1
En fonction de leur spectre d’activité :
i. Antiparasitaires externes : Insecticides et Acaricides ii. Macrolides endo-ectoparasiticides : endectocides
iii. Anthelminthiques (ou antiparasitaires internes) • Nématodicides : actifs sur les vers ronds • Plathelminthicides
• Ténicides : actifs sur les ténias • Trématodicides : actifs sur les douves
iv. Protisticides
LES ANTIPARASITAIRES
Rappel Classification
Helminthes = Parasites internes ("vers")
i. Némathelminthes ou nématodes = vers ronds
ii. Plathelminthes = vers plats
Cestodes : ténias
Trématodes : douves
Fasciola "grande douve"
Dicrocoelium "petite douve"
LES ANTIPARASITAIRES
Rappel Classification des helminthes
2
LES NEMATODICIDES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016
3
Nématodes
4
Médiateurs du SN
Acétylcholine
GABA
Glutamates (formes ionisées de l'acide glutamique)
Métabolisme énergétique
Fumarate réductase
(= succinate-déshydrogénase)
Nématodes
5
Particularités :
Microtubules
Particularités :
Nématodes
6
Les microtubules sont des polymères de tubuline constituant majeur du cytosquelette et exosquelette
Système Neuromusculaire Des Nématodes
Partie Contractile
Sac Cellulaire Non Contractile
Cellule Myo- Épithéliale
Cuticule
Hypoderme
Cordon Nerveux
Axone
Jonction Neuro-musculaire
Motoneurone Cholinergique (Excitateur) Motoneurone Gaba-ergique (Inhibiteur) Motoneurone Glutamate-dép (Inhibiteur)
Bras
Métabolisme Énergétique
Membrane Externe
Espace Inter-
Membranaire
Membrane Interne
Malate
Fumarate Succinate
Nadh + H+ Nad+
Fr
Rq
Mitochondrie
Rq : Rhodoquinone
Fr : Fumarate Réductase
Glucose
Malate
8
Fumarate reductase is the enzyme that converts fumarate to succinate, and is important in metabolism as a part of anaerobic respiration
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016
Composés organiques artificiels
Structure homogène = condensatrion d’un noyau benzène
et d’un noyau imidazole diversement substitués
Spectre nématocide étendu aux cestodes (et trématodes
pour certains), adulticides et/ou larvicides,
activité fortement liée au devenir dans l’organisme
Toxicité aiguë faible
Définition
10
Historique - Importance
Découverte dans les années 50
Thiabendazole antifongique doué de propriétés anthelminthiques
Mébendazole fait partie des 200 molécules indispensables (OMS) dans traitement de l’hydatidose
Large utilisation chez l’animal
11
INTRODUCTION
1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique et classification 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
12
1.1. Structure chimique et classification
Les benzimidazoles sont des composés artificiels dérivés du noyau benzimidazole qui possèdent en majorité une chaîne carbamate
Leur chef de file historique : le thiabendazole, est pratiquement abandonné
Plusieurs dérivés :
le fenbendazole, le cambendazole, l’oxibendazole, le flubendazole, l’oxfendazole, le mébendazole et l’albendazole.
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
13
Noyau benzimidazole
(fusion of benzene and imidazole)
1.1. Structure chimique et classification
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
14
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
15
1.1. Structure chimique et classification
N H
N
S
N
Thiabendazole
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
16
R1 = Thiazole
1.1. Structure chimique et classification
NH C OCH3
R2
O
Mébendazole, Flubendazole, Fenbendazole
Oxibendazole, Oxfendazole, Albendazole
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Benzimidazole-carbamates
17
N H
N
1.1. Structure chimique et classification
On rattache à ces composés les pro-benzimidazoles, qui sont des pro-drogues sans cycle benzimidazole, totalement dépourvus d’action antiparasitaire
mais qui donnent naissance à des molécules actives :
Le fébantel activé en fenbendazole et oxfendazole
Le thiophanate d’éthyle activé en lobendazole
Le nétobimin activé en albendazole
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
18
1.1. Structure chimique et classification
C
S
N H
H N
S
C H N
O
C OC2H5
N H
C OC2H5
O
Thiophanate d'éthyle, Fébantel++, Nétobimin++
1.1. Structure chimique des pro-benzimidazoles
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
19
Les benzimidazoles sont généralement non hydrosolubles et faiblement liposolubles
Suspensions per os, aliments médicamenteux !
Le thiabendazole est relativement liposoluble
1.2. Propriétés physico-chimique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
20
INTRODUCTION
1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
21
RESORPTION
Habituellement faiblement et lentement résorbés par voie orale (Fenbendazole)
Résorption digestive plus élevée chez les ruminants que chez les carnivores S’explique par une dissolution progressive dans le
rumen associée à un transit plus lent Oxfendazole et Albendazole sont résorbés plus
rapidement.
Conditionnée par leur solubilité et leur stabilité
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
22
RESORPTION
Les pro-benzimidazoles sont bien résorbés
Pic de concentration plasmatique du fébantel en 12 à 24 h.
Conditionnée par leur solubilité et leur stabilité
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
23
DISTRIBUTION
Quand ils sont résorbés, ils diffusent assez largement dans l’organisme, notamment dans les poumons et franchissent la barrière placentaire
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
24
Ils subissent des oxydations, notamment des sulfoxydations des composés soufrés tels que :
Fenbendazole ou albendazole convertis respectivement en fenbendazole-sulfoxyde et albendazole-sulfoxyde (actifs)
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
25
La liaison amide des carbamates est généralement hydrolysée.
Ces réactions sont complétées de glucurono- et sulfoconjugaisons.
BIOTRANSFORMATIONS
Les pro-drogues sont activées par cyclisation
fébantel fenbendazole puis par oxydation en oxfendazole,
le thiophanate d’éthyle lobendazole
nétobimin albendazole.
La fonction nitrée du nétobimin est préalablement réduite dans le rumen en amine primaire aromatique qui intervient ensuite dans le processus de cyclisation.
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
26
BIOTRANSFORMATIONS
ELIMINATION
Ils s’éliminent à la fois par voie urinaire et biliaire sous forme de dérivés conjugués
La majeure partie de la fraction non résorbée est éliminée inchangée dans les fèces.
Ils subissent à la fois un cycle gastro-entérique (sécrétion dans l’abomasum) important et un cycle entéro-hépatique
27
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
ELIMINATION
½ vies d’élimination chez les ruminants sont assez longues, de l’ordre de 2 à 3 jours.
Elimination relativement faible par le lait
Temps d’attente pour les formes galéniques d’action immédiate nuls pour plusieurs d’entre-eux (fenbendazole, oxfendazole, fébantel).
28
2.1. Pharmacocinétique
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Pénétration dans le nématode par voie orale
Les deux mécanismes majeurs sont :
i. une interférence avec la fonction microtubulaire
ii. un blocage du métabolisme énergétique de la cellule par une inhibition de la fumarate-réductase mitochondriale, spécifique aux helminthes.
29
2.2. Activité antiparasitaire
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Mécanisme d'action
par fixation irréversible sur la tubuline, ce qui provoque un blocage de la polymérisation de la tubuline et même une dépolymérisation
microtubules des cellules adsorbantes TD et tégumentaires cytosquelette
par fixation sur la tubuline gêne de la capture du glucose
30
2.2. Activité antiparasitaire
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Mécanisme d'action (1)
i. Interférence avec la fonction microtubulaire
Résistances chromosomiques par modification de la tubuline
Résistances croissantes aux antiparasitaires !
