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La maladie de WilsonActualités F Woimant
CMR WilsonHôpital Lariboisière Paris
Chuquicamata
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Kayser et Fleisher 1902 et 1903
Wilson SAK Brain 1912• Dégénérescence hépato
lenticulaire (DHL) progressive▫ Affection familiale, sujet jeune▫ Neurologique
hypertonie, facies grimaçant, dysarthrie tremblement
▫ Associée à cirrhose▫ Mortelle en qqs mois ou années
• Lésions cérébrales : ▫ Lésions nécrotiques des noyaux
lenticulaires
WILSON 1878-1937
Westphal (1883 ) Strümpell (1898)
• Observations de pseudo-sclérose▫ Adultes jeunes▫ Tremblement intentionnel▫ Dysarthie▫ Hypertonie inconstante▫ Evolution vers la mort en
qqs années
• Examen anatomique : ▫ pas de lésion apparente ▫ « en fait pas de lésion de la
substance blanche »
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... Suite de l’histoire
1929 Vogt : surcharge en cuivre
1985 Frydman : • localise le gène défectueux sur
chromosome 13
1993 Le gène ATP7B de la maladie de Wilson : • indépendamment identifié par trois
équipes (Bull, Tanzi, Yamagushi)
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Avancées récentes Rôle des transporteurs du cuivre : ATPases:
ATPase 7 A et ATPase 7 B• Réduction la concentration intracellulaire du Cu• Participation au contrôle homéostatique du Cu ds
organisme ATPase 7A :
• Incorpore le Cu dans les enzymes cuivre dépendante tels la dopamine-hydroxylase, tyrosinase, lysyl oxidase …
ATPase 7 B• Lie le cuivre à l’apoceruleoplasmine
Localisation de ces ATP ases
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Schéma de distribution du Cu ds l’organisme
Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •
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Le cuivre intra hépatique
Circulation sanguine
Bile
Noyau
- Diminution de l’élimination biliaire- Augmentation du cuivre intra
hépatique- Augmentation du cuivre libre
plasmatique
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Schéma de distribution du Cu ds l’organisme
Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •
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CliniqueMenkes Wilson
Biologie
Mnk /WD gènes
Traitement
Cu sérique totale (N = #17 µmol/l)
Ceruloplasmine sérique (N = # 0,3 g/l)
Cu hépatique (N = # 50 µg/g poid sec)
•Récessive liée à l’X •Récessive Chrom 1360 %
homologie•ATPase 7A •ATPase
7B
•D Penicillamine, Trientine •Zn salts, Thiomolybdate•Cu-histidine
•Symptômes à la naissance•Atteinte neurologique ++•Lésions vasculaires (tortuosités artérielles, anévrysmes…)•Anomalies cutanées ..•Fatale (avant 3 ans)
•Début enfant, adulte jeune•Maladie du foie puis du cerveau•Non fatale
Cu libre Cu lié
Cu libre Cu lié
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1-9 cases 10-19 cases 20-29 cases 30-39 cases 40-49 cases >50 cases
Total number individuals with Wilson’s Disease, diagnosed
after 31/12/2004: 227
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Réseau national maladie de Wilson
Paris
Lyon Hospices de LyonService d’hépatologie pédiatriqueService de NeurologieService de biologie moléculaire
Hôpital LariboisièreService de neurologieService de biologie moléculaire
Hôpital Paul BrousseService d’hépatologie
Hôpital Kremlin BicêtreService d’hépatologie pédiatriqueService de biologie moléculaire
Cinqcentres compétents
associés
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Expérience du CMR Wilson - France 292 patients Wilsoniens• 149 hommes et 143 femmes • Age moyen de dg : 17,5 ans (1 à 51 ans )
56 : screening familial• 36 hommes et 20 femmes • Age : 12 ans ( de 1 à 40 ans)
107 : 1ers symptômes : hépatique ou anémie hémolytique• 44 hommes et 63 femmes • Âge moyen : 15 ans (4 à 42 ans)
129 : 1ers symptômes : manifestations neurologiques• 69 hommes , 60 femmes• Age moyen : 23 ans ( 6 à 51 ans )
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Age des premiers symptômes
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3 présentations neurologiques typiques
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Formes neurologiques (93) Formes neurologiques (93) (Hal (Hal Lariboisière)Lariboisière)
Dystonie ou
Chorée
Tremblement
d’attitude
Sd akinéto-rigide
Nombre 34 33 26
Age moyen
de début
18( 7 - 35)
25( 10- 51 )
28( 14- 46)
+ 1 : crise d’épilepsie
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Enfant _ Adolescent
