Lysophospholipides en physiopathologie
Jean Pierre SALLES
Unité d’Endocrinologie, Maladies Osseuses,
Hôpital des Enfants,
INSERM U 1043, CHU de Toulouse
InsermInserm
Variété des lysophospholipides
Makide et al, J. Lipid Res. 2014
Concentrations variables dans les
liquides biologiques, liés à l’albumine
(µM)
Fraction libre ?
Contextes paracrines
Hydro-solubilité variable
Yanagida et al, BBA 2013
Sélectivité des ligands
« EDG » receptors: LPA1-3
« smooth-muscle types »
LPA1, LPA2: 1-acyl LPA
LPA3: : 2-acyl LPA
Non « EDG » receptors: LPA4-6
« platelet-like »
LPA5: alkyl-LPA
Simon, Chap & Douste-Blazy, BBRC
1982
Gueguen et al, Biochemistry, 1999
neuropathic pain
LPA6: 2-acyl LPA
(hypotrichose familiale)
2 récepteurs pour les LPC ?
Jin-Yan et al, Nature Med. 2004
Janusz et al, Science 2001 Zhu et al, J. Biol. Chem 2001
2 récepteurs pour les LPC ?
Jin-Yan et al, Nature Med. 2004
Janusz et al, Science 2001 Zhu et al, J. Biol. Chem 2001
Variété des récepteurs des lysolipides
Choi & Chun, BBA 2013
LPA1: Gai, Gaq,
Ga12/13
LPA4: Gas, Gaq,
Ga12/13
PLC-RELATED LPA PRODUCTION
Production by platelets by PLC (thrombin) (Mauco & Chap, 1978)
PLC, DAG kinase (Lapetina & Siess, 1983)
PA hydrolysis by PLA2 ( Billah & Lapetina, 1981)
PLA1 (Gerrard & Robinson, 1989, Higgs & Glomset, 1994, Inoué &
Okuyama, 1984, Arai et al, 2002)
external leaflet
internal leaflet
external leaflet
internal leaflet
Calcium
Cell transformation
Apoptosis
Microvesicles
sPLA2
PA
PI, PA, PE
PI, PA, PE
PC
LPA
LPA PRODUCTION IN MEMBRANES
PA
PA sPLA2
LPA
microvesicle
cell
PLC
Fourcade et al, Cell, 1995
sPLA2
LPA PRODUCTION – INFLAMMATION
Infiltration
macrophagique/ostéoclastique
ATX/LPA1
LPA1 as a target for
inflammation
EXTENDED REPORT
Lysophosphatidic acid receptor inhibition as a new
multipronged treatment for rheumatoid arthritis
Miyabe et al, Arthritis Rheum. 2013
Orosa et al. Ann Rheum Dis 2014
J. Lipid Res 2014
Atténuation de l’effet des ligands ( LPA, S1P)
LPP intracellulaires: médiateurs intracellulaires (LPA, DAG)
Cibles thérapeutiques
Lysophosphatidyl phosphatases
Cellules mésangiales rénales:
Effet trophique du LPA et S1P
Expression d’une activité S1P
phosphatase à faible densité
cellulaire
Gaits, Salles & Chap, Kidney Int 1998
Gennéro et al, J. Biol. Chem 2002
LPA et fibrose rénale
Pradere JP et al, J Am Soc. Nephrol.
2008
Deficit en LPA-acyl transférase
Lipo-atrophie généralisée (TG)
Résistance à l’insuline +++ (AGL)
Syndrome acromégalique
taux très élevées de GHBP
Accumulation de LPA?
Clivage exagéré du récepteur de GH ?
Transactivation d’une métalloprotéase ADAM Conte-Auriol et al, BBRC 2010
LPA
Metallo
protease
LPA R
GH receptor
Growth
hormone
binding
protein
?
?
LPA
cycle of remodeling in bone tissue
Osteocyte
RankL
osteoclast
Osteoblast
Proliferation
Differentiation
Resorption
Osteoblast
progenitor
Bone physiology
Osteoporosis
PTH
Gas
PTH
Gas
pelvis
femur
Dose and time dependence of LPA effect on alkaline phosphatase
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0 5 10 15
C
OST
OST + LPA
LPA 10mM
AP
/ A
DN
(n
mo
l / n
g / m
in)
Time (days) 0
50
100
150
200
250
0 0.1 0.5 1 5 10
LPA (mM)
AP
(n
mo
l)
LPA
LPA + OST
CONT
OST
LPA
LPA
OST
LPA1-invalidated mice
Gennero et al , Bone 2011
KO conditionnel ostéoblastique (osterix) du LPA1
(Gennero, Peyruchaud, Chun)
LPA4: a Gas-coupled receptor?
Liu et al , J. Cell. Biochem. 2010
Invalidated Receptor BV/TV Conn. Dens Tb.N Tb.Th
LPA1 decreased Decreased decreased decreased
LPA4 increased increased increased increased
PTH/LPA4
Gas/Ca++
LPA1-Gai/Ca++
Gas-mutated cells fail to differentiate
cAMP
osteoblasts
fibrous Cells
Mc Cune Albright syndrome, bone dysplasia
Rôle pléiotropique des Lysolipides en physiologie et en
pathologie
Possibilité de moduler leur effet par des antagonistes
spécifiques de récepteurs
Importance du métabolisme pour leur biodisponibilité
en grande partie paracrine
Essais thérapeutiques ouverts
Take home messages
INSERM UMR 1043 CNRS 5282 (CPTP)
Université Toulouse Paul Sabatier
CHU de Toulouse
Isabelle Gennero
Sara Laurencin-Dalicieux
Françoise Conte-Auriol
Fabienne Briand-
Mésange
Nicolas Beton
Hugues Chap
Maithé Tauber
Jerold Chun
Scripps Inst., La Jolla, CA
Richard O.C. Oreffo
Southampton University, UK
Akira Tokumura
University of Tokushima,
JPN
Laurence Vico
INSERM U 590, Saint
Etienne, France
Olivier Peyruchaud
INSERM U 1088
Lyon, France