JM Urbain – Janson de Sailly
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Problème
Corrigé
Partie 1 – Premières étapes de la synthèse du Vérapamil
1) Le (-) : molécule lévogyre (pouvoir rotatoire spécifique négatif) ; « racémique » : mélange
équimolaire de deux énantiomères.
2) Le stéréo-isomère le plus actif du vérapamil a un stéréodescripteur (S) (énoncé) :
H3CO
H3CO
CN
N
1
2
3
4
Note : l’angle de vue n’est pas évident : soit vous regardez depuis a gauche (comme dans une projection de
Newman), soit vous permutez mentalement les groupes 1 et 4 (on a alors un « R »…donc avant permutation
c’était bien un « S »)
3) Il s’agit d’une comparaison des quantités de matière introduites : (𝑛𝐶𝑂32−)0 = 2 × (𝑛𝐴)0
4) Il s’agit d’une réaction acide-base : les ions carbonate viennent arracher un proton à
chaque fonction phénol (contraction de phényl et alcool) de la molécule A.
5) Par substitution nucléophile (voir question suivante), on obtient la structure suivante
pour la molécule B :
H3CO
H3CO
B
Cl
6) L’atome de carbone électrophile est peu encombré (𝑆𝑁2 plausible) et l’éventuel
carbocation 𝐶𝐻3+ est très instable (𝑆𝑁1 non vraisemblable) ; on peut donc écrire le
mécanisme suivant (attention, à l’échelle moléculaire, il est peu vraisemblable que les
deux substitutions soient simultanées, cela supposerait une collision doublement efficace
de trois molécules ; on peut penser à un enchaînement de deux étapes) :
O
O
A'
Cl
H3CO
H3CO
B
Cl
CI
H
H
H
C I
H
H
H
O
O
ClH3C
- I
SN2 SN2
DEVOIR
SURVEILLE
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2
7) Il faut remplacer l’atome de chlore par un groupe CN et donc pour cela il faut faire
réagir un équivalent d’ion cyanure 𝐶𝑁− sur le composé B. Le schéma de Lewis de cet ion
est (avec sa charge négative, c’est sans doute l’atome de carbone qui sera le site nucléophile au
cours de la réaction) :
C N 8) La soude contient des ions hydroxyde 𝐻𝑂− ; certes ces ions sont basiques et auraient pu
arracher quantitativement les protons des groupes phénol (𝐾 = 1014−9,9 𝑐𝑓. 𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒) mais
ces ions sont aussi des nucléophiles (site nucléophile : le O) d’où un fort risque de
substituer le Cl aussi, de manière trop précoce.
Note : les ions carbonate sont de moins bons nucléophiles (charge délocalisée)
OC
O
O OC
O
O OC
O
O
9) A l’aide de la table des 𝑝𝐾𝑎 on a une réaction acide-base quantitative (on rappelle que
l’acide chlorhydrique est une solution aqueuse contenant des ions chlorure et des ions
oxonium) : 𝐾 = 1010−0
H3CO
H3CO
CN
N+ H3O+ =
H3CO
H3CO
CN
N
+ Cl
H
Cl
+ H2O
Partie 2- Synthèse de l’Aliskirène
Note importante : la molécule d’aliskirène cible est donnée dans l’énoncé, c’est une
information précieuse ; la comparaison de sa structure avec celle des « fragments » utilisés
pour sa synthèse peut vous aider à comprendre les réactions effectuées.
10) Idée : voyez-vous où se trouve le fragment « isovanilline » dans la molécule d’aliskirène ? On
peut proposer :
O CHO
H3CO
Br Br
J
CH3O
K
isovanilline
HC
O
OO O CHO
H3COréaction acide-base
SN2 (carbone peu encombré,carbocation peu stable)
O CHO
H3CO
Br
SN2 (carbone peu encombré,carbocation peu stable)
O CHO
H3CO
O
Vérifiez que K ressemble plus à l’aliskirène que l’isovanilline de départ…
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11) On peut faire les attributions suivantes :
JO C
H3CO
Br
2,30 ppm (multiplet, 2 H)
HH
HH H
HH
H
H
9,85 ppm (singulet, 1 H)
7,60 ppm (doublet, 1H) ; 7,21 ppm (doublet, 1 H)Difficile avec les infos à disposition de savoir qui est qui...
7,44 ppm (singulet, 1 H)
H
O
4,15 ppm (triplet, 2 H)
3,70 ppm (triplet, 2 H)
3,90 ppm (singulet, 3 H)
12) Ce solvant est polaire (cf. schéma ci-dessous) mais n’est pas donneur de liaison
hydrogène (pas de H lié à un atome très électronégatif).
C C N
H
H
H
+ -
13) Les données au sujet de ce solvant sont respectivement :
𝑇𝑓𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 = −44°𝐶 (𝑡𝑒𝑚𝑝é𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑓𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 à 𝑃 𝑎𝑚𝑏𝑖𝑎𝑛𝑡𝑒) ;
𝑇é𝑏 = 82°𝐶 (𝑡𝑒𝑚𝑝é𝑟𝑎𝑡𝑢𝑟𝑒 𝑑′é𝑏𝑢𝑙𝑙𝑖𝑡𝑖𝑜𝑛 à 𝑃 𝑎𝑚𝑏𝑖𝑎𝑛𝑡𝑒) ; 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑖é𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑖𝑞𝑢𝑒 ∶ 𝜀𝑟 = 37,5 ; 𝐼𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝑟é𝑓𝑟𝑎𝑐𝑡𝑖𝑜𝑛 ∶ 𝑛 = 1,3441 ; 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡é ∶ 𝑑 = 0,782
Le choix de solvant parait ici judicieux : son domaine liquide est étendu (on peut
chauffer ou à l’inverse travailler à basse température et sa permittivité est élevée : les
solides ioniques y sont solubles (solvant dispersant) et les anions nucléophiles, non
entravés par un cation et peu solvatés (pas de liaison hydrogène) y sont très
aggressifs…cela tombe bien…
14) Le composé M est un organomagnésien ; l’équation de sa synthèse est :
R-X(dans l’éther) + Mg(s) = R-Mg-X(dans l’éther)
On peut proposer l’éther comme solvant : il est peu coûteux et stabilise
l’organomagnésien former par des interactions acide-base de Lewis (cf. cours et TP)
15) Il faut travailler en milieu rigoureusement anhydre ; l’eau détruit les organomagnésiens
très rapidement par une réaction acide-base.
16) Ces deux molécules 𝑵𝟏 et 𝑵𝟐 sont des diastéréo-isomères (1 seul configuration de C*
change sur les 4…)
17) On peut proposer le mécanisme :
O MgBrBn
L
O
O
O
N
O
Boc
O
O
O
N
O
Boc OBn4
M
N
H H
BrMg-
+
-
+
On place les charges partielles à partir des valeurs des électronégativités
N
E
.
L’aldéhyde attaqué par l’organomagnésien est localement plan (application de la théorie
VSEPR) ; donc statistiquement, l’organomagnésien a autant de chances de venir se fixer
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de part et d’autre de ce plan : ces deux attaques ne sont sans doute pas aussi facile l’une
que l’autre (présence d’un « gros » groupe NHBoc à côté) donc on n’obtient pas forcément
50-50 (La solution n’est pas évidente - le problème est ici d’une difficulté « modérée » : nécessité
d’utiliser un modèle quantique plus élaboré pour trouver d’une part la conformation et d’autre
part l’approche les plus favorables).
18)
a) Le site nucléophile (O) est sans doute très encombré par la chaîne carbonée
volumineuse à proximité.
b) Comme on a pris de choisir un réactif peu nucléophile, on souhaite sans doute éviter
la 𝑆𝑁 : Il s’agit d’une réaction d’élimination E2.
c) Il faut respecter la règle anti pour déterminer le(s) produit(s) :
O
O
O
O
CO2Et
OAc
O(base)
chauffage
H
H
Un seul H arrachable sur l'atome de carbone ici il est bien placé en anti ;au cours de l'élimination, les deux groupes en orangereviennent dans le plan de la feuille (aplanissement)
O
O
O
CO2Et
H
OH
d) Dans le mélange racémique on a aussi l’énantiomère (image dans un miroir) de la
molécule O…mais par élimination cet énantiomère donne naissance au même
produit !
19) On peut proposer le mécanisme vraisemblable suivant :
Q
O
O
O
O
O
Br
R
O
O
O
O
O
O
O
H
SN2 : attaque dorsaleet inversion de configuration Q
O
O
O
O
O
OH
SN2 : attaque dorsale intramoléculaireet inversion de configuration
R
O
O
O
O
O
OH
OH
réaction acide-base
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20) Les ions hydroxyde sont introduits en très large excès, on peut considérer leur
concentration comme constante au cours du temps. En conséquence, avec les hypothèses
de l’énoncé :
−𝑑[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]
𝑑𝑡= 𝑘[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]𝑎[𝐻𝑂−]𝑏 = 𝑘𝑎𝑝𝑝[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]𝑎
Avec : 𝑘𝑎𝑝𝑝 = 𝑘[𝐻𝑂−]0𝑏
Si l’on suppose 𝑎 = 1 (hypothèse « raisonnable ») la résolution de l’équation
différentielle conduit à : 𝑙𝑛 ([𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]
[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0) = −𝑘𝑎𝑝𝑝𝑡.
Les résultats expérimentaux (courbe 2) sont parfaitement en accord avec ce modèle.
On en déduit : 𝒂 = 𝟏.
21) La constante d’équilibre 𝐾 de la réaction est très élevée (𝐾 > 103).
22) La réaction est supposée d’ordre partiel 1 par rapport à chacun des réactifs. On a donc :
−𝑑[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]
𝑑𝑡= 𝑘[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]1[𝐻𝑂−]1
Or les deux réactants sont introduits en proportions stœchiométriques donc à chaque
instant [𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟] = [𝐻𝑂−]. L’équation différentielle s’écrit donc :
−𝑑[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]
𝑑𝑡= 𝑘[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]2
Et sa résolution conduit à : 𝟏
[𝒆𝒔𝒕𝒆𝒓]=
𝟏
[𝒆𝒔𝒕𝒆𝒓]𝟎+ 𝒌𝒕
23) Attention la solution contient trois types d’ions : les ions carboxylate, les ions
hydroxyde…et les ions sodium. En conséquence, grâce au tableau d’avancement :
𝛾0 = ∑(𝜆°𝑁𝑎+𝐶0 + 𝜆°𝐻𝑂−𝐶0)
𝛾𝑡 = ∑(𝜆°𝑁𝑎+𝐶0 + 𝜆°𝐻𝑂−(𝐶0 − 𝑥) + 𝜆°𝐶𝐻3𝐶𝑂𝑂−(𝑥))
𝛾𝐸𝐹 = ∑(𝜆°𝑁𝑎+𝐶0 + 𝜆°𝐶𝐻3𝐶𝑂𝑂−𝐶0)
Avec ces expressions on trouve bien :
𝑪𝟎 (𝜸𝒕 − 𝜸𝟎
𝜸𝑬𝑭 − 𝜸𝟎) = 𝒙
24) Le temps de demi-réaction : temps pour lequel la moitié des réactants (pas de réactant en
défaut ici) ont réagi soit =𝐶𝑂
2 . Avec l’expression des conductivités, on voit que 𝑡1/2 est
atteint quand la conductivité est égale à la moyenne de 𝛾0 et 𝛾𝐸𝐹 (et surtout pas la moitié
de 𝛾0…) donc d’après les données : 5 𝑚𝑖𝑛 < 𝑡1/2 <15 min.
25) A l’aide des résultats expérimentaux et des résultats des questions précédentes :
𝑡/𝑚𝑖𝑛 0 5,00 15,0 30,0 60,0 90,0 EF
𝛾/(𝑚𝑆. 𝑚−1) 249 196 154 131 114 107 91,0
𝑥/𝑚𝑜𝑙. 𝐿−1 0 3,35. 10−3 6,01. 10−3 7,47. 10−3 8,54. 10−3 8,99. 10−3 1,00. 10−2 1
𝐶0−𝑥 / 𝐿. 𝑚𝑜𝑙−1 100 150 251 395 687 988 nd
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On a donc :
L’hypothèse sur les ordres partiels est donc valable.
26) On en déduit la constante de vitesse 𝑘 = 9,83 𝐿. 𝑚𝑜𝑙−1. 𝑚𝑖𝑛−1 et le temps de demi-
réaction ? 1
[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]=
1
[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0+ 𝑘𝑡
2
[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0=
1
[𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟]0+ 𝑘𝑡1/2 𝑡1/2 =
1
𝑘𝐶0
AN : 𝑡1/2 =1
𝑘𝐶0= 𝟏𝟎, 𝟐 𝒎𝒊𝒏 . (cohérent avec la réponse 24)
27) La molécule possède trois atomes de carbone asymétriques et aucune symétrie évidente.
On peut donc penser qu’il y a au total 23 = 8 stéréo-isomères de configuration donc 7
autres.
A priori les autres stéréo-isomères ne sont pas de bons inhibiteurs de l’enzyme car le site
actif de l’enzyme est chiral ; l’interaction de deux stéréo-isomères avec un site chiral
n’est pas de même « qualité ».
28) Les stéréodescripteurs de chaque atome de carbone « asymétrique » de la molécule
d’énalaprilat sont :
HO
OHN
O
N
O OH
H
H
H
12
3 4
1 2
3 4
1
2
3
4
S S S
y = 9,8274x + 100,88
0
200
400
600
800
1000
1200
0 20 40 60 80 100
(1/(𝐶0−𝑥)) / 𝐿.𝑚𝑜𝑙−1
t/min