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La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
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La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
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La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
I • Cholangite biliaire primitive………………… nos 3-16
II • Cholangite sclérosante primitive…………... nos 17-28
III • Autres hépatopathies cholestatiques…….. nos 29-31
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
La Lettre de l’H épato-gastroentérologueLa Lettre de l’H épato-gastroentérologue
Chapitre I
Chapitre I
Cholangite biliaire primitive
Dr Éléonora De Martin (Villejuif)Dr Sara Lemoinne (Paris)
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Étude monocentrique sur 154 patients atteints de CBP ayant un FibroScan® tous les 2 ans • Le seuil de 9,6 kPa a été choisi pour prédire le risque de décompensation
Élastométrie et CBP : stratification du risque de progression
EASL 2018 - D ’après Perin i L et a l., abstr. TH U -236, actualisé
4
Corrélation linéaire entre le score GLOBE et l’élasticité du foie à l’inclusion
3,00
Élasticité hépatique (kPa)
2,00
1,00
0,00
-1,00
-2,00
-3,00
Sco
re G
LO
BE
p = 0,01
R2 = 0,1528
4035302520151050
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0LS ≤ 9,6 LS > 9,6
Augmentation de l’élasticité/an en fonction de l’élasticité à l’inclusion
p < 0,05
0,15
0,63
➜ L’élasticité hépatique est corrélée avec les scores GLOBE et UK-PBC ➜ Elle peut être utilisée pour évaluer le risque de progression de la maladie
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
CA1 Fimbria Subiculum Couche moléculaireCA2/3 Sillon de l’hippocampe Queue de l’hippocampe GC-DGCA4 Presubiculum Parasubiculum HATA
Patientcontrô le
PatientC B P
H ippocam pe droit H ippocam pe gauche
• La fatigue et les troubles de l’humeur sont fréquents au cours de la CBP• Une modification de l’hippocampe est rapportée au cours du syndrome dépressif
et de la maladie d’Alzheimer• Objectif : évaluer le volume et l’inflammation de l’hippocampe dans la CBP• Méthode : IRM cérébrale chez 17 patients atteints de CBP sans cirrhose,
comparés à 17 contrôles sains appariés selon l’âge
➜L’hippocampe a un volume diminué et un aspect inflammatoire chez les patients atteints de CBP
Modification de l’imagerie cérébrale au cours de la CBP
EASL 2018 - D ’après M osher V et a l., abstr. TH U -210, actualisé
5
C ontrôle C BP C ontrô le C BP
Volum e Inflam m ation
10
8
6
4
2
0
0
-2-4
-6
-8
4100
3900
3700
3500
3300
3100
2900
2700
2500
Infla
mm
atio
n de
l’hi
ppoc
ampe
(ppb
)
Vol
ume
de l’
hipp
ocam
pe (m
m3)
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
L’AUDC est associé à la survie sans TH
chez les patients atteints d’une CBP sans réponse biologique
➜L’AUDC est associé à une meilleure survie sans TH, même en cas d’absence d’amélioration des PAL ou de la bilirubine
EASL 2018 - D ’après H arm s M et a l., abstr. PS-008, actualisé
Survie sans TH des patients traités versus non traités
• 3 902 patients atteints de CBP (Global PBC cohort) inclus, dont 3 529 (90,4 %) traités par AUDC Les patients traités et non traités ont été appariés selon un score de propension
Survie sans TH des patients traitésversus non traités et sans réponse biologique
100
90
80
70
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A U D C
A nnées
79,7 %
60,7 %
HR ajusté à l’AUDC : 0,46 ; IC9 5 : 0,40-0,52 ; p < 0,001
N on-traité
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A nnées
100
90
80
70
60
A U D C répondeur
A U D C
non-répondeur
N on-traité
p < 0,001 pour toute comparaison
6
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Étude rétrospective à partir du registre européen de transplantation hépatique ELTR, incluant 112 874 patients transplantés hépatiques entre 1986 et 2015, en Europe