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Adulte
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Mouvements choréiques
Perte du ballant du bras
Dystonie du pied
Symptomatologie complexe
Ataxie
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Génétique
Gène Wilson• Chromosome 13• 20 exons (+ promoteur)
Plus souvent double hétérozygote que homozygote
Mutations : 350 mutations Grandes délétions plus rares Multiples polymorphismes
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1
2 3 4 5 6 7 8 910
11 12 13 14 15 16 17 1819
20
21
Europe Occidentale
Europe de l ’Est
Europe Méditerranéenne
Amérique du Nord
Amérique du Sud
Extrême-Orient
Asie du Sud-Est
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Absent
Moyen-Orient
>50%
]25-50%]
[0.1-25%]
Eur.Occ.:Bri, Ger, Swe, Fin, Aut, Irl, Ice, Ne
Eur. de l’est : Rus, Tche, Hun, Bul, Pol, Ukr
Eur. Med : You, Sar, Tur, Ita, Gre, Alb, Canary, Port
Moy. Or. : Iran, Yem, Pal, Jew, Kur, Kow, Saud
Extr. Or. : Chi, Jap, Taï, Hong, Kor
Asie du S.E. : Inde, Pak, Beng, Thai
Am. du S. : Bré, Costa Rican
Maladie de Wilson: influence de l’origine ethnique
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Corrélation génotype - phénotype Forme hépatique / Forme hépato-
neurologique
Forme de l’enfant / Forme de l’adulte
Forme d’évolution lente / rapide
Forme résistante au traitement médical Mutation homozygote de H 1069Q de exon 14
Méta-analyse incluant 577 patients : associée à formes neurologiques de début tardif (Vrabelova Mol Genet Metab 2005)
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Pourquoi certains patients débutent Pourquoi certains patients débutent leur maladie dans l’enfance, leur maladie dans l’enfance, d’autres à l’âge adulte ?d’autres à l’âge adulte ?
Polymorphisme du gène de l’APO E• Patients mutation homozygote H1069Q (Schiefermeier Brain 2000)
Début des symptômes significativement différent Génotype E3/3 âge de début : 25 6 ans Génotype E3/4 âge de début : 20 3 ans
Polymorphisme du gène PRP• Patients mutation homozygote H1069Q (Merle Arch Neurol 2006)
Début des symptômes significativement différent Homozygote codon 129 : allèle Méthionine : âge de début : 20 11ans Codon 129 : au moins 1 allèle Valine : âge de début : 15,5 37,6 ans
Facteurs environnementaux• Alimentation …
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AlimentsConcentration
en cuivreg/g poids sec
Poids du plat(g)
Quantité de cuivre dans le plat (mg)
Foie 157, 05 120 18,85
Steak 1,20 120 0,14
Poulet 0,34 120 0,04
Homard 36,60 120 4,39
Crabe 7,39 120 0,89
Palourdes 6,08 120 0,73
Huitres 2,89 120 0,35
Crevettes 1,75 120 0,21
Poisson 0,61 120 0,07
Chocolat 43,36 15 0,65
Champignons 2,12 100 0,22
22
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Traitement
• D Penicillamine (1956 par John Walshe)Complexe Cuivre - Pénicillamine éliminé dans les urinesInduit la synthèse de métallothionéines hépatiques
• TriEthyleneTetrAmine - TETA - Trientine – Trien (1969)• Chélateur : Fixe le cuivre en entrant en compétition avec le cuivre lié à
l’albumine, et l’élimine par le rein• Diminution de l’absorption intestinale du Cuivre
• Zinc (1971)• Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre• Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique
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OCT 2003
AVRIL 2001
FEVRIER 2000
24
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Aggravation sous traitement Aggravation neurologique initiale
• Tous les traitements « classiques » (Merle et al Gut 2007;56:115) D Pénicillamine : 13,8 % Trientine : 8 % Zinc : 4,3 %
• Mécanisme de cette aggravation discuté Traitement trop lent à agir sur des formes suraiguës Effet direct du traitement qui mobilise trop vite le cuivre en
excès …
Aggravation après une interruption de traitement• Aggravation parfois fulminante survenant dans un délai très variable
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Amonium tetrathiomolybdate
• Essai randomisé▫ 48 Patients
Maladie de Wilson traitée < 1 mois Avec des symptômes
neurologiques• Traitement :
pendant 8 premières semaines▫ Tous les patients sont sous zinc :
▫ 50 mg x 2 /j▫ 2 groupes
Amonium tetrathiomolybdate : 120 mg/j: 25 patients
Trientine 500 mg x 2 /j : 23 patients
• Après les 8 semaines : 50 mg of zinc 3 fois par jour Suivi annuel
Brewer GJ. Arch Neurol. 2006;63:521-7.
• Aggravation neurologique▫ 6/23 sous Trientine▫ 1/25 sous Tetrathiomolybdate ▫ (p<.05)
▫ Cp hématologiques 3/25▫ Sous Tetrathiomolybdate
▫ Décès: Trientine : 4 patients décédés
pendant le suivi 3 avaient présenté une aggravation
neurologique initiale
• Diminue l’absorption du cuivre - induit une métallothionéine intestinale• Forme un complexe tripartite avec le cuivre et les protéines dont l’albumine ,
éliminé dans la bile et les selles
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Greffe hépatique et Maladie de Wilson
1. les formes hépatiques fulminantes ou « résistantes » au traitement médical
2. les formes neurologiques sévères ou aiguës, échappant à tous les traitements médicaux
• Sur 16 patients transplantés pour aggravation neurologique et rapportés dans la littérature,
• 3 patients : l’évolution a été spectaculaire avec disparition des symptômes neurologiques,
• 12 patients se sont améliorés de façon importante
• 1 est resté handicapé
• 3 patients sont décédés ;
–deux de complications vasculaires alors que leurs symptômes neurologiques s’étaient nettement améliorés,
–un de complications infectieuses
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Expérience du CMR Wilson Lariboisière 6 patients greffés pour une aggravation neurologique
sous traitement médical • Âge : de 14 à 35 ans• 2 après arrêt de traitement
3 sont décédés• Pour 2 : pas d’amélioration neurologique • 1 cp infectieuse, alors qu’il s’améliorait
3 se sont très nettement améliorés• Autonomie
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Février
Mai Novembre
Mehdi B15 ans
Aggravation neurologique « fulminante » suite à pb thérapeutique
Symptômes neurologiques ne répondant pas au traitement médical
Décision de greffe hépatique en novembre
Question : A quel moment proposer la greffe ? Quels sont les facteurs de bon pronostic ?
Septembre
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18/02/02
28/8/02
9/05/03
Mehdi
30
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Conclusions Maladie complexe
• Importante hétérogénéité phénotypique et génotypique• Grandes variations cliniques:
Au sein d’une même famille Formes de la maladie Âge de début
Nombreuses questions en particulier thérapeutiques• L’aggravation de début de traitement
Quels patients ?
• Quel traitement et à quel moment de l’évolution de la maladie ? Essais thérapeutiques Eurowilson
• Jusqu’où dépléter ?
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Neurologues
Dr F Woimant
Dr P Chaine
Dr P Remy
Dr Trocello
Phoniatre
Dr G Chevallier
Orthophonistes
Michaela Pernon
Catherine Cousin
Kinésithérapeute
Thierry Peron Magnan
Psychologue
Alice de Tassigny
Justine Loubeyre
Attachée de recherche clinique
Angélique Leyendecker
Secrétaire
Florence Baudouin
InfirmièreHélène Petit
Aide soignanteAnny Present
Maladiewilson.free.fr
Hôpital Lariboisière