Impact des perturbateurs endocriniens sur la reproduction de la femelle et le développement de la glande mammaire
V. GayrardPhysiologieENVT« Pesticides perturbateurs endocriniens »
Les systèmes endocriniens cibles des perturbateurs endocriniens
Introduction
Perturbateurs endocriniens contaminants environnement, chaîne alimentaire
Perturbateurs endocriniens: santé publique
Perturbateurs endocriniens: pesticides, produits chimiques, plastiques...
Plan de l’exposé
1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
2. Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire
3. Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
Observations cliniquesDES (diethylstilbestrol)
Le DES administré chez la femme enceinte entre 1948 et 1971 comme thérapie anti-abortive a entraîné des cancers de l’appareil génital et des troubles de la reproduction des enfants, 20 ans après le traitement
Données expérimentales: rôle du DES dans l’incidence des troubles de la reproduction
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
Les phases précoces du développement sont critiques
Les processus biologiques impliqués sont sensibles aux substances hormonalement actives
L’intéraction des PE avec ces processus peut avoir des conséquences sur la reproduction de la femme adulte
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
La fonction de reproduction femelle Production cyclique d’un ovocyte
fécondable pour la préservation de l’espèce Gestation chez les mammifères
Fonction ovarienne Ovogenèse Stéroïdogenèse: contrôle cycle activité
ovarienne, maintien de la gestation Développement du système
reproducteur initié précocément au cours de la vie foetale
Aneuploïdie, fausse couche…
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
Cellules germinales
ovocytes
oocyte I
Oocyte II
Ovule
Migration et différenciation (1er trimestre)
Méiose
Ovulation
Fécondation
oocyte IFollicule primordial
Vie foetale
Naissance
Puberté
Nucleus + nucleolus
Une couche de cellules folliculaires
Follicule secondaire mature ovogenèse
Folliculogenèse
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
Exposition foetale continue au BPA :un xénestrogène
2007: Canada interdit l’utilisation du BPA dans les biberons
DJA=LOAEL
1000=50µg/(kg.j)
50mg/(kg.j)
EFSA, FDA, 2006; 2008
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle
Configuration normale de la métaphase I
Anomalies de la méiose des femelles exposées au BPA
• 10%–25% des ovocytes humains fécondés sont aneuploïdes• Des anomalies de nombre des chromosomes sont à l’origine d’avortements, de retards mentaux...
Hunt et al., 2003. Curr Biol 13: 546
BPA: puissant perturbateur de la méiose
Défaut de congression
Chr éjecté du fuseau
Configuration de type télophase
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
Genistein: phytoestrogenMCX: MetothoxychlorHPTE: MCX metaboliteBPA: Bisphenol ADES: DiethylstilbestrolDDE: DDT metabolite
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
FSH: Follicle Stimulating HormoneLH: Luteinizing Hormone
BloodFollicular fluid
Granulosa cell
Chol P
E2 T T E2
Chol
P
++
LH FSH LH
+ E2: estradiolT: testosteroneChol: cholesterolP: progesterone
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
2,3,7,8-Tetrachlorodibenzodioxin (TCDD): polychlorinated dibenzodioxin (dioxin)
Le co-traitement des cellules de la granulosa avec FSH et des doses croissantes de TCDD (1–100 pM) inhibe de façon dose dépendante les niveaux de mRNA du récepteur à LH induits par FSH (Minegishi et al., 2003. Mol Cell Endocrinol 202: 123)
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
DHEA: dehydroepiandrosterone; HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone.
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
Pathogenèse des troubles de la reproduction femelle ?
Question clé: Contribution des PE aux mécanismes physiopathologiques?
Données expérimentales: rôle des PE dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques, des anomalies du tractus génital, insuffisance ovarienne, des fibromes, de l’endométriose …
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
Signes ou symptomes Femmes PCOS
Singes femelles androgénisés prénatalement
Hyperandrogénisme ovarien + +a
Anovulation + +b
Enlarged polyfollicular ovaries + +c
LH hypersécrétion + +d
Diminution du rétrocontrôle négatif stéroïdien
+ +b,e
Résistance à l’insuline + +g
Sécrétion insuline perturbée + +h
Résistance à l’insuline + +g
Augmentation du diabète de type II
+ +g
Augmentation du gras abdominal
+ +I
Le plus commun des désordres endocriniens féminins (5%-10% des femmes): infertilité
Accumulation de petis follicules
Nécessité de comprendre la contribution des PE pour minimiser l’exposition et permettre la prévention
Syndrome des ovaires polykystiques (PCOS)
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
Bisphenol A: a xenoestrogenLes femmes atteintes de PCOS ont des niveaux élevés de BPA (Takeuchi et al., 2006. Endocr J 53: 485)
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
Cobellis et al., 2003. Human Reprod 18: 1512
Di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP): plastifiant du polychlorure de vinyl (PVC)
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle
8 semaines de grossesse
Infertilité, gestation ectopique, endometriose, fibromes
Troubles du développement associés au DES : Utérus en T, anatomie anormale des trompes utérines et du col de l’utérus
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire Augmentation significative de l’incidence du
cancer du sein au cours des 50 dernières années Facteurs de risque du cancer du sein: durée de
l’exposition aux hormones ovariennes: âge à la puberté, première grossesse, ménopause, lactation et parité
Risque accru chez les jumelles: exposition importante aux oestrogènes pendant la gestation
Rôle hypothetique des xénoestrogènes dans la carcinogenèse de la glandemammaire
Cholestérol
Stéroïdes placentairesMère Placenta Foetus
PRG
Prégnénolone Prégnénolone-S
DHA
Androstenedione
E2
E3
Surrénales
DHA-S
DHA-S
16-OH DHA-S
Foie
DHA
Rôle protecteur de la conjugaison des androgènes par le fœtusSynthèse oestriol (E3) indicateur de la vitalité du fœtus et du placenta
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire
In the February 1st issue of the New England Journal of Medicine, Henley and colleagues from the University of Colorado report on 3 children whose gynecomastia resolved after stopping the use of lavender and tea tree oils. Both oils were tested on breast cancer cell lines to determine their interaction with the estrogen and androgen signaling pathways.
Henley et al., 2007
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire
Mammogenèse Puberté:
développement canaliculaire
Pregnancy: Développement lobulo-alvéolaire
Rôle des changement des sécrétions hormonales (oestrogènes, progestérone, PRL, hPL)
Une exposition aux PE au cours du développement peut altérer l’organisation tissulaire
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire
25µg/kg BPA 250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)Control
Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire
Susceptibilité de la glande mammaire au moment de la puberté
Niveaux sériques de DDT élevés (17 ans avant le diagnostic): risque de cancer du sein X par 5 (femmes < 14 ans en 1945, Cohn and al., 2007. Environ health perspect 115: 1406)
Susceptibilité de la glande mammaire au cours ed la période périnatale
Incidence X par 2 chez les femmes DES
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
Brain
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
GnRH (Gonadotropin-
Releasing Hormone)
LHFSH
Estradiol
-
-
KISS
NA: noradrenalinDA: dopamin5-HT: serotonin
+
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
Gore, 2002. Mol Cell endocrinol 192: 157
GT1 model cell
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
McGarvey et al., 2001. Endocrinology 142: 1202
Soy (Genistein)
Alfafa (Coumestrol)
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
0
2
4
6
-6 -4 -2 0 2 4 6 8
1
10
100
1000
0
2
4
6
44 46 48 50 52 54 56 58
1
10
100
1000
Temps (h)
37.9 ng/mL
551 ng/mL
Plasma BPA (ng/mL)
0
2
4
6
-6 -4 -2 0 2 4 6 8
1
10
100
1000
0
2
4
6
44 46 48 50 52 54 56 58
1
10
100
1000
BPA 5 mg/(kg.j)
BPA 80 mg/(kg.j)
exposition humaine maximale
DoseClairance =
Concentration
DJA = Exposition externe
Concentrations BPA de l’ordre du ng/mL
(0.2-20 ng/mL) Vandenberg et al., 2010
Données règlementaires
DJA = 50 µg/(kg.d)
Effet du BPA pour des doses inférieures chez les rongeurs
Différence de toxicocinétique du BPA entre l’Homme et les rongeurs
Cl=20mL/(kg.min)
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction
Exposition prénatale au BPA: perturbation de la différenciation sexuelle du cerveau
Beverly et al., 2006. Endocrinology 147: 3681.
Conclusion Exposition humaine aux xénoestrogènes
significative: signