Download - LAURENT Betalactamines 2010
Principales ß-lactamines : Pénicillines G, A, M, inhibiteurs de ß-
lactamases, Uréidopénicillines, Carboxypénicillines C1G, C2G, C3G,
Monobactames Carbapénèmes
DU CIV 14/10/2009
Dr. Frédéric LAURENTLaboratoire de MicrobiologieGroupement Hospitalier Nord
Lyon
Développement de la chimiothérapie
• Alexander Fleming (1928) /Pencillium notatum
Constable Albert Alexander (1941)
Giuseppe Brotzu Cagliari
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DD
D /
1000
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itant
s / d
ay
Others***Sulf/trim. (J01E)Tetracyclines (J01A)Quinolones (J01M)MLS** (J01F)Cephalosporins (J01D)Penicillins (J01C)
β-lactamines : la classe d’ATB la plus prescrite
Généralités sur les ß-lactamines• Famille d’antibiotiques la plus utilisée en
antibioprophylaxie (++) et en antibiothérapie• Bonne diffusion dans tous les milieux y compris le LCR
si méningite, poumons, foie et rein• Bonne tolérance même si 10% d’allergies• Elimination rénale le plus souvent• Coût faible sauf nouvelles molécules• Demi-vie plasmatique courte (sauf ceftriaxone)• ATB bactéricides temps-dépendant : nécessité de
répéter les doses• Interactions médicamenteuses fréquentes ou graves :
antivitamines K• Effets indésirables graves possibles : allergie, Sd de Stevens-
Johnson, hépatite ictérique, néphropathie interstitielle aiguë, anémie, neutropénie, thrombopénie, encéphalopathie, convulsions, colites- pseudo-membraneuses
Classification des ß-lactamines (1)• Les pénames
Pénicilline G (voie parentérale) et V (voie orale) Pénicilline M (méticilline)Pénicilline A (aminopénicilline)Carboxy-pénicillines (ticarcilline) à usage hospitalier (UH) Uréido-pénicillines (mezlocilline, pipéracilline à UH)
• Les inhibiteurs des ß-lactamasesacide clavulanique + amoxicilline = Augmentin®Sulbactam + ampicilline = Unacim®Acide clavulanique + ticarcilline = Claventin ®Tazobactam + piperacilline = Tazocilline®
Classification des ß-lactamines (2)• Les céphèmes
Céphalosporines : C1G, C2G, C3GOxa-1-céphèmes : latamoxef
Céfamycines : céfoxitine, céfotétan
• Les monobactames : aztréonam à UH
• Les carbapénèmesImipénème : Tienam®Méropénème :Meronem ®Ertapénème: Invanz ®
Gram Positif
Peptidoglycane
Membrane plasmique
Gram Négatif
Porine
Phospholipides
Lipopolysaccharides
Mycobactérieset apparentées
Acides mycoliques
Structure de la paroi des bactéries
NAcGlcUDP
NAcMurUDP
NAcMurUDP
D-GluL-Ala
D-AlaD-AlaL-Lys
Pyruvyltransférase
Cytoplasme
Gly
NAcGlcNAcMur
D-GluL-Ala
D-AlaD-AlaL-Lys Gly
Membrane cytoplasmique
GlyGly Gly
Transpeptidase
NAcGlcNAcMur
D-GluL-Ala
D-AlaD-AlaL-Lys Gly
NAcGlcNAcMur
D-GluL-Ala
D-AlaD-AlaL-Lys Gly(5)
Glycosyltransférase ParoiGlyGlyGly Gly GlyGlyGly Gly
NAcGlcNAcMur
D-Ala
D-AlaL-Lys Gly (5)
NAcGlcNAcMur
D-Glu
D-GluL-Ala
D-AlaD-Ala
L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly
NAcMur NAcGlc
D-Ala
Carboxypeptidase
D-AlaCarboxypeptidase
Composition et structure polymérisée du peptidoglycane
Structure de la paroi des bactéries
Composition et structure polymérisée du peptidoglycane
Acide N-acéthylmuramique(NAMA)
N-acéthylglucosamine(NAG)
Réticulation par liaison peptidique
Structure de la paroi des bactéries
Croissance multiplication
Activité transglycosylasetranspeptidase
Synthèse peptidoglycane
Bactérie
Synthèse de la paroi des bactéries
Analogie de structure avec le dipeptide D-Ala-D-Ala
β-lactamines
Penicilline G Dipeptide D-Ala–D-Ala
β-lactamines et dérivés
Mécanisme d’action des ß-lactaminesinhibent la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane)
– Le peptidoglycane assure la rigidité de la bactérie; c’est un réseau maillé de chaines polypeptidiques et polysaccharidiques
– Les PLP (protéines de liaison à la pénicilline) sont des enzymes, protéines bactériennes (transpeptidases et carboxypeptidases qui permettent l’assemblage des chaînes peptidiques) : elles sont inhibées par les ß-lactamines
Activitétransglycosylasetranspeptidase
Synthèse peptidoglycaneCroissance
multiplicationArrêt de croissance
et/ou mort bactérienne
Mécanisme d’action des β-lactamines
PLP
β-lactamines
Mécanismes de résistance aux β-lactamines
Avant ….
