anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 72
Les anxiolytiques,sédatifs et hypnotiques
Pharmacologie du système nerveux
Chapitre 2
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 73
Anxiété pathologiqueExagération sans motif réel des réactions émotionnelles et somatiques de
peur/appréhension qui se développent d’ordinaire face à une menace.
Ces réactions affectent alors la vie (affective, professionnelle,…) de l’individu et son entourage.
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 74
Manifestations de l’anxiété :
• Plaintes verbales.
• Le patient indique qu’il est impatient, nerveux, énervé.
• Effets somatiques et autonomes. Agitation, tachycardie, transpiration, troubles gastro-intestinaux.
• Effets sociaux. Perturbations de l’activité quotidienne et des relations.
Causes secondaires de l’anxiété :• Secondaires à une affection respiratoire, endocrinienne, cardiovasculaire,
métabolique, neurologique
• Secondaires à des traitements pharmacologiques : sympathomimétiques, anticholinergiques, antihistaminiques, dopaminergiques,
• Secondaire à l’arrêt d’un traitement pharmacologique : benzodiazépine, barbiturique, narcotique, autre sédatif (alcool…)
Causes secondaires de l’anxiété :• Secondaires à une affection respiratoire, endocrinienne,
cardiovasculaire, métabolique, neurologique
• Secondaires à des traitements pharmacologiques : sympathomimétiques, anticholinergiques, antihistaminiques, dopaminergiques,
• Secondaire à l’arrêt d’un traitement pharmacologique : benzodiazépine, barbiturique, narcotique, autre sédatif (alcool…)
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Évaluation des propriétés anxiolytiques
Expérimentation chez l’animal : « elevated cross-maze »L’animal redoute l’environnement ouvert. Après administration d’anxiolytiques, le temps
d’exploration passé dans cet environnement ouvert augmente.
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Anxiété pathologiqueExagération sans motif réel des réactions émotionnelles et somatiques de
peur/appréhension qui se développent d’ordinaire face à une menace.
Ces réactions affectent alors la vie (affective, professionnelle,…) de l’individu et son entourage.
Trouble anxieux généralisé : symptômes présents de manière continue pendant une période prolongée (voir critères DSM-IV)
Phobies anxieuses : Crainte exagérée
exemple : phobie sociale (crainte d’être gêné en public)exemple : anorexie mentale (crainte de prendre du poids)exemple : hypocondrie (crainte d’avoir une maladie)
Troubles Paniques: Symptômes aigus de peur, crainte d’être pris de panique
Comportement obsessionnel et compulsif : idées répétitives (obsessions; exemple crainte d’être contaminé) et comportements répétitifs (compulsions)
Stress post-traumatique
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A. Anxiété et soucis excessifs survenant la plupart du temps durant au moins six mois
B. La personne éprouve des difficultés à contrôler cette préoccupation
C. L’anxiété et les soucis sont associés à au moins trois des symptômes suivants :• agitation ou sensation d’être survolté ou à bout• fatigabilité• difficultés de concentration ou trous de mémoire• irritabilité• tension musculaire • perturbation du sommeil
D. Se distingue des autres types de troubles anxieux (voir suite)
E. L’anxiété et les soucis entraînent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel…
F. La perturbation n’est pas due aux effets physiologiques directs d’une substance ou d’une affection médicale générale
Critères diagnostiques de
l’anxiété généralisée (DSM-IV) (extraits)
DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
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Anxiété pathologiqueExagération sans motif réel des réactions émotionnelles et somatiques de
peur/appréhension qui se développent d’ordinaire face à une menace.
Ces réactions affectent alors la vie (affective, professionnelle,…) de l’individu et son entourage.
