IL-10, IL-12…
Petites quantités car puissants anti-inflammatoireso Inhibiteurs de protéases (TIMP-1…)o Enzymes anti-oxydantes (Glutathion, Peroxydases, SOD,
catalase)o Lipoxineso Glucocorticostéroïdeso Kinaseso …
L’inflammation aigüe
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La résolution de la réponse inflammatoire
L’inflammation aigüe
o La résolution de l’inflammation• Processus actif
1. Inactivation des médiateurs2. Résorption de l’exsudat par :
- drainage lymphatique- par digestion protéolytique par les cellules du foie, de la MO et de la rate
o L’inflammation peut avoir 4 issues :• Résolution complète• Formation d’un abcès• Cicatrisation par remplacement du tissu (fibrose) en cas de
destruction importante du tissu• Inflammation chronique
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L’inflammation chronique
L’inflammation chronique
Inflammation chronique
CancerInitiation
ProgressionMétastases
Maladies « neurologiques »DépressionAlzheimerParkinsonScléroses
Complications du diabèteNeuropathieRétinopathieHypertension
AthéroscléroseMaladies cardiaques
Maladies pulmonaires/bronchiques
AsthmeBPCO
BronchitesMaladies Allergiques
Maladies articulaires et osseusesArthrites
OstéoporoseOstéopénie
Désordres métaboliquesDiabète de type II
Stéatose hépatiqueInsuffisance rénale
Obésité
Maladies auto-immunesMaladie de CrohnDiabète de type I
ColitesScléroses
Maladies cardiovasculairesAthérosclérose
Insuffisance cardiaqueAVC
Hypertension artérielle
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L’inflammation chronique
L’inflammation chronique
Facteurs favorisants :o Agression persistante (ex : ulcère)o Réponse inadéquate de l’hôte à l’agression (ex : asthme)o Maladie auto-immune chronique (ex : polyarthrite rhumatoide)
Conséquences : Séquelles anatomiques et fonctionnelles qui font la gravité des maladies inflammatoires chroniques.
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L’inflammation chronique
L’inflammation chronique
L’inflammation chronique diffère de l’inflammation aiguë :o Coexistence des phénomènes vasculaires et cellulaireso Les macrophages sont au centre de la réaction inflammatoire
chronique (vs polynucléaires dans la réaction aigue)o Les lymphocytes et les plasmocytes sont fréquemment présentso Rapidement, le tissu conjonctif est détruit localement, remplacé
par un tissu fibro-inflammatoire riche en collagèneo La phase de réparation fait intervenir des fibroblastes à l’origine
d’un tissu cicatriciel fibreux n’ayant pas les propriétés du tissu initial
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La fibrose
L’inflammation chronique
Lésion du tissu conjonctif définie par l'augmentation desconstituants fibrillaires de la matrice extracellulaire dans untissu ou un organe.
o synthèse et dépôt des constituants de la Matrice extra-cellulaire
o de leur dégradation
La fibrose constituée semble irréversible! Elle peut rester stable ous’aggraver.
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33L’inflammation chronique
a- Aspect normal des
bronches
b- Bronches exposées au
tabac
c- Bronches de BPCO
Exemple des bronches (BPCO)
Épaisseur des parois bronchiques
http://slideplayer.fr/slide/3700029/
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34L’inflammation chronique
Cumul des pathologies inflammatoires
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35Activité physique, sport et inflammation
Activité physique, sport et inflammationAdaptations aigues
Les dommages musculaires (micro-lésions)
o Causes (exercice inhabituel ou excentrique) :• Déchirement mécanique• Stress métabolique• Inflammation locale et systémique
o Processus de régénération musculaire :• Processus inflammatoire et nécrose • Stimulation des cellules satellites
o Conséquences :• Douleurs• Fatigue
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36Activité physique, sport et inflammation
Activité physique, sport et inflammation
Les dommages musculaires
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37Activité physique, sport et inflammation
Paulsen et coll. Leucocytes, cytokines, and satellite cells: What role do they play in muscle damage and regeneration following eccentric exercise? EIR 2012;18:42-97
Adaptations aigues
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severe
Paulsen et coll. EIR 2012;18:42-97
Activité physique, sport et inflammation
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39Activité physique, sport et inflammation
Dommages bronchiques
o Causes :• ventilation (ventilation buccale)
Stress mécanique Déshydratation des bronches
• VO2
Stress oxydant
o Conséquences :• Dommages épithéliaux• Inflammation (mastocytes et neutrophiles)• Stress oxydant• Bronchoconstriction (si asthme)
.
Adaptations aigues
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Dose (ppm.L-1) = Concentration (ppm) Durée (min) Ventilation (L.min-1)
Adams 2007
Rundell 2012
Activité physique, sport et inflammation
Pollution et inflammation
Adaptations aigues
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41Activité physique, sport et inflammation
Pollution et inflammation
Nombre total de particules déposées après 1h de repos et d’effort
(ventilation = 38 10 L.min-1, 25 ug/m3 PM ultrafines de carbone noir)
Rest ExerciseTo
tal P
art
icle
# D
ep
os
ite
d (
x 1
012
)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Daigle et al. 2003 Repos ExerciceNo
mb
re d
e p
arti
cule
s d
ép
osé
es
(1
01
2)
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42Activité physique, sport et inflammation
Activité physique, sport et inflammation
Théorie de la fenêtre ouverte : exemple des neutrophiles
Kakanis et al. The open window of susceptibility to infection after acute exercise in healthy young male elite athletes. 2010
Cyclisme : 2h à 90% du SV2
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43Activité physique, sport et inflammation
Activité physique, sport et inflammation
Théorie de la fenêtre ouverte : exemple des NK
Kakanis et al. The open window of susceptibility to infection after acute exercise in healthy young male elite athletes. 2010
Cyclisme : 2h à 90% du SV2
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44Activité physique, sport et inflammation
Effet de l’activité physique régulière sur l’inflammationL’exercice est-il anti-inflammatoire?
Dépend des études et de la localisation… (peu d’études)
Obésité : o Masse avec l’activité physique
• Amélioration de l’état inflammatoire de l’obésité= Expression des gènes de l’inflammation et de
l’infiltration par les macrophages du tissu adipeux
Clément K, Vignes S. Inflammation, adipokines et obésité. Rev Med Interne 2009;30:824-32
Fève B, Bastard JP, Vidal H. Les relations entre obésité, inflammation et insulinorésistance : acquisitions récentes. C.R. Biologies 2006;329:587-97
V. Bougault
45Activité physique, sport et inflammation
Effet du réentraînement sur l’inflammation : hypothèses
V. Bougault
46Activité physique, sport et inflammation
Gleeson M. The anti-inflammatory effects of exercise. Nature review 2011;11:1-10
Effet de l’activité physique régulière sur l’inflammationL’exercice est-il anti-inflammatoire (et anti-oxydant)?
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47Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Anti-inflammatoires et médication
o Stéroidiens : Glucocortisostéroïdes (corticoïdes)
o Non stéroidiens (AINS)
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48Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Cortisostéroïdes (principales actions)
Actions sur les mécanismes de l’inflammation
o synthèse de l’acide arachidoniqueo production de phospholipase A2
o production de PG et LT
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49Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Cortisostéroïdes (principales actions)
Actions sur l’immunité
o fonction de présentation d’antigènes des macrophageso fonctions de phagocytose des polynucléaires neutrophileso production de cytokines pro-inflammatoireso production de cytokines anti-inflammatoires (IL-4)o l’adhérence des leucocytes aux parois vasculaires
Actions métaboliques
o synthèse et du catabolisme des protéines (musculaires)o synthèse du glycogène hépatique et de la production de glucose par
stimulation de la lipolyseo Redistribution des graisses
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50Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
AINS (dont aspirine)
o Inhibiteurs de COX (majoritairement de la COX-2)
Effets indésirables (voie orale) :• protection de la muqueuse gastro-intestinale• agrégabilité plaquettaire (responsable d’une augmentation du risque hémorragique)
http://www.revmed.ch
Anti-cox2
sélectifs
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51Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Anti-leucotriènes
Utilisés dans l’asthme
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52Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
AlimentationAvant toute prise de suppléments, tout est question d’équilibre.
Mieux vaut équilibrer son alimentation que prendre des suppléments.
Simopoulos. The importance of the ratio of omega 6/ omega 3 essential fatty acid. Biomed Pharmacother. 2002;56:365-79
Omegas 3 et 6
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53Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Omegas 3 et 6
Ratio 6/ 3 devrait être de 1 à 5 pour 16 devraient constituer 4 à 8% de l’apport énergétique total chez l’adulte*.
*Hibbeln JR, Nieminen LR, Blasbalg TL,
Riggs JA, Lands WE, « Healthy intakes of n-
3 and n-6 fatty acids: Estimations considering
worldwide diversity ». The American journal
of clinical nutrition 2006;83(6):1483S–93S
Quelques Omegas cachés :• 6 : maïs (ingéré par les
animaux d’élevage puis l’homme : lait, viande)
• Margarines contiennent beaucoup de gras trans et/ou insaturés (athérogéniques) avec ou sans 3
• 3 : Micro-algues du phytoplancton donc moins d’ 3 dans poissons d’élevage?
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54Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Autres aliments (fleurissement des sites)
creer-son-bien-etre.org
ettolrubi.meabilis.fr
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55Autres Interventions pour diminuer l’inflammation
Et le sucre ?
Chaque 150 kcal/pers/jour de sucre (soit une canette de 333 mL de soda), 1,2 fois la prévalence de diabète. *
Tim Noakes « L'activité physique ne peut pas compenser les effets d'une mauvaisealimentation ».
« La promotion des boissons sucrées et la banalisation d'une mauvaise alimentation à traversle sport doivent cesser. Cette manipulation par le marketing sabote les interventionsgouvernementales, qui visent notamment à introduire une taxe sur les boissons sucrées ouinterdire la publicité concernant des aliments mauvais pour la santé ».
*Basu et al. PLOS One 2013. DOI: 10.1371/journal.pone.0057873
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/sugar-guideline/fr/
Recommandations OMS 2015 : quantité de sucres à moins de 5% de l’apport énergétique total (changement de la pyramide …)
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56Conclusion
Tout ou presque est question d’équilibre
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57Conclusion