➜La CBP représente 5,3 % des TH et reste une indication stable dans le temps, avec 200 patients transplantés par an en Europe
Évolution de la TH chez les patients atteints de CBP en Europe, sur une période de 30 ans
EASL 2018 - D ’après H arm s M et a l., abstr. TH U -194, actualisé
7
A nnée de transplantation
30
25
20
15
10
5
0
CBPVirusA lcoolCancersAuto-immunité
2015
2014
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
Indication de transplantation hépatique (%)
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• POISE : essai randomisé comparant l’acide obéticholique (OCA) versus placebo pendant 12 mois, chez 216 patients atteints de CBP avec réponse incomplète à l’AUDC ou intolérants à l’AUDC (7 %)
• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’OCA à long terme, après une phase d’extension de 48 mois supplémentaires de l’essai POISE (n = 193)
➜L’efficacité biologique et la bonne tolérance de l’acide obéticholique sont confirmées après un traitement prolongé de 48 mois
Effet à long terme du traitement (12 + 36 mois) par acide obéticholique chez les patients atteints de CBP
EASL 2018 - D ’après Trauner M et a l., abstr. TH U -216, actualisé
8
• Effet maintenu sur les PAL,GGT, transaminases et bilirubine
• Pas d’autres effets indésirables que le prurit (incidence diminuant avec le temps)
Tem ps après début O C A (m ois)
500
400
300
200
100
00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
193 192 187 186 185 182 175 177 170 171 163 164 163 163 155 140 127
PA L 1,67 x LSN
PAL
Mo
ye
nn
e (
DS
) P
AL
(U
/I)
Patients à risque (n)
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Étude ancillaire de POISE : évaluation histologique après 3 ans d’OCA chez les patients avec réponse partielle à l’AUDC, ayant 2 biopsies hépatiques • N = 13 patients inclus
➜Amélioration/stabilisation de la fibrose chez 85 % des patients
EASL 2018 - D ’après Bow lus C et a l., abstr. LBP-014, actualisé
Traitement au long cours avec l’acide obéticholique (OCA) dans la CBP : amélioration/stabilisation de la fibrose/cirrhose 9
Stade de fibrose à l’inclusion et suivi Évolution de la fibrose
Inclusion Suivi
5
4
3
2
1
0
Score : 0 = pas de fibrose, 1 = fibrose périportale, 2 = fibrose portale avec de rares septa, 3 = fibrose portale avec de nombreux septa, 4 = cirrhose incomplète, S = cirrhose. La ligne en pointillé sépare
les stades de fibrose et de cirrhose.
0
20
40
60
80
100
Amélioration Stabilisation Aggravation
46 %
38 %
15 %
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
➜La dose recommandée dans l’AMM au départ est de 5 mg/semaine en cas d’insuffisance hépatique modérée/sévère
AASLD 2017 - D ’après Edw ards J et a l., abstr. P296, actualisé
Les raisons de l’adaptation de la dose d’OCA chez les patients atteints de CBP avec insuffisance hépatocellulaire 10
M1OCA 5 mg/semaine
M2 M3FoiePlasm a
N orm ale M inim e M odérée Sévère N orm ale M inim e M odérée Sévère
5 m g/j 10 m g/j 5 m g/sem 5 m g/sem 5 m g/j 10 m g/j 5 m g/sem 5 m g/sem
OC
A t
ota
l Cav
e,ss(
ng/
ml)
3000
2000
1000
0
• Pharmacocinétique de l’OCA en fonction du degré d’insuffisance hépatocellulaire
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• BEZURSO : essai randomisé contrôlé comparant le bézafibrate au placebo, pendant 24 mois, chez 100 patients ayant une CBP et une réponse incomplète à l’AUDC
• Objectif : estimer la survie sans transplantation prédite par les scores pronostiques UK-PBC et GLOBE en prenant en compte la réponse biochimique à 12 mois
➜La survie sans transplantation prédite par les scores UK-PBC et GLOBE est améliorée chez les patients traités par bézafibrate
Effet du bézafibrate* sur la survie prédite des patients atteints de CBP
EASL 2018 - D ’après C orpechot C et a l., abstr. PS-001, actualisé
11
35
30
25
5 ans 10 ans 15 ans
20
15
10
5
0
Ris
qu
e d
e d
écès
ou
de
tran
spla
nta
tio
n p
réd
it (
%)
Placebo5 ans
Bézafibrate5 ans
P lacebo10 ans
Bézafibrate10 ans
P lacebo15 ans
Bézafibrate15 ans
- 100 % - 50 % 0 % + 50 % + 100 %
M 12
C hangem ent relatif par rapport à l’inclusion
Bézafibrate inclusion
P lacebo inclusion
Bézafibrate à 12 m ois
P lacebo à 12 m ois
Décès ou TH Décès ou TH
* H ors AM M
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Scores UK-PBC et GLOBE : scores pronostiques validés chez les patients CBP traités par AUDC• Objectif : évaluer la performance de ces scores chez les patients traités par bézafibrate• Méthode : comparaison de la survie réelle et de la survie prédite par ces scores
chez 890 patients japonais : 76 % traités par AUDC seul et 24 % par AUDC + bézafibrate
➜La survie observée dans cette population comprenant des patients traités par bézafibrateest significativement supérieure à la survie théorique prédite par les scores UK-PBC et GLOBE
Performance des scores pronostiques de la CBP chez les patients traités par bézafibrate*
EASL 2018 - D ’après Tanaka A et a l., abstr. PS-002, actualisé
12
Score GLOBE Score UK-PBC
1,0
Ta
ux
de
su
rvie
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 5 10 15
Survie sans TH estim ée
par le score G LO B E
5 ans 10 ans 15 ans
80,2 60,9 45,6
p < 0,001
p < 0,001
p = 0,022
1,0
Ta
ux
de
su
rvie
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Survie sans TH estim ée
par le score U K -PB C
5 ans 10 ans 15 ans
95,8 89,1 83,2
p = 0,012N S
p = 0,185 N S
p = 0,033
Suivi (années) Suivi (années)
M ortalité toutes causes confondues et TH M ortalité de cause hépatique et TH
* H ors AM M
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Des données préliminaires suggèrent l’efficacité du budésonide en seconde ligne• Objectif : évaluer l’efficacité du budésonide en association à l’AUDC
chez 62 patients avec inflammation histologique et réponse incomplète à l’AUDC
➜Le budésonide permet d’améliorer la biologie mais pas l’histologie
Efficacité du budésonide* en traitement de seconde ligne chez les patients atteints de CBP
EASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. G S-011, actualisé
13
Diminution de l’inflammation et absence d’aggravation de la fibrose
Proportion de patients avec PAL < 1, 67 Net diminution de 15 % versus inclusion
et bilirubine normale
Mois Budésonide(n = 40)
Placebo(n = 22) p
12 40 % 18,2 % 0,03
24 45 % 18 % 0,02
36 43 % 23 % 0,040
10
20
30
40
50
Pl acebo Bu désoni de
p = 0,225
% d
e p
atie
nts
* H ors AM M
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Patients ayant une réponse incomplète ou une intolérance à l’AUDC (PAL ≥ 1,67 ULN)• Dose de seladelpar de 2,5 et 10 mg, avec augmentation à S12 si réponse insuffisante• Objectif principal : % de changement de PAL
➜Réponse composite (PAL < 1,67 × ULN, diminution de PAL > 15 % et de la bilirubine totale ≤ ULN) chez 68-79 % à 26 semaines
➜Amélioration du prurit selon le score VAS et de la qualité de vie selon le questionnaire PBC-40
➜Pas d’effets indésirables notables
EASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. LBP-002, actualisé
Efficacité et tolérance du seladelpar*, agoniste PPARδdans la CBP : analyse intermédiaire d’une étude de phase II 14
PAL : réponse en fonctionde la dose
2
C ohorte sem aine 26
% d
e ch
ang
emen
t d
e P
AL
dep
uis
l’i
ncl
usi
on
C ohorte sem aine 12
Changement dans le score du prurit par auto-évaluation
PAL : titration de dose
4 6 8 10 12
0
- 10
- 20
- 30
- 40
- 50
02 m g5 m g10 m g
5 à 10 m g, - 43 %5 m g, - 45 %10 m g, - 43 %
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
- 10
- 20
- 30
- 40
- 50
0
% d
e ch
ang
emen
t d
e P
AL
dep
uis
l’i
ncl
usi
on
5 m g10 m g
VA
S m
édia
n%
de
chan
gem
ent
dep
uis
l’in
clu
sio
n - 10
- 20
- 30
- 40
- 50
00 2
620
16
12
8642 21 64 12
8 20
16
26
C ohorte sem aine 26 Prurit selon le score VAS
- 21 %
- 33 %
- 45 %
* En développem ent
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• Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, versus placebo. Analyse intermédiaire.
• Tropifexor une fois par jour à la dose de 30, 60, 90 μg versus placebo
EASL 2018 - D ’après Schram m C et a l., abstr. LBO -007, actualisé
➜Objectifs principaux : diminution de la GGT entre le début et la 4e semaine de traitement, sécurité et tolérance
Efficacité et tolérance du tropifexor*, un agoniste du FXR, dans la CBP : résultats intermédiaires d’une étude de phase II (1)
15
ScreeningTropifexor 30 µg 1 � /jour ou placebo (2:1)
Suiv i
Jour 1 Jour 28 Jour 56 Jour 84
Augm entation de dose
Co
ho
rte
1
SuiviScreeningTropifexor 60 µg 1� /jour ou placebo (2:1)
Jour 1 Jour 28 Jour 56 Jour 84
Augm entation de dose
Co
ho
rte
2
ScreeningTropifexor 90 µg 1� /jour ou placebo (2:1)
Suiv i
Jour 1 Jour 28 Jour 56 Jour 84
Co
ho
rte
3
Analyse interm édiaire
Co
ho
rtes
4/5
* En développem ent
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➜Des résultats intéressants qui nécessitent d’être confirmés
EASL 2018 - D ’après Schram m C et a l., abstr. LBO -007, actualisé
Efficacité et tolérance du tropifexor*, un agoniste du FXR, dans la CBP : résultats intermédiaires d’une étude de phase II (2)
16
Jours
300
GG
T m
oye
n (
U/l)
250
200
150
100
50
07 14 21 28 56 84 910
Tropifexor 30 µg 1 � /jourTropifexor 60 µg 1 � /jour
**
*
***
*
**
*
*p < 0,05 vs placebo
Jours
300
GG
T m
oye
n (
U/l)
250
200
150
100
50
07 14 21 28 56 84 910
Tropifexor 30 µg 1 � /jourTropifexor 60 µg 1 � /jour
** *
*
*p < 0,05 vs placebo
* *
*
3 � U LN
1,57 � U LN
*
• Amélioration significative de GGT et PAL
• Pas d’événements graves• Pas d’arrêt du traitement pour prurit• Pas d’incidence du prurit sévère
Niveau GGT dans le temps Niveau de PAL dans le temps
* En développem ent
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Chapitre II
Chapitre I
Cholangite sclérosante primitive
Dr Éléonora De Martin (Villejuif)Dr Sara Lemoinne (Paris)
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
➜ Meilleure survie sans TH chez les patients avec CSP des petits canaux et maladie de Crohn
➜ Meilleure survie sans TH chez les patients plus jeunes et les femmes
D ’après W eism üller TJ et a l., G astroenterolgy 2017;152:1975-84, actualisé
Association entre âge, sexe, type de maladie hépatique, MICI et évolution de la CSP 18
•Étude rétrospective, multicentrique, 37 centres en Europe, Amérique du Nord et Australie•Objectif principal : déterminer les facteurs de risque de TH/décès chez les patients atteints de CSP
< 20 ans21-30 ans31-40 ans42-50 ans51-60 ans> 60 ans
p < 0,001(global)
p < 0,003p < 0,001
Fem m eH om m e
p < 0,01p < 0,001 (tous)
M aladie de C rohnC olite indéterm inéeAbsence de M IC IC olite u lcéreuse
C SP des petits canauxSdr de chevauchem ent C SP/H AIC SP classique
0
Su
rvie
cu
mu
lée
san
s tr
ansp
lan
tati
on
hép
atiq
ue
A nnées5 10 15 20
0
20
40
60
80
100
p < 0,004
p = ns (tous)
0
Su
rvie
cu
mu
lée
san
s tr
ansp
lan
tati
on
hép
atiq
ue
A nnées5 10 15 20
0
20
40
60
80
0
Su
rvie
cu
mu
lée
san
s tr
ansp
lan
tati
on
hép
atiq
ue
A nnées5 10 15 20
0
20
40
60
80
0
Su
rvie
cu
mu
lée
san
s tr
ansp
lan
tati
on
hép
atiq
ue
A nnées5 10 15 20
0
20
40
60
80
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Cholangiocarcinome (CCA) : complication de la CSP de diagnostic difficile• Objectif : identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques de la CSP et du CCA
par analyse métabolomique du sérum
➜Cette étude propose de nouveaux marqueurs diagnostiques pour la CSP et le cholangiocarcinome
Nouveaux marqueurs diagnostiques de la CSP et du cholangiocarcinome
EASL 2018 - D ’après M acias R IR et a l., abstr. PS-129, actualisé
19
Sujets sains C C A C H C C SP
n = 20 (pour chaque groupe)
CCA versus CSP102 m étabolites
Métabolite AUC SEN (%) SPE (%)
PC PC (34:3)PC (14:0/16:1)
0,9700,855
10065
8095
PE PE (16:1/0:0) 0,948 90 95
LPC PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)
0,9330,9080,8950,8950,8930,8780,8680,845
7575759095709560
100909580759570
100
ChoE ChoE (18:3) 0,877 90 75
CA 19-9 0,601 40 90
AAACBACerChoE
CMHDGoxFAFSBLPC
LPELPIMUFANAEPCPE
PIPUFASFASMSTTG
0 2 4-2-4
6
5
4
3
2
1
0
-lo
g10
(p-)
log2 (fo ld-change)
p = 0,001
p - = 0,01
p = 0,05
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• Objectif : construire un nouveau score pronostique fondé sur une large population à partir de paramètres facilement disponibles
• Méthode : création du score par modèle de régression de Cox, dans une cohorte de dérivation (n = 692), puis validation du score dans une cohorte de validation externe (n = 264)
➜Le score Amsterdam-Oxford permet de prédire la survie sans TH
Nouveau score pronostique pour la CSP
D ’après de Vries EM et a l., G ut, 2017, actualisé
20
5 ans
10 ans
15 ans
• Indice pronostique = (0,323 � type CSP) + (0,018 � âge au diagnostique) – (2,485 � albumine) + (2,451 � plaquettes) + (0,347 � ASAT) + (0,393 � PAL) + (0,337 � bilirubine totale)
•Type de CSP : gros canaux = 1; petits canaux = 0
•ASAT, PAL et bilirubine totale sont exprimées en n x valeur supérieure de la normale, transformé en log de 10
•Albumine et plaquettes sont exprimées en n x valeur inférieure de la normale, transformé en log de 10
Pro
bab
ilité
de
surv
ie
Ind ice pronostique final
0 1 2 3 40 %
25 %
50 %
75 %
100 %
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
➜Les patients sous surveillance versus sans surveillance ont :- une probabilité significativement inférieure de développer des complications du cancer
(récidive ou décès) à 5 ans - une meilleure survie à 5 ans
D ’après Ahm ad H A et a l., H epatology 2017;67(6), actualisé
Surveillance des tumeurs hépatiques chez les patients atteints de CSP 21
• Étude rétrospective, monocentrique, de 1995 à 2015, incluant 830 patients suivis pour CSP
• Objectif principal : intérêt de la surveillance du cancer hépatobiliaire
- Surveillance du cholangiocarcinome (CCA) : imagerie + marqueurs tumoraux 1 fois/an- 51 % des patients sous surveillance- Cholangiocarcinome : 78 % ; carcinome hépatocellulaire : 21 % ; cancer de la vésicule biliaire : 6 %
A nnées
Inci
den
ce c
um
ulé
e
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Surveillance (n = 40)
Sans surveillance (n = 39)
Sans surveillance
Surveillance
p (logrank) < 0,001
0 2 4 6 8 10 12 14 16T
aux
de
surv
ie a
prè
su
n d
iag
no
stiq
ue
de
can
cer
hép
ato
bili
aire
0
0,1
0,20,3
0,4
0,50,6
0,7
1
18 20
0,8
0,9
Sans surveillanceSurveillance
N om bre à risque3940
620
27
12
01
Courbes de survie de Kaplan-MeierRégression risque-concurrence
A nnées
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Cholangiocarcinome : complication de la CSP de diagnostic très difficile• FISH : fluorescence in situ hybridization, haute sensibilité mais faible spécificité• Objectif : analyse de la performance diagnostique d’un algorithme utilisant la technique FISH, si
cytologie atypique ou suspecte, chez 208 patients atteints de CSP
➜Cet algorithme a une bonne performance diagnostique pour la détection du cholangiocarcinome
Apport de la FISH pour l’analyse cytologique du brossage biliaire chez les patients atteints de CSP
EASL 2018 - D ’après von Seth E et a l., abstr. TH U -200, actualisé
22
Sensib ilité %
(IC95)Spécificité %
(IC95)PPV %
(IC95)N PV %
(IC95)Précision %
(IC95)
CCA 80 % (52-96 % ) 96 % (92-98 % ) 60 % (36-81 % ) 98 % (95-100 % ) 95 % (91-97 % )
A nalyse restreinte aux patients avec d iagnostic confirm é par TH , résection ch irurgicale ou b iopsie
CCA 80 % (52-96 % ) 74 % (55-88 % ) 60 % (36-81 % ) 89 % (70-98 % ) 76 % (61-87 % )
CCA + D H G 83 % (59-96 % ) 82 % (63-94 % ) 75 % (51-91 % ) 89 % (70-98 % ) 82 % (69-92 % )
CCA + D H G + D B G 78 % (56-93 % ) 91 % (72-99 % ) 90 % (68-99 % ) 81 % (61-93 % ) 85 % (71-94 % )
Perform ance d iagnostique de la FISH chez les patients avec cyto logie suspecte et pas de lésion tum orale visib le sur l’im agerie (n = 61)
CCA 100 % (72-100 % ) 84 % (71-93 % ) 58 % (34-78 % ) 100 % (92-100 % ) 87 % (76-94 % )
CCA + D H G 100 % (77-100 % ) 55 % (23-83 % ) 74 % (49-91 % ) 100 % (54-100 % ) 80 % (59-93 % )
CCA + D H G + D B G 94 % (73-100 % ) 71 % (29-96 % ) 90 % (67-99 % ) 83 % (36-100 % ) 88 % (69-97 % )
C C A : cholangiocarcinom e ; D H G : dysplasie de haut grade ; D BG : dysplasie de bas grade
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Un effet bénéfique des statines est suggéré au cours des maladies chroniques du foie• Objectif : évaluer l’impact d’un traitement par statines sur la mortalité, la transplantation
hépatique (TH) et la survenue de complications hépatiques au cours de la CSP• Méthode : analyse de registres nationaux suédois à 2 914 patients avec CSP + MICI
➜Les statines sont associées à un risque diminué d’événements hépatiques chez les patients atteints de CSP
Impact des statines sur le pronostic de la CSP
EASL 2018 - D ’après S tokkeland K et a l., abstr. PS-128, actualisé
23
M ortalité toute causen = 2 914
M ortalité et THn = 2 794
Com plications hépatiques
n = 2 809
A U D C 1,04 (0 ,87-1 ,25) 1 ,34 (1 ,12-1 ,62) 3 ,10 (2 ,36-4 ,07)
Statines 0,68 (0 ,54-0 ,88) 0 ,50 (0 ,28-0 ,66) 0 ,53 (0 ,36-0 ,80)
A IN S 0,86 (0 ,72-1 ,02) 0 ,82 (0 ,68-0 ,99) 0 ,87 (0 ,68-1 ,62)
A SA 0,99 (0 ,80-1 ,21) 2 ,16 (1 ,72-2 ,70) 3 ,35 (2 ,46-4 ,55)
A ntib iotiques 1,70 (1 ,27-2 ,29) 2 ,27 (1 ,70-3 ,05) 3 ,03 (2 ,09-4 ,41)
A ntim ycotiques 2,78 (2 ,24-3 ,44) 3 ,13 (2 ,48-3 ,94) 1 ,74 (1 ,20-2 ,51)
M étronidazole 1,27 (1 ,06-1 ,53) 1 ,20 (0 ,99-1 ,47) 1 ,58 (1 ,23-2 ,03)
A zathioprine 0,66 (0 ,52-0 ,84) 0 ,65 (0 ,50-0 ,83) 0 ,80 (0 ,60-1 ,08)
Stéroïdes 1,94 (1 ,60-2 ,34) 2 ,14 (1 ,75-2 ,60) 1 ,28 (1 ,00-1 ,65)
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• nor-ursodésoxycholique : AUDC avec un groupe méthylène en moins, efficacité supérieure à l’AUDC (amélioration biologique et histologique) dans un modèle animal de CSP
• Objectif : évaluer l’efficacité biologique et la tolérance du nor-ursodésoxycholique chez les patients CSP• Méthode : essai de phase II incluant 159 patients dans 38 centres européens
➜Le nor-ursodésoxycholique diminue significativement le taux de PAL avec une bonne tolérance
Effet de l’acide nor-ursodésoxycholique* chez les patients atteints de CSP
D ’après F ickert P et a l., J H epatol 2017;67(3):549-58, actualisé
24
Screening
Mo
dif
icat
ion
des
PA
L (
%)
Placebo
norAU D C 500 m g/j
norAU D C 1 000 m g/j
norAU D C 1 500 m g/j
Rand
omsa
tion
N aïf d ’AU D C
ou après pause de 8 sem aines
Suivi
Tem ps
Jour - 70 - 14 - 2
0 S2 S4 S6 S8 S10 S12 S16
4 sem aines
P lacebo
(n = 40)
N orAU D C
500 m g(n = 39)
N orAU D C1 000 m g
(n = 41)
N orAU D C1 500 m g
(n = 39)
+ 1,2 %
- 12,3 %
- 17,3 %
- 26 %
0
-10
-20
-30
-40
-50
* En développem ent
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• OCA : AMM chez les patients atteints de CBP en adjonction à l’AUDC si réponse incomplète, ou en monothérapie si mauvaise tolérance à l’AUDC
• Objectif : évaluer l’efficacité biologique et la tolérance de l’OCA chez les patients atteints de CSP• Méthode : essai de phase II incluant 77 patients dans 12 centres
➜L’OCA diminue significativement les PAL chez les patients CSP
Effet de l’acide obéticholique* chez les patients atteints de CSP
AASLD 2017 - D ’après Kow dley KV et a l., actualisé
25
Effet indésirable le plus fréquent : prurit
Mo
dif
icat
ion
des
PA
L (
%)
Placebo
0
-50
-100
-150
-200
O C A 1,5-3 m g O C A 5-10 m g
p = 0,017 p = 0,043
Sem aine 12 Sem aine 24
12 sem aines 12 sem aines
Placebo
5 m g O CA5 m g O CA
1,5 m g O CA3 m g O CAScreening
R andom isation(n = 77) T itration, s i to léré
* En développem ent
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Étude rétrospective, multicentrique (11 centres), International PSC Study Group, chez les patients atteints de CSP et MICI traités par védolizumab
• Chez 47 % des patients, le védolizumab a été arrêté pour absence d’efficacité sur les MICI dans la plupart des cas
➜Pas d’impact sur les PAL ➜Augmentation minime des ALAT
EASL 2018 - D ’après W illiam son K et a l., abstr. PS-134, actualisé
Védolizumab* : absence d’efficacité dans la CSP 26
Inclusion D ernier su ivi p
M édiane PA L 1,42 × U LN 1,56 × U LN 0,086
Équivalent PA L 170,4 IU /l 187,2 IU /l
Inclusion D ernier su ivi p
M édiane A LA T 40 IU /l 56 IU /l 0 ,0039
Changement PAL
(× ULN)
ALAT12
8
4
0
300
200
100
0Jour 0 D ernier suiv i
Analyse de W ilcoxon
Tim epoint sous VD Z Tim epoint sous VD Z
PA
L (
x U
LN
)
AL
AT
(U
/l)
p = 0,0356 **
Jour 0 D ernier suiv i * En développem ent
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, versus placebo (1:1:1) : 67 patients randomisés
• Objectif principal : amélioration des PAL entre le début et S12 de traitement
➜Absence d’amélioration des PAL
EASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. LBO -002, actualisé
NGM282*, analogue du FGF19, améliore la synthèsedes acides biliaires, l’atteinte hépatique et la fibrose dans la CSP (1) 27
350
300
250
200
150
100
50
0Placebo (n = 20)
p = 0,78
Moyenne PAL (U/l)
356
Inclusion Sem aine 12
355383
409
354 351
p = 0,22
p = 0,73
1 m g (n = 21) 3 m g (n = 21)
400
450
500
• L’utilisation de l’AUDC n’a pas d’impact sur la réponse au traitement à 2 semaines
PA
L (
U/l)
* En développem ent
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
➜Amélioration significative du PRO-C3 (réduction de la synthèse du collagène et fibrogènes) et du score ELF
➜Un effet antifibrosant direct qui reste à confirmerEASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. LBO -002, actualisé
NGM282*, analogue du FGF19, améliore la synthèse des acides biliaires, l’atteinte hépatique et la fibrose dans la CSP (2) 28
20
15
10
0
26,1
Sem aines
25
30
5
01 3 6 9 12
29,5 (21,6)p = 0,094
20,4 (18,5)p = 0,058
14,2 (29,5)p = 0,017
PR
O-C
3 (n
g/m
l)
Mo
yen
ne
de
chan
gem
ent
du
sco
re E
LF
- 0,1
- 0,2
- 0,3
0,0
0,1
- 0,4
26,7
24,2
p = 0,049
p = 0,023
0,07
- 0,29
- 0,37
Placebo(n = 20)
1 m g (n = 21)
3 m g (n = 21)
Placebo(n = 20)
1 m g (n = 21)
3 m g (n = 21)
PRO-C3
* En développem ent
La Lettre de l’H épato-gastroentérologueLa Lettre de l’H épato-gastroentérologue
Chapitre III
Chapitre I
Autres hépatopathies cholestatiques
Dr Éléonora De Martin (Villejuif)Dr Sara Lemoinne (Paris)
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Rifampicine : traitement efficace contre le prurit mais hépatotoxique• Objectif : évaluer l’incidence de l’hépatite induite par la rifampicine prescrite comme antiprurit• Méthode : étude rétrospective monocentrique incluant 105 patients avec hépatopathie
chronique (CBP et CSP principalement), recevant la rifampicine comme antiprurit
➜L’incidence de l’hépatite médicamenteuse induite par la rifampicine est inférieure à 5 %
Hépatotoxicité de la rifampicine* comme traitement du prurit
D ’après W ebb et a l., A lim ent Pharm acol Ther 2018;47(8):1213-9, actualisé
30
• Hépatite aiguë induite par rifampicine :- &ALAT > 5 N et > 5 � inclusion ou ≥ 3 N
et ≥ 3 � inclusion et & bilirubine ≥ 2 �inclusion et ≥ 2 N
- Et score “Roussel-Uclaf” probable ou hautement probable pour une causalité de la rifampicine
• Incidence : 4,8 %, délai médian : 70 jours• Autre toxicité : 1 insuffisance rénale aiguë
15
10
5
0
-100,00 0,00 100,00 200,00
Jours après le début du traitem ent à la rifam picine
AL
AT
(ra
pp
ort
é au
tau
x d
e J0
)
Patient 1Patient 2Patient 3
Patient 4Patient 5
* H ors AM M
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
➜La cholangiopathie post-réanimation présente un spectre très variable de sévérité et n’est pas toujours fatale
➜La cholangio-IRM est une méthode non invasive pour le diagnostic et le suivi de ces patients
D ’après Laurent L et a l., A lim ent Pharm acol Ther 2017;46(11-12):1070-6, actualisé
Cholangiopathie post-réanimation : pathologie à spectre variable de sévérité 31
• Étude rétrospective, multicentrique française, de 2005 à 2015, incluant 16 patients avec cholangiopathie en post-réanimation
• Pathologie caractérisée par la présence du défaut de remplissage de voies biliaires correspondant à des “cast” biliaires ainsi que par des sténoses et dilatations de voies biliaires intrahépatiques
A gents vasoactifs V entilation m écanique Transfusion
Causes Patients Patients, n (% )
Jours, m édiane
(intervalle)
Patients, n (% )
Jours, m édiane
(intervalle)
Patients, n (% )
CG R transfusés par patient, m édiane
(intervalle)
D urée de séjour en U SC, en jours,
m édiane (intervalle)
B rû lure 11 8 (73 % ) 5 (1-42) 11 (100 % ) 48 (2-58) 11 (100 % ) 26 (2-94) 79 (35-172)
Polytraum a 3 3 (100 % ) 23 (6-32) 3 (100 % ) 51 (37-52) 3 (100 % ) 47 (7-48) 56 (40-58)
In fection 1 0 0 69 0 1
SD RA 1 1 3 1 69 (1-172) 1 16 69
C G : culots de globules rouges ; U SC : unité de soins continue ; SD R A : syndrom e de détresse respirato ire continue
Durée du séjour, recours aux agents vasoactifs, à la ventilation mécanique et la transfusion selon la cause d’admission en USI
La Lettre de l’H épato-gastroentérologue
• Le Pr Vincent Leroy déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, BMS, Gilead, Janssen et MSD (consultant), Intercept.
• Le Dr Sara Lemoinne déclare avoir des liens d’intérêts avec Intercept.
• Le Dr Éléonora De Martin déclare avoir des liens d’intérêts avec AstellasPharma (consultant), Intercept.
Déclaration publique de liens d’intérêts 32