Trouble anxieux généralisé : symptômes présents de manière continue pendant une période prolongée (voir critères DSM-IV)
Phobies anxieuses : Crainte exagérée
exemple : phobie sociale (crainte d’être gêné en public)exemple : anorexie mentale (crainte de prendre du poids)exemple : hypocondrie (crainte d’avoir une maladie)
Troubles Paniques: Symptômes aigus de peur, crainte d’être pris de panique
Comportement obsessionnel et compulsif : idées répétitives (obsessions; exemple crainte d’être contaminé) et comportements répétitifs (compulsions)
Stress post-traumatique
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 79
Le sommeil : succession de stades
Rappels :
• Sommeil = succession de
phases (4 stades)
• Contrôle : neurones
– cholinergiques (raphé),
– sérotoninergiques (raphé)
– noradrénergiques (locus
coeruleus)
Troubles du sommeil = troubles de l’endormissement (latence) et diminution de la durée totale de sommeil
EEG
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 80
Troubles du sommeil :
• Troubles de l’endormissement (latence prolongée du premier sommeil)
• Troubles du maintien de l’état de sommeil (interruptions fréquentes
ou trop longues du sommeil par des états d’éveil)
• Réveils précoces
Classification des insomnies :
• Primaires : trouble physiopathologique du sommeil
• Secondaires :• à un trouble psychiatrique (anxiété…)
• à un traitement ou abus d’une substance
• à un état médical, une douleur, un trouble respiratoire
• à un non-respect du rythme circadien (voyage)
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 81
EVEIL
Soulagement de l’anxiété
SEDATION(Étourdissement, diminution temps de réaction)
HYPNOSE
Confusion, Delirium, Ataxie
ANESTHESIE chirurgicale
Dépression respiratoire et
dépression des centres vasomoteurs
du tronc cérébral (COMA)
MORT
Relation entre anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques
L’effet anxiolytique, sédatif
ou hypnotique dépend dès
lors de la puissance du
composé et de la dose
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 82
Les substances sédatives au cours de l’histoire :
- opiacés, atropine, scopolamine
- éthanol
- sels de brome
- barbituriques
- pipéridine-diones, gluthétimide, méthylpyrone
- Antihistaminiques (diphenhydramine)
- hydrate de chloral
- méprobamate
- benzodiazépines
- ligands non-benzodiazépines des récepteurs des benzodiazépines
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 83
A = cycle benzèneB = cycle 1,4 diazépine
1,4 benzodiazépine
Structure des
benzodiazépines
Diazépam Chlordiazépoxide Flurazépam
Desméthyldiazépam Oxazépam Lorazépam
Nitrazépam Triazolam Alprazolam
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 84
Benzodiazépines : Mécanisme d’action
• Les benzodiazépines se lient au récepteur GABA-A
Réc GABA-A = canal ionique
Réc GABA-B = métabotropique
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 85
Benzodiazépines : Mécanisme d’action
• Les benzodiazépines favorisent
l’action du GABA
La fixation des benzodiazépines sur un site allostérique du récepteur augmente la puissance du GABA (mais pas son efficacité maximale)
Les benzodiazépines potentialisent l’action du GABA sur les récepteurs GABA-A en augmentant la probabilité d’ouverture du canal en réponse au GABA et en augmentant l’affinité du GABA pour son récepteur
Courbe déplacée vers la gauche
• Les benzodiazépines se lient au récepteur GABA-A
Rappel : Ce récepteur est un complexe multiprotéique établissant un canal Cl-
de la membrane neuronale. L’ouverture du canal est induite par le
GABA, et conduit à une hyperpolarisation cellulaire.
Note : il existe une multitude de récepteurs GABA-A. 3 assemblages prédominent :
• α1β2γ2• α2β3γ2• α3β3γ2
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 86
Les récepteurs aux benzodiazépines sont constitués de l’assemblage de diverses sous unités.
Selon la présence ou pas de certaines sous-unités (en particulier
α1 ou α2 ), la sensibilité aux benzodiazépines peut varier.
La sous-unité α2 semble impliquée dans les effets anxiolytiques. α1
dans les effets sédatifs.
Le valium (diazépam) est anxiolytique
Chez l’animal transgénique où la
sous unité α2 est élminée, le valium n’a plus son effet anxiolytique.
De futurs composés actifs sur α2 et pas sur α1 pourraient constituer de bons anxiolytiques dénués d’effets sédatifs.
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 87
?NE
DA 5-HT
ACh
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Anxiolytique ?Sédation ?
Anticonvulsivant,
myorelaxant ?
GABA
Activité inhibitrice du GABA dans le SNC
UBIQUITAIRE !
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 88
Les barbituriques
• Possèdent également un site de fixation sur le récepteur GABA-A(site différent de celui des benzodiazépines; non-compétition benzodiazépines-barbituriques)
• Facilitent (aussi) l’action du GABA sur son récepteur, mais enaugmentant la durée d’ouverture du canal induite par le GABA.
• A haute concentration, les barbituriques miment l’effet du GABAet ouvrent le canal.