31
2.2. Activité antiparasitaire
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Mécanisme d'action (1)
i. Interférence avec la fonction microtubulaire
membrane externe
espace intermédiaire
membrane interne
glucose
malate malate
fumarate succinate
NADH + H+ NAD+
Thiabendazole
32
Mitochondrie
Fr
Rq
Rq : Rhodoquinone
Fr : Fumarate Réductase
ii. Blocage du métabolisme énergétique de la cellule
Mécanisme d'action (2)
Les benzimidazoles possèdent un spectre d’activité nématodicide assez large : nématodes digestifs et respiratoires
Adulticide, larvicide, ovicide
33
2.2. Activité antiparasitaire
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Spectre antiparasitaire interne
Particularités
Albendazole : également cestodicide : douvicide
(grande et petite douve) - douve adulte seulement !
Oxfendazole, flubendazole, mébendazole : également
cestodicides (Ténias, Dipylidium, Moniezia)
Thiabendazole : également antifongique et antibactérien 34
2.2. Activité antiparasitaire
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Spectre antiparasitaire interne
+++ +++ +++ (+) (+)
Némathelminthes Plathelminthes
Cestodes Trématodes Nématodes
digestifs Dirofilaria
immitis Ascaris
35
2.2. Activité antiparasitaire
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Spectre antiparasitaire interne
Tolérance générale très bonne
Toxicité aiguë des benzimidazoles très faible
indice thérapeutique compris entre 20 et 30…
Ils sont tous inscrits au tableau C des substances vénéneuses
36
2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Potentialité embryotoxique et tératogène de certains composés
Reconnues chez le mouton au départ pour le
cambendazole et parbendazole
C’est le cas aussi de l’oxfendazole et de l’albendazole
Cambendazole et parbendazole
(retirés du marché)
37
2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Cette potentialité tératogène est due essentiellement à des métabolites
Pourrait s’expliquer par une atteinte des microtubules des cellules de l’hôte lors de la formation du fuseau mitotique
C’est la raison de l’interdiction d’emploi de l’albendazole chez la vache laitière.
38
2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
LMRs : Note de service N° 742/200 (et avenants) du Directeur Général Services Vétérinaires Tunisie
Albendazole
Albendazole oxyde bovin, ovin lait 100
Flubendazole VOLAILLES
muscle-foie 50-400
œufs
de consommation 400
Fenbendazole bovins lait 10
µg/kg ou ppb
39
Résidus et temps d'attente
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Temps d'attente brefs en raison de l’élimination rapide de l’organisme de ces substances
lait : 2-4 traites
viande : 8-15 jours
sauf formes longue action :
16 semaines
40
Résidus et temps d'attente
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
INTRODUCTION
1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
41
Indications
Traitement/prévention des nématodoses
Ruminants :
Strongles digestifs
Strongles respiratoires
Chien : Ascaris, trichures, trichostrongylus
Cheval : Ascaris, oxyures
Volaille : Heterakis, Capillaria 42
3.1. Indications et contre-indications
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
L’albendazole et sa prodrogue : le nétobimin, sont indiqués dans la prévention et le traitement de la douve
43
Indications particulières
3.1. Indications et contre-indications
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Formes d'action brève ("classiques")
Suspensions buvables
Prémélanges médicamenteux
Pâtes orales (porcs, volaille)
Comprimés (petits ruminants, carnivores)
Formes à libération prolongée
Diffuseur intraruminal
Oxfendazole, Albendazole
44
Formes orales
3.2. Formes pharmaceutiques
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Repidose® (oxfendazole)
1 Bolus = 5 comprimés
Un manchon en plastique
protège le bolus
Une ouverture laisse passer le jus ruménal qui délite 1 comprimé tous les 21 jours
45
3.2. Formes pharmaceutiques
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE
Albendazole
Spécialités pharmaceutiques (1)
46
Fenbendazole
Spécialités pharmaceutiques (2)
47
48
Spécialités pharmaceutiques (3)
Inconvénients
Avantages
Efficacité Spectre assez large
(nématodes) 1 seule prise
Bonne tolérance
Résistances Efficacité réduite sur
cestodes
Avantages/Inconvénients
49
A
I
NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE