Interactions Genes-Environnement
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Plan du cours
• Interaction / confusion
• Interactions génétique – Environnement– Notions générales– Etudes cas seuls
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Etude de la relation Asthme - Exposition à E
Total
E+ E-
Asthme 1000 800
Non malade
2000 2200
Total 3000 3000
Prevalence(%)
33,3 26,7
Prev.ratio
1,25
3
Fumeurs Total
E+ E- E+ E-
Asthme 800 400 1000 800
Non malade
1200 600 2000 2200
Total 2000 1000 3000 3000
Prevalence(%)
40 40 33,3 26,7
Prev.ratio
1,0 1,25
Etude de la relation Asthme - Exposition à E
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Fumeurs Non fumeurs Total
E+ E- E+ E- E+ E-
Asthme 800 400 200 400 1000 800
Non malade
1200 600 800 1600 2000 2200
Total 2000 1000 1000 2000 3000 3000
Prevalence(%)
40 40 20 20 33,3 26,7
Prev.ratio
1,0 1,0 1,25
Etude de la relation Asthme - Exposition à E
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Confusion
La moitié de cette population est fumeur, mais répartie inégalement en fonction de l’exposition.
• Exposés : 2/3 sont fumeurs• Non exposés : 1/3 fumeurs• La prévalence de l’asthme est deux fois plus grande chez les
fumeurs que chez les non fumeurs.
• La prévalence de l’asthme n’est pas associé à l’exposition E, ni chez les fumeurs ni chez les non fumeurs.
• Lorsque les fumeurs et les non fumeurs sont considérés ensemble, la prévalence de l’asthme est 1,25 plus importante chez les exposés que chez les non exposés.
• Le tabac est facteur de confusion de la relation entre l’exposition au facteur E et l’asthme.
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Confusion par le tabac
AsthmeExposition E
Tabac
RR=2
RRB =1,25
FumeursRR=1
Non fumeursRR=1
RRMH=1
E+: 2/3 F+E-: 1/3 F+p<0,05
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Total
E+ E-
Asthme 1000 800
Non malade
2000 2200
Total 3000 3000
Prevalence(%)
33,3 26,7
Prev.ratio
1,25
Etude de la relation Asthme - Exposition à E
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Fumeurs Total
E+ E- E+ E-
Asthme 600 400 1000 800
Non malade
900 1100 2000 2200
Total 1500 1500 3000 3000
Prevalence(%)
40 26,7 33,3 26,7
Prev.ratio
1,5 1,25
Etude de la relation Asthme - Exposition à E
9
Fumeurs Non fumeurs Total
E+ E- E+ E- E+ E-
Asthme 600 400 400 400 1000 800
Non malade
900 1100 1100 1100 2000 2200
Total 1500 1500 1500 1500 3000 3000
Prevalence(%)
40 26,7 26,7 26,7 33,3 26,7
Prev.ratio
1,5 1,0 1,25
Etude de la relation Asthme - Exposition à E
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Modification d’effet par le tabac
AsthmeExposition E
Tabac
RR=1
RRB =1,25
FumeursRR=1,5
Non fumeursRR=1
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Confusion
Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur
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Confusion
Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur
Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre les strates du tiers facteur.
Interaction / Modificateur d’effet
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Différence des risques :
Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000
Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000
10 x : Tabac modifie l’effet del’AMIANTE
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Différence des risques :
Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000
Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000
Rapport des risques :
Non fumeurs : 5/1 = 5
Fumeurs : 50/10 = 5
10 x : Tabac modifie l’effet del’AMIANTE
Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE
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Différence des risques :
Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000
Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000
Rapport des risques :
Non fumeurs : 5/1 = 5
Fumeurs : 50/10 = 5
10 x : Tabac modifie l’effet del’AMIANTE
Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE
TABAC = modificateur d’effet ????
Dépend de la mesure utilisée
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Effet Modificateur ?
• Trop imprécis si on ne précise pas la mesure utilisée (différence de risque ou risque relatif)
• Recommandations: Rothman 2002– No risk-ratio heterogeneity was detected– No risk -difference heterogeneity was detected– No departure from risk ratio multiplicativity was detected– No departure from risk additivity was detected
– Risk difference modification– Risk ratio modification
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Modification d’effet - Interaction
- +
- 3.0 9.0
+ 15.0
Facteur A
Fac
teu
r B
- +
- 3.0 9.0
+ 15.0
Facteur A
Fac
teu
r B
- +
- 0 +6
+ +12 +18
Facteur AF
acte
ur
B
Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque
Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF
Taux d’incidence Cas attribuables
21
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Modification d’effet - Interaction
Facteur A
Fac
teu
r B
- +
- 3.0 9.0
+ 15.0 45.0
Facteur A
Fac
teu
r B
- +
- 1 3
+ 5
Facteur A
Fac
teu
r B
Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque
15
Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF
Taux d’incidence Risques Relatifs
- +
- 3.0 9.0
+ 15.0
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Modification d’effet - Interaction
• Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon)
Mais qu’attend-on comme résultat ???
Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ??
Incidence = 21
Incidence = 45
Incidence = 60
Compatible avec modèle additif
Compatible avec modèle multiplicatif
Ecart à la multplicativité
Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ?
En épidémiologie, on teste le plus souvent la mutiplicativitéd’un modèle (ou son écart) (pour des raisons empiriques)20
Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés
Si on s’intéresse au rapport de risque
Proche d’un modèle multiplicatif :
5,6 x 122,6 = 633,6
x 5,6
Le tabac ne modifie pas le risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition à l’amiante et mesuré par le rapport des risques
RRAB=RRA x RRB21
Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés
Si relation de type « additive » entre AMIANTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :
58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7
Ecart à l’additivité
22
Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :
1.53 x 1.23 = 1.88
Ecart à la multiplicativité
23
15,5 > (2.43 x 2.33)
Effet modificateur:
24
4.46 > (1.60 x 1.43)
25
Interactions génétique-environnement
• Axe de recherches en plein développement• Début: 1980• Axe de recherches développé grâce à l’amélioration des
techniques de biologie moléculaire.
• Les interactions génétique-environnement sont-elles susceptibles d’expliquer la variabilité du risque en réponse à une même exposition ?
• Risque cumulé de cancer du poumon << 1• Fumeurs : 20%
– Génétique?– Age ?– Sexe ?– Autres facteurs de risque ?
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Interactions génétique environnementQuel apport?
• Mettre en évidence l’existence de sous groupes à haut risque de développer une pathologie en réponse à un même niveau d’exposition environnementale.– Cancer– Pathologies cardio vasculaires– Maladies neuro-dégénératives,
• Amélioration des connaissances– Mécanisme de carcinogénèse– Elucider les agents cancérogènes présents dans des mixtures
• Tabac et cancer de vessie : nitrosamines (NAT2)• Tabac et cancer du poumon: PAH (GSTs, CYP1A1)
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PoumonVessieLarynxPancréasRein
Susceptibilité génétique et connaissance
30
Susceptibilité génétique et connaissance
R-CH2-NH
Arylamine
R-CH2-NH2N-hydroxyarylamine
R-CH2-NHOH
CYP1A2 NAT1, NAT2
NAT1, NAT2
Adduits
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Facteurs de risque environnementaux et gènes potentiellement à l’origine d’un effet modificateur (écart
à la multiplicativité)
Exposition Cancer Gène
Aflatoxin Foie EPHX1
Alcool Œsophage, VADS, Foie
ADH3,,ALDH2,CYP2E1
Amines Aromatiques
Vessie NAT1, NAT2
Nitrosamines Estomac, nasopharynx
CYP2E1
Solvants chlorés Rein GSTT1
Benzène Leucémie CYP2E1,NQO1,MPO
Oestrogènes Sein, Endomètre CYP17,CYP19,CYP1B1,COMT1
Androgènes Prostate AR, SRD5A2
Radiations Ionisantes
Leucémie XPD,XPF
HPA CYP1A1,GSTs,EPHX133
Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers
34
35
Type d ’enquête
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Cas témoins• Sur représentation de minorités
possibles (jeunes, population étrangères…
• Environnement recueilli par questionnaire (multiplicité des expositions, détail..)
• Disponibilité échantillons biologiques
• Problèmes des biais de sélection (témoins) et des biais de classement)
Cohorte• Recueil échantillon biologique
avant la maladie• Moins de biais• 1 allèle pour plusieurs types de
tumeurs ou de pathologies• Cas témoins ds cohorte• Coûteuses
Interaction génétique environnement: Types d’études
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Mesures d'associations entre les polymorphismes génétiques et la pathologie
• Associations ente les polymorphismes génétiques et les risques de cancer : MODESTES
• Une fraction attribuable à ces facteurs de susceptibilité génétique parfois non négligeable
RR: [1-2]
OR
1,25 1,5 2,0 5,0 25
50% 11% 20% 33% 66% 92%
20% 5% 9% 17% 44% 83%
5% 1% 2% 5% 17% 54%
Prévalence
Brennan 200238
Interactions génétique-environnement:Analyse statistique
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Interactions génétiques environnement:Analyse statistique
• Problème : Multiplicavité des tests– 1980 :,Quelques gènes candidats– 2007 : Approche génome entier (500 000 SNPs testés)
• Comparaison multiples– (Test Bonferroni)– Approches bayesiennes :FPDR false positive
discovery rate• Etudes de réplication• Meta analyses
40
Interaction génétique environnement: Nombre de sujets nécessaire
Rothman N et al,Bioch. Biophys. Acta 200141
Interactions génétique environnement et échantillonnage sur cas seuls
• Etude cas témoins– On mesure parfaitement l’exposition et le facteur génétique
Cas Témoins
E+ a b
E- c d
Génotype +
OR=
Cas Témoins
E+ e f
E- g h
Génotype -
OR=
Interaction :42
• Si on range les données de façon différente :
Gen + Gen-
E+ a e
E- c g
cas
Gen+ Gen-
E+ b f
E- d h
Témoins
OR=
Odds de l’exposition chez les casAssociation gène environnement chez les cas
OR=
Odds de l’exposition chez les témoinsAssociation gène environnement chez les témoins
Interaction : 43
• Si on suppose l’indépendance entre le génotype et l’exposition dans la population et la maladie rare (de telle façon que l’échantillon de témoins soit représentatif de la population :
– OR=
• Mesure de l’interaction:
L’interaction est alors la mesure du rapport de l’odds entre l’exposition et le facteur environnemental chez les cas.
Interaction : ORcas/ORtémoins= (ag/ec)/1
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Etude sur cas seuls
• Permettent d’étudier les interactions génétiques environnement à condition:– Que l’on s'intéresse à l’écart à la multiplicativité– Que la répartition entre le génotype et l’exposition soit bien
indépendante dans la population• OR entre le génotype et l’exposition chez les témoins est
non significativement différent de 1.
• Ne permettent d’étudier les effets propres de chaque facteur.
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