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 89
La synapse GABAergique
Site GABA ≠
site bendodiazépine≠
site barbiturique
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 90
Dépression respiratoire
Coma/Anesthésie
Ataxie
Sédation
anxiolytique
Anticonvulsivant
DOSE
RE
PO
NS
E
Barb
ituriques
Benzo
diaz
épines
Eth
anol
Comparaison des effets des barbituriques et benzodiazépines
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 91
Dépression respiratoire
Coma/Anesthésie
Ataxie
Sédation
anxiolytique
Anticonvulsivant
DOSE
RE
PO
NS
E
Barb
ituriques
Benzo
diaz
épines
Sécurité d’utilisation des barbituriques et benzodiazépines
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 92
Effet anxiolytique Usage dans l’anxiété aiguë (pas adéquat
dans chronique).
Effet hypnotique et sédatif Usage dans les troubles du sommeil pour
des traitements courts. Aussi pour
sédation ponctuelle (ex : petite chirurgie).
Effet anticonvulsivant Usage dans le traitement de l’épilepsie
(diazépam injecté ds état de mal épileptique)
Effet myorelaxant (central) Usage dans le traitement des spasmes
musculaires.
Effet amnésiant (amnésie antérograde) Usage dans les chirurgies
mineures.
Actions des benzodiazépines et usages cliniques:
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 93
Les récepteurs des benzodiazépines : agonistes, agonistes partiels, antagonistes et agonistes inverses
• Agoniste total : effets thérapeutiques + effets indésirables
• Agoniste partiel : en théorie, bon compromis entre l’activité thérapeutique et les effets indésirables modérés
• Antagoniste : pas d’effet lui même, mais inhibe l’action des agonistespeut s’avérer utile en cas d’overdose
• Agoniste inverse : effets opposés à l’agoniste…. Pro-mnésiant?
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 94
Les récepteurs des benzodiazépines : agonistes, agonistes partiels, antagonistes et agonistes inverses
Agoniste inverse
Agoniste partiel
Antagoniste Agoniste total
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 95
Différence de propriétés entre
les multiples benzodiazépines :
1. Puissance :
affecte l’intensité de l’effet• liée à leur affinité respective
pour le récepteur GABA-A
• se traduit par des posologies différentesex : dose Flunitrazépam < chlorazépate
2. Pharmacocinétique : affecte le délai, la durée et l’intensité de l’effet• Vitesse de résorption• Distribution, accessibilité SNC, liaison protéines plasmatiques• Métabolisme (en métabolites éventuellement actifs)• Excrétion
Liaison
Rép
onse
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 96
Équivalences du diazépam 10 mg (valeurs en mg).
alprazolam 0,5 - 1 bromazépam 4,5 - 9 brotizolam 0,25 - 0,5 clobazam 10 - 30 clonazépam 2 clorazépate 10- 30 clotiazépam 5 - 10 cloxazolam 1 - 2 flunitrazépam 0,5 - 2 flurazépam 15 - 60 kétazolam 15 - 75
loflazépate d'éthyle 1 - 3 loprazolam 0,5 - 2 lorazépam 2 -8 lormétazépam 1 - 2 midazolam 7,5 - 15 nitrazépam 5 -10 nordazépam 2,5 - 10 oxazépam 15 - 100 prazépam 30 - 60 témazépam 15 - 60 tetrazépam 25 - 100 triazolam 0,25 - 0,5
Répertoire commenté des médicaments 2003, CBIP
Remarque : VARIABILITES INDIVIDUELLES. TOUJOURS
COMMENCER DOSES FAIBLES ET AUGMENTER ENSUITE
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 97
• Résorption :
Les benzodiazépines sont résorbées par voie orale, en milieu alcalin, à partir du duodénum, de façon plus ou moins rapide selon les produits. (note : aussi en i.v.)
Rapide : Triazolam, midazolam : pic plasmatique atteint en 1 heure
Diazépam : rapide (pic : 1-2 heures)
Clorazépate : Prodrogue convertie en desméthyldiazépam par hydrolyse acide dans l’estomac
Lente : Oxazépam, lorazépam et témazépam
• Distribution :
Liaison protéines plasmatiques souvent importante (60 à 95%) affecte la durée d’action en diminuant l’excrétionmais ne semble pas entrer en compétition avec d’autres médicaments
Passage de la barrière hémato-encéphalique variable selon lipophilicitéaffecte l’accessibilité au site d’action pharmacologiqueDiazépam et triazolam : très liposolubles, action rapideChlordiazépoxide et lorazépam : moyennement liposoluble, activité plus tardive
Diffusion importante à travers la barrière placentaire.