Avec la découverte de la Pénicilline
Après !!!
Activité transglycosylasetranspepetidase
Synthèse peptidoglycane
Croissancemultiplication
Staphylococcus aureus
Pénicilline GAmoxicilline
Pénicillinases
Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatique
β-lactamase
Sérine 70
OH
ACTIF
β-lactamase
Sérine 70
OH
INACTIF
Cycle β-lactam
O
N
R1 R2
R3
Dérivé de l’acide penicilloïque
ONC
OH H
R1 R2
R3
Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatique
Activité transglycosylasetranspepetidase
Synthèse peptidoglycane
Croissancemultiplication
Bactérie
Amoxicilline + acide clavulaniquePénicillinases
Arrêt de croissance et/ou mort bactérienne
Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatique
Inhibiteurs de béta-lactamases
• Mode d’action de l’inhibiteur + béta-lactamine : les inhibiteurs se fixent sur la béta-lactamase, permettant ainsi à la béta-lactamine d’échapper à l’action de la bétalactamase
Activité transglycosylasetranspepetidase
Synthèse peptidoglycane
Staphylococcusaureus
PénicillinasesPenicilline M
mecA
PLP2a
Croissancemultiplication
Arrêt de croissance et/ou mort bactérienne
Croissancemultiplication
SARMRésistance croisée
à toutes les β-lactamines
Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatiqueRésistance aux β-lactamines par modification des PLP
Gène codant pourla PLP normale
du pneumocoque sensible
aux pénicillines
Gène codant pour la PLP d’autres streptocoques de sensibilité diminuée
aux pénicillines
Gène mosaïque codant pourla PLP d ’un pneumocoque
de sensibilité diminuée aux pénicillines (PSDP) :
Affinité PLP-Pénicilline
Streptococcus pneumoniae
Résistance aux β-lactamines par modification des PLP
Pénicilline G S I R R R R R R
Amoxicilline S S S I I R R R
Céphalosporine3ème génération
S S S S I S I R
PSDPPneumocoque de sensibilité
diminuée aux pénicillines
Résistance variable et progressive en fonction de l’altérations des PLP
Streptococcus pneumoniae
Résistance aux β-lactamines par modification des PLP
Activité transglycosylasetranspepetidase
Synthèse peptidoglycane
Croissancemultiplication
Croissance maintenue
Enterococcus faecium
Souche résistante aux β-lactamines
PLP non saturées
Résistance aux β-lactamines et modification des PLP
ici modification quantitative !
Résistance par modification de la perméabilitédes β-lactamines
• Modifications quantitatives des structures permettant la perméabilité
. augmentation d‘épaisseur de la paroi
. diminution du nombre de porines
• Modifications qualitatives des structures permettant la perméabilité
. changement de structure des porines
. synthèse de nouveau composé
Porines D2
Gram Négatif
Porine
Porine D2 (OprD): seule voie de pénétration de l’imipenem chez P. aeruginosa
Résistance par modification de la perméabilitédes β-lactamines
Résistance croisée de bas niveau• quinolone• b-lactamines•Tértracycline• TMP, Cmp
• Rejet à l’extérieur :Système de pompe
M. plasmique
M. externe
H+
OprM
MexA
MexB
Résistance par diminution de l’accumulation intrabactérienne
Peptidoglycane
Cytoplasme bactérien
Membrane externe
( chez Gram Negatif)
Membrane cytoplasmique
Milieu extérieur
β-lactamines
PLP
β-lactamases
I - Les pénicillines
Pénicilline G et V
Spectre = CG+ et CG-Détruites par les β-lactamase
Pharmacologie des pénicillines G et V• Pénicilline G
– Biodisponibilité orale nulle– Voie veineuse, demi-vie de 30 minutes, élimination rénale sous
forme active
• Benzathine péni G (Extencilline®)– Voie intramusculaire– Forme retard avec taux sériques efficaces pendant plus d’une
semaine
• Pénicilline V– Per os– Absorption gastro-intestinale de 50 à 60% de la dose– Élimination urinaire
I - Les pénicillines
• Pénicilline G– Erysiplèle des membres inférieurs 150 000 UI/Kg/j
pendant 7 à 10 jours
• Benzathine péni G (Extencilline®)– Syphylis primaire, secondaire ou latente 2.4
millions UI/semaine pendant 1 à 3 semaines
• Pénicilline V– Angine aiguë streptococcique 50 000UI/Kg/j
pendant 10 jours– Prophylaxie des infections à pneumocoque chez
les splénectomisés– Prophylaxie de l’érysipèle récidivant
Les indications des pénicillines G et V
I - Les pénicillines
I - Les pénicillines
Pénicilline A (ampicilline, amoxicilline)Clamoxyl®, Totapen®, Hiconcil®Voie IV ou per os
Spectre : élargissement spectre vers BG-notamment entérobactéries
• Streptocoques, entérocoques, entérobactéries• Listériose• Maladie de Lyme• Pasteurellose
I - Les pénicillinesPénicilline A + inhibiteur de β-lactamase
Amoxicilline + acide clavulanique (Augmentin®)Ampicilline + sulbactam (Unacim®)
Ac clav = actif sur pénicillinases (sauf BLSE) si sécretion pas trop importante= inactif sur céphalosporinaserécupère dans le spectre certaines entérob Pase+, S. aureus Pase+, anaérobies Pase+
• Infections ORL, respiratoires hautes et basses• Infections urinaires• Infections à anaérobies• Infections polymicrobiennes
I - Les pénicillines
Pénicilline M (oxacilline, méticilline)Bristopen®, Orbénine®• Infections à Staphylococcus aureus ou non-aureus
Méti-S éventuellement producteur de pénicillinase
Résistance de Staphylococcus aureus
PéniG Amox+clav
Oxa(méti)
% de souches hospitalières
% de souches ville
sauvage S S S <5% 5-15 %
Pénicillinase R S S >90% 80-90 %
PLP2A R R R 25% 3-5%
Pénicillines du groupe M : rythme d’administration et posologie
Pénicilline M Rythme d’administration
Adultes enfants
Cloxacilline(Orbénine)
Orale 6-8hIM 12hIV 4-6h
2 à 4g/j 50 à100mg/kg/j
Oxacilline(Bristopen)
IM-IV 4-6hOrale 6-8h
4 à 12g/j2 à 4g/j
100 à200mg/kg/j50 à100mg/kg/j
Pénicillines du groupe M : indications
• Infections à S.aureus producteur de bêtalactamase et SCN méti-sensibles
• Si Staph méti-R, alors ttes les ß-lactamines R• Monothérapie dans les infections cutanées• Association avec fosfomycine ou aminosides
dans les formes graves• CI : allergie à la péni; Nné et femme enceinte
en période prénatale: risque d’ictère nucléaire; injection IM chez l’enfant de moins de 3 ans
Les CarboxypénicillinesDCI Nom
commercialPrésentation voies d’administration posologie
Ticarcilline Ticarpen® flac1-2g IV, IM, 5g IV -- poso adultes : 250mg/kg/j-Enfants : 225mg/kg/j en 3 injections
-Si insuffisance rénale :- ClCr 30-60 : 5g/8h- ClCr 10-30 : 5g/12h- ClCr<10 : 2g/24h
Ticarcilline+acid clavulanique
Claventin® Flac IV 1.5g, 3g, 5g
Ureidopénicillines : rythme d’administration et posologie
ureidopénicilline Rythme d’administration
Adultes enfants
PipéracillinePiperilline®
IV sur 30 min/8h 4g/6 - 8h insuffisance rénale :- ClCr 20-40 : 4g/8h-ClCr<20 : 3g/8h-Hémodialyse : 2g/8h
200mg/kg/j
Pipéracilline +TazobactamTazocilline®
4g/500mg/8h insuffisance rénale :- ClCr 20-40 : 4g/ 8h-ClCr<20 : 4g/ 12h
Remarques sur les uréido et carboxy pénicillines
• Spectre d’action carboxy et ureido– Aérobies Gram+ : Coryne, Enterococcus faecalis,
Listeria, Strepto– Aérobies Gram-– Anaérobies : Actinomyces, Bacteroïdes fragilis,
Fusobacterium, Prevotella, Clostridium, Peptostreptococcus
• Espèces résistantes : E. faecium, SARM, Branhamella, Citrobacter, Klebsiella, Yersinia, a et Chlamydia
Les uréido sont éliminées par voie biliaire++
Les UréidopénicillinesIndications :
–Infections à P. aeruginosa : sur pyo Ticar-S: Ticar ou Piper + bactéricides que Ceftazidime
–Infections chez neutropénique –Infections mixtes bacilles à Gram
négatif, entérocoques et anaérobies
–Antibioprophylaxie en chirurgie digestive et gynéco-obstréticale
–Posologie usuelle : 4gx3
Inhibiteurs de béta-lactamases en association formes injectables
DCI et nom commercial
Présentation
Adultes posologies
Ampi+sulbactamUnacim
1gIM, IV Idem Augmentin
Amox+clavulanateAugmentin
1g, 2g, 500mg IV
3 à 6g/j et même 12g
50 à 100mg/kg/j ne pas dépasser 1200mg clavulanate/j
Pipéracilline+TazoBactam=Tazocilline
Flac IV 2g, 4g
4gx3 100 à 200mg/kg/j
Ticarcilline+acide clavulanique =Claventin
Flac IV 1.5g, 3g, 5g
5gx3 100 à 250mg/kg/j
Inhibiteurs de béta-lactamases en association
• agissent sur les pénicillinases plasmidiques trouvées chez Haemophilus, Branhamella, E. coli etc.. Et les céphalosporinases de base (pour le tazobactam)
• n’agissent pas sur les céphalosporinases hyperproduites des BGN hospitaliers type Pseudo, Enterobacter, Citrobacter, Serratia
Permettent de récupérer dans le spectre les souches productrices de pénicillinase (si niveau de productrion pas trop haut) et des céphalosporinases de base (pour le tazobactam)
II - Les céphèmes : céphalosporines
C1G C2G C3G
II - Les céphalosporines
– Structure générale
noyau β-lactame + noyau 7-aminocéphalosporanique
1 - Les C1G1. Formes IV: Céfalotine/Céfazoline (Kéflin®/Kefzol®)
2. Per os : Cefalexine, cefatrizine, cefaclor
3. Espèces sensibles aux C1G
aérobies Gram+ : Corynebacterium diphtheriae, Propionibacterium acnes, S.aureus méti-S, streptoaérobies Gram- : B. catarrhalis, Citrobacter koseri, E. coli (30%R), Klebsiella (0 à 30%R), gono, Pasteurella
2- C2G : présentation
Dénomination commune
internationale
Nom commercial en France
PrésentationVoies
d’administrationcéfamandole Cef Medifa
Cef PanpharmaAmp 750mg IV, IM, 750mg IV et IM
céfoxitine Mefoxin Amp 1g IV, 2g IV
céfuroxime Cefuroxime Panpharma
Amp 250 mg et 750 mg IV, IM, 1.5g IV
Céfuroxime-axétil Zinnat Cp 125-250 mg, 250mg et 750mg IM et IV, 1.5g IV
2 - Les C2G
– indications• Infections variées • Surtout utilisées en prophylaxie de l’infection en
chirurgie
C2G : rythme d’administration et posologie
C2g Rythme d’administration
Adultes enfants
Céfamandole 8h 3 à 6g/j 50 à100mg/kg/j
Céfoxitine 8h 3 à 6g/j 50 à100mg/kg/j
Céfuroxime IM IV 8h 1-2g/j 50 à100mg/kg/j
C2G remarquesSpectre d’action: E.coli, Klebsiella, Proteus,
Haemophilus, N gonorrhoeae (même sécréteur de ß-lactamase , staph méti-S, strepto
Les formes orales sont réservées aux infections ORL et bronchopulmonaires
Utilisées surtout en antibioprophylaxieCefoxitine inactive sur Enterobacter mais reste
active sur BGN BLSE; activité sur les Gram-ana type B. fragilis intérêt dans les infections abdominales
Pas de diffusion dans le LCR
3 - Les C3G
• Les C3G orales– Céfixime (Oroken ® cps à 200mg, suspension
pédiatrique)– Cefpodoxime (Orelox® cps à 100mg, suspension
enf/nourrissons
Pathologie ORL et encore…Infection urinaire femme enceinte
3 - Les C3G• injectables
• Céfotaxime (Claforan®)• Ceftriaxone (Rocéphine®)
• Ceftazidime (Fortum®) (anti Pyo ++)
• Céfépime (Axépim®)• Cefpirome (Cefrom®)
• Infections sévères ou chez sujet à risque en milieu hospitalier• Infections graves (méningites) à pneumocoques de sensibilité
diminuée• Infections graves et/ou à multirésistantes à entérobactéries
C3G injectables : présentation
Dénomination commune
internationale
Nom commercial en France
PrésentationVoies
d’administrationcéfotaxime Claforan Flac 0.5g IV;1g IM,
IVceftriaxone Rocéphine Flac 250mg IV, 0.5-
1g IM, IV 2g perf IV
ceftazidime Fortum Flac 0.25-0.5-1g-2g IM,IV
cefsulodine Pyocefal IV ;1g IM, IV
Les C3G : pharmacocinétique
• Diffusion dans la plupart des secteurs, bile et LCR
• Demi-vie très variable :– entre1-2h céfotaxime,ceftizoxime,ceftazidime– entre2-3h cefixime– >8h : ceftriaxone (1 seule prise/j)
• Elimination : urinaire prédominante, biliaire faible
Les C3G (2) activité antibactérienne
– Actives sur aérobies Gram+ :Staph méti-S (moins bien que C1G et C2G), pneumocoques « PSDP », S. viridans et Strepto hémolytiques (cefotaxime et ceftriaxone surtout)
– Actives sur aérobies Gram- :Neisseria, Branhamella, Haemophilus, Pasteurella, Shigella, entérobactéries
– Activité variable sur pyo (ceftazidime+++, cefptaxime = 0)
– Inactives sur Listeria, Enterococcus, Staph méti-R, Mycoplame et Chlamydia, Bacteroïdes fragilis et Clostridium difficile
Les C3GActivité antipyocyaniqueCefsulodine : Pyocefal®Ceftazidime : Fortum®Cefépime : Axepim®Cefpirome : Cefrom®
Les C3G nouvelle génération
• Céfépime : Axepim® flac 0.5-1g IM, IV et 2g IV; 2g/8h– Peu actif sur S. aureus, < Cefrom sur strepto, idem
Cefrom sur entérobactéries, bonne activité sur pyo
• Cefpirome : Cefrom® Flac 0.5, 1g,2g IV, 2g/12h– Actif sur cocci+, y compris PSDP, sur entérobactéries
productrices de bétalactamase mais pas BLSE, actif sur P. aeruginosa
Ceftriaxone et incompatibilités physico-chimiques Afssaps novembre 2006
• La Ceftriaxone : – accidents graves parfois mortels chez le NNé et le
prématuré– Lithiases biliaires et rénales– Ceftriaxone IV contre-indiquée chez le prématuré et
le NNé en cas d’hyperbilirubinémie ou de nécessitéd’apports calciques
– La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium
III - Les Monobactames
• Aztréonam : Azactam®); flac 1g IV, IM; 50 à 100mg/kg/j, soit 1 à 2g/8h
• Aucune activité sur les Gram+ et les anaérobies
• Pas détruit par les pénicillinases mais détruit par les CASE et BLSE
• Indications : infections sévères à BGN
Dénomination commune
internationale
Nom commercial en France
PrésentationVoies
d’administration
Thiénamycine ou Imipénème-cilastatine
Tienam® Flac 250 mg-500mgPerf IV de 20-30 min500mg IM
Méropénème Méronem 1gx3 IV
Ertapenème Invanz 1gx1 IV
IV - Les pénèmes : carbapénèmes
- Les carbapénèmes Imipénème• = hydrolysé par une enzyme rénale (la DHP1,
déhydropeptidase rénale) d’où l’association à la cilastatine
• Pharmacocinétique : demi-vie environ 1h• Bonne diffusion dans les tissus, même le LCR• Elimination urinaire 90%• Si insuffisance rénale :
– Entre 30 et 70ml / mn : 500mg / 6h– Entre 10 et 30m / mn : 500mg / 8h– <10ml / mn : 500mg / 12h
• Toxicité : convulsion si surdosage, fièvre
Klebsiella BLSE
Les carbapénèmes
• Spectre d’action : Cocci Gram+ sauf Staph méti-R, coryne sauf JK, entérococcus sauf E.faecium, Listeria, Nocardia BGN dont P. aeruginosa et Acinetobacter, anaérobies Gram + et Gram- y compris Bactéroïdes fragilis
• inefficace sur S. maltophilia et B. cepacia
• Indications : infections sévères à germes résistants aux autres ATB, en probabliste si le pronostic est menacé, en association si P. aeruginosa
Les carbapénèmes : remarques• Stenotrophomonas maltophilia est résistant aux
pénèmes• 15à 20% de résistance chez entérocoque• Les Pneumocoques « PSDP » restent sensibles• Résistance par imperméabilité de la paroi; la
résistance enzymatique ne concerne qu’un NB très limité de souches (B. fragilis, S. maltophilia, P. cepacia, Aeromonas
Allergie aux pénicillines et céphalosporines
• La plus fréquente cause de réactions anaphylactiques
• Surviennent dans 0.01 à 0.05% des traitements aux pénicillines soit 1/2000
• Décès : 1 cas sur 200000 prescriptions?????
• Réactions allergiques – de type I immédiate médiée par les IgE– retardée de type III médiée par les IgG
maladie sérique– Plus rarement de type II cytotoxique
Types de réactions allergiques à la pénicilline (1)
• Immédiates (<1h et accélérées 1 à 72h)• Les plus graves
– Urticaire– Œdème laryngé– Bronchospasme– Hypotension– Angio-œdème– Nausées, vomissements, crampes
abdominales
Types de réactions allergiques à la pénicilline (2)
• Tardives (plus de 72h)– rash maculopapulaire– maladie sérique– Urticaire– Vascularite d’hypersensibilité– Néphrite interstitielle– Anémie hémolytique, neutro-thrombopénie– Fièvre aux ATB– Dermite exfoliative– Stevens-Johnson
Effets indésirables des béta-lactamines
• Très rares• Manifestations cutanées : rash éruptif, urticaire
géant, choc anaphylactique• Dans 10% des cas, allergie croisée avec les
céphalosporines• Convulsions (Tienam®)• Cytolyse hépatique (Rocéphine®)• Fièvre aux béta-lactamines : toujours y penser• Pas de problème chez la femme enceinte• Leucopénies thrombopénies
Symptoms of allergic drug reactions
• Skin reactions (80%)• Anaphylaxis (9 - 15%)• Respiratory
symptoms (6 - 9%)• Drug fever (2 - 6%)
Oedème de Quincke
Conclusions• Prevenir• Prescrire à bonne escient :
– « les antibiotiques, c’est pas automatique »– Bonne indication– Bon dosage– Bon durée– Révaluation éventuelle et ajustement à
l’antibiogramme
Conclusions
• Prevenir• Prescrire à bonne escient :
– « les antibiotiques, c’est pas automatique »– Bonne indication– Bon dosage– Bon durée– Révaluation éventuelle et ajustement à
l’antibiogramme
Références• Remerciements Pr. Jean Freney (G.H.E))• AFSSAPS (conférences de consensus)• SPILF (conférences de consensus)• Dictionnaire des précurseurs de
bactériologie (F. Renaud, W. Hansen, J. Freney) Editions ESKA
• Antibiotiques agents antibactériens et antifongiques André Bryskier Ellipses
• De l’antibiogramme à la prescription : Jehl, Chomarat, Weber et Gérard