Benzodiazépines : pharmacocinétique (1)
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 98
Dans le cas des benzodiazépines, la distribution tissulaire (y compris la fixation aux protéines plasmatiques) est un facteur déterminant de la durée d’action (parfois plus important que la vitesse d’élimination). En effet, la simple distribution tissulaire suffit àramener la concentration plasmatique sous la concentration thérapeutique minimale.
Illustration : cas du Flunitrazépam. Ceci est valable pour une prise unique. En cas d’administrations répétées, à la fois la distribution et l’élimination jouent un rôle.
Distribution et excrétion du flunitrazépam en prise unique
Phase de distribution
Phase d’excrétion
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 99
Benzodiazépines : pharmacocinétique (2)
• Métabolisme :
Réactions de phase I :
• Déalkylation du cycle diazépine, hydroxylation, réduction du NO2
• Les métabolites de ces réactions restent la plupart du temps actifs. Mais leur distribution tissulaire et leur cinétique d’excrétion sont changées
Réactions de phase II :
• glucuronoconjugaison, augmentation del’hydrosolubilitéet perte d’activité
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 100
Métabolisme des benzodiazépines (exemples de réactions de phase I)
déalkylation du cycle diazépine
hydroxylation
déalkylation + hydroxylation
réduction du NO2
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 101
Métabolisme des
benzodiazépines
En surligné, substances
actives
Réactions de phase II :
• glucuronoconjugaison, augmentation del’hydrosolubilitéet perte d’activité
Benzodiazépines : pharmacocinétique (2)
• Métabolisme :
Réactions de phase I :
• Déalkylation du cycle diazépine, hydroxylation, réduction du NO2
• Les métabolites de ces réactions restent la plupart du temps actifs. Mais leur distribution tissulaire et leur cinétique d’excrétion sont changées
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 102
Benzodiazépine Pic sanguin
(heures)
Demi-vie
(heures)
Alprazolam 1-2 12-15Chlordiazépoxide 2-4 15-40
Clorazépate 1-2 50-100Diazépam 1-2 20-80
Flurazépam 1-2 40-100Lorazépam 1-6 10-20Oxazépam 2-4 10-20Triazolam 1 2-3
– Les benzodiazépines sont excrétées dans les urines sous forme de dérivés hydrosolubles et conjugués
– Les réactions de phase I affectent les vitesse d’élimination. Exemple : le Flurazépam, utilisé comme hypnotique (rapide) est métabolisé en dérivés divers présentant des demi-vies d’élimination de 40 à 100 heures .
– L’insuffisance rénale légère ou moyenne a peu d'influence sur l’excrétion.
Benzodiazépines : pharmacocinétique (3)
• Elimination :
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 103
Barbituriques : pharmacocinétique
• Résorption : administration orale : résorption très rapide
• Distribution : accès au SNC dépend de la lipophilicité. Note : les thiobarbituriques montrent une très haute lipophilicité. Ils pénètrent rapidement dans SNC et ont donc un effet rapide. Ensuite, ils se redistribuent rapidement dans les tissus périphériques (dont le tissu adipeux), faisant ainsi chuter la concentration. La durée d’action est donc brève. Le thiopental est utilisé en anesthésiologie (inducteur de narcose).
• Métabolisme : oxydation au niveau des substituants (métabolites inactifs) suivie de glucuronoconjugaison.
• Élimination : urinaire après métabolisme Note : le phénobarbital est peu métabolisé et est éliminé lentement tel quel dans les urines. Demi-vie : 4-5 jours. Usage : antiépileptique
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 104
Benzodiazépines : Effets indésirables
• Sédation, dépression de l’activitédu SNC, aggravée en combinaison avec l’alcool
• Désinhibition comportementaleIrritabilité, excitation, agressivité (<1%)
• Inhibition psychomotrice et cognitive– troubles de la coordination, de l’attention (conduite, manipulation de
machines) – altération des perceptions visuelles (inconsciente)– ataxie, confusion
• Surdosage : décès exceptionnel sans autres médicament
• Dépression de l’activité du SNC et dépression respiratoire sévère si combinées à l’alcool, aux barbituriques, aux narcotiques, aux antidépresseurs tricycliques
Utilisés seules, les
benzodiazépines présentent
peu d’effets indésirables par
rapport aux autres
psychotropes
To
xici
téC
on
cen
trati
on
s th
éra
peu
tiq
ues
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 105
Dépendance : état psychologique et/ou physiologique (dépendance physique) nécessitant la répétition de l’administration d’une substance pour éviterl’apparition de symptômes d’abstinence (sevrage)
• Dans le cas des anxiolytiques/sédatifs/hypnotiques : augmentation de l’anxiété, insomnie, excitabilité (jusqu’à convulsions)
• L’importance des symptômes varie selon la nature de l’hypnotique utilisé (demi-vie, etc…), de la dose et de la durée du traitement précédant le sevrage
note : les benzodiazépines avec demi-vie courte sont plus susceptibles de causer des troubles de sevrage. Ex: le triazolam utilisé comme hypnotique (demi-vie de 4 h) peut causer de l’anxiété diurne (même de l’agressivité -rebond!).
Benzodiazépines : Tolérance, dépendance, sevrage
Tolérance : diminution de la réponse à une substance après administration répétée
• métabolique : induction des systèmes de métabolisme de la substance (important dans le cas des barbituriques)
• pharmacodynamique : modification de la sensibilité au niveau de l’organe cible (dans le cas des benzodiazépines, par down-régulation des récepteurs aux benzodiazépines)
note : les benzodiazépines montrent une tolérance partielle : se développe vite pour les effets sédatifs et quasi absente pour les effets anxiolytique et hypnotiques
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 106
Benzodiazépines : Tolérance, dépendance, sevrage
Les mesures objectives de l’efficacité des benzodiazépines révèlent le
développement de la tolérance. Cependant, l’appréciation subjective de
l’amélioration du sommeil persiste longtemps… rôle de l’effet placebo?
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 107
Sevrage des benzodiazépines
• Sévère si arrêt brutal de l’administration (ou si administration d’un antagoniste des récepteur benzodiazépines, flumazénil)
• Peut apparaître immédiatement (avec les composés à demi-vie courte) ou ultérieurement (jusqu’à 3 semaines !) (avec les composés à demi-vie longue)
• Symptômes : • dysfonctions neurovégétatives : troubles G-I, hypertension, tachycardie
• céphalées, étourdissement,
• insomnie, irritabilité, anxiété
• troubles des perceptions sensorielles, hallucinations, mouvements anormaux
• convulsions
• Traitement : administration de benzodiazépines à demi-vie longue
• Prévention : arrêt progressif du traitement (1/8 par 15 jours!), utilisation de benzodiazépines à demi-vie longue
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 108
Les benzodiazépines : hypnotiques ou anxiolytiques ?
• soit plutôt hypnotiques
(ex : Flunitrazépam)
• soit hypnotiques & anxiolytiques
selon la posologie
(ex : Bromazépam)
• soit plutôt anxiolytique
(ex : Kétazolam)
Action rapide (et brève)
Action prolongée
En théorie :
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 109
En pratique :
Une prise, le soir = hypnotique
Trois prises étalées = anxiolytique
(Répertoire
commenté des
médicaments)
Les benzodiazépines : hypnotiques ou anxiolytiques ?
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 110
Les benzodiazépines : hypnotiques ou anxiolytiques ?
AlprazolamClorazépateKétazolam
Nordazépam
Anxiolytique HypnotiqueBromazépam
ClobazamClotiazépam
Loflazépate d'éthyle Lorazépam OxazépamPrazépam
BrotizolamFlunitrazépam
FlurazépamLoprazolam
LormétazépamNitrazépamTémazépamTriazolam
+ Antiépileptique : Clonazépam+ Myorelaxant : TetrazépamSelon les indications proposées pour les
spécialités disponibles en Belgique
(Répertoire commenté des médicaments)
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 111
Les benzodiazépines : hypnotiques ou anxiolytiques ?
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 112
Barbituriques versus BenzodiazépinesMécanisme pharmacologique essentiellement identique :
potentialisation de l’effet inhibiteur des systèmes GABAergiques
Mais
Les barbituriques n’ont plus leur place dans le traitement de l’anxiété et des troubles du sommeil. Seuls le phénobarbital est encore utilisé comme
antiépileptique et le thiopental (thiobarbiturique) est utilisé en anesthésiologie.
• Aux doses élevées, les barbituriques activent le récepteur GABA-A en l’absence de GABA. Risque important d’intoxication par dépression des centres respiratoires, coma, mort. Pas d’antidote spécifique.
• La fenêtre thérapeutique des barbituriques très étroite.
• Le métabolisme hépatique des barbituriques est en compétition avec de nombreux autres médicaments et composés endogènes.
• Les barbituriques sont des inducteurs du métabolisme hépatique.
• Les barbituriques (comme les benzodiazépines) conduisent à des états de tolérance et de dépendance .
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 113
Toxicité des anxiolytiques• Jimi Hendrix : alcool + comprimés de Vesperax
(association de secobarbital, brallobarbital &Hydroxyzine, antihistamine
• Marilyn Monroe : Seconal
• Elvis Presley : mélange de méthaqualone, morphine, codeine & plusieurs barbituriques
• Michael Jackson : profofol
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 114
Toxicité des anxiolytiques• Jimi Hendrix : alcool + comprimés de Vesperax
(association de secobarbital, brallobarbital &Hydroxyzine, antihistamine
• Marilyn Monroe : Seconal
• Elvis Presley : mélange de méthaqualone, morphine, codeine & plusieurs barbituriques
• Michael Jackson : profofol
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 115
Profofol : puissant anesthésique central
• Inhibition des récepteurs GABAA
(sous unité beta3) = analgésie
• Inhibition des récepteurs GABAA
(sous unité beta2) = effet sédatif
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 116
Quelques
composés-clefs
• Alprazolam, bromazépam : – largement utilisés, durée d’action moyenne. – Anxiolytiques assez sédatifs
• Chlordiazépoxide, diazépam : – Métabolites actifs avec longue durée d’action. – Anxiolytique!– Diazépam aussi en épilepsie (crises), spasmes musculaires, spasticité
• Lorazépam, oxazépam, témazépam :– métabolites inactifs, plus sûrs chez personnes âgées– Lorazépam : anxiété et épilepsie (crises)– Oxazépam : anxiété– Témazépam : courte! Traitement des insomnie
• Tétrazépam : – Uniquement comme relaxant musculaire
• Midazolam : – Uniq. intraveineuse : anesthésie, endoscopies…
• Triazolam, Flurazépam, – Traitement des insomnies. – Usage délicat chez la personne âgée : rebond, troubles mnésiques,
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 117
Les nouveaux hypnotiques non-benzodiazépiniques
ligands des récepteurs des benzodiazépines, mais de structure non-benzodiazépinique
Zaléplon(pyrazolopyrimidine)
Zopiclone (cyclopyrrolone)
Zolpidem (imidazopyridine)
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 118
Les nouveau hypnotiques non-benzodiazépiniques
Zaléplon Zopiclone Zolpidem
• Agissent sur le récepteur benzodiazépine de type-1 (contrôle du sommeil), ils ne présentent pas d’activité myo-relaxante ou anticonvulsivante (peut-être pcq agonistes partiels)
• Effet rapide 30 min-2 hrs (endormissement) et élimination assez rapide t1/2 3 hrs (pas de somnolence matinale). Typiquement hypnotiques. Le plus rapide : Zaléplon
• Améliorent la qualité du sommeil. Ne modifient pas les cycles du sommeil.
• Peu d’effet rebond (insomnie, anxiété)
• ?? Présenteraient peu de risque de tolérance ??
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 119
Les récepteurs aux benzodiazépines sont constitués de l’assemblage de diverses sous unités.
Selon la présence ou pas de certaines sous-unités (en particulier αααα1 ou αααα2 ), la sensibilité aux benzodiazépines peut varier.
La sous-unité αααα2 semble impliquée dans les effets anxiolytiques. αααα1
dans les effets sédatifs.
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 120
La buspirone :
• Agoniste partiel sérotoninergique (récepteurs 5HT1A) (présynaptiques, inhibant la libération de sérotonine)
• Efficace dans l’anxiété généralisée
• Peu efficace dans les autres troubles anxieux (ex : aigus)
• Pas d’effet hypnotique, pas d’activité myo-relaxante, pas d’activitéanticonvulsivante
• Avantages par rapport aux benzodiazépines : excellente tolérance (patients âgés), pas d’interactions avec l’alcool, avec les benzodiazépines, et les autres sédatifs-hypnotiques, absence de dépendance et absence de sevrage .
• Inconvénient : long délai d’action (suggérant un mode d’action semblable àcelui des antidépresseurs : adaptation progressive des récepteurs pour le neurotransmetteur).
(chimie : zaspirodecanedione)
GABA
5-HT
(-)
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 121
Autres médicaments avec usage anxiolytique/hypnotique:
Antidépresseurs utilisés comme anxiolytiques (& T.O.C.)Fluoxétine, Paroxétine, Sertraline
Antihistaminiques : Prométhazine & Diphenhydramine
!! Attention à la toxicité en cas d’associations !!
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 122
Les agonistes αααα2 adrénergiques
dans le traitement de l’anxiété :
• Une hyperactivité des neurones noradrénergiques (Locus coeruleus) serait responsable de l’anxiété ainsi que des symptômes du système nerveux autonome qui y sont associés.
• Un agoniste des autorécepteurs adrénergiques (récepteurs adrénergiques α2) tel la clonidine permet une inhibition de la libération de NA, et réduit ainsi les symptômes (effet sur le rétro-contrôle présynaptique).
• Utilisé dans le traitement de troubles paniques
• Usage aussi dans le traitement de l’anxiété associée au sevrage à la nicotine ou aux opiacés
• Attention : clonidine = antihypertenseur. L’arrêt brutal après traitement prolongé peut déclencher des crises hypertensives sévères
• Alternativement, on bloquera les effets adrénergiques directs avec un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques (habituellement : propranolol)
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 123
En résumé : anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques
Benzodiazépines
Les nouveaux ligands non-
benzodiazépines(zopiclone,
zolpidem, zaléplon)
Buspirone
AnxiolytiquesSédatifs
Hypnotiques
Hypnotiques Anxiolytique(traitement de fond)
Autres indications :
• Sédation (+ amnésie) en préopératoire• Epilepsie et convulsions• Sevrages (alcool, psychotropes, opiacés)• Relaxant musculaire
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Thérapie des troubles du sommeil
• Rechercher la cause : hygiène du sommeil, maladie organique (ex : respiratoire), troubles nerveux (ex : dépressions)… … et la traiter!
• Évaluer la nature du trouble du sommeil (endormissement, réveil nocturne etc…).
• 1er choix (et quasi exclusif) : les benzodiazépines hypnotiques ou hypnotiques/anxiolytiques.
• Dans le traitement des troubles du sommeil, l’usage rationnel n’est justifiéque pour des périodes courtes (3 semaines). Sinon, tolérance, dépendance, rebond…
• Aussi : les non-benzodiazépiniques (zaléplon, zolpidem, zopiclone (premier choix si usage occasionnel)
Note : la sécurité d’usage des benzodiazépines n’en fait pas une
thérapeutique banale : Ne pas oublier les effets secondaires
(amnésie, tolérance/dépendance, troubles de la vigilance).!! !!
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Thérapie de l’anxiété
• Si anxiété secondaire : rechercher la cause (maladie organique, souci social ou professionnel, dépression … .... et traiter! Au cours de ce traitement, l’usage d’une benzodiazépine est justifié
• Si anxiété primaire : déterminer son existence (critères diagnostics DSM). Traitement pharmacologique (benzodiazépines ou buspirone) + psychothérapie.
Stratégie : diminuer l’anxiété
sans induire de sédation.
Approche classique : • Benzodiazépines.• Agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (buspirone)
Pour traiter les symptômes d’origine sympathique (effets somatiques):• Antagonistes des récepteurs ß-adrénergiques (propranolol)• Agonistes des récepteurs α2-adrénergiques (autorécepteurs) (clonidine)
Autres à activité anxiolytique :• Antidépresseurs tricycliques (utilisés pour les troubles obsessifs-compulsifs)• Inhibiteurs de monoamine oxydase (utilisés pour les états de panique)• Antipsychotiques
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Note : Substances présentant despropriétés sédatives et hypnotiques
anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques 127
Chapitre 2 en résumé :L’arsenal thérapeutique de l’insomnie et de l’anxiété :
Benzodiazépines
Barbituriques
Zaléplon
Zolpidem
Zopiclone
Buspirone
Clonidine et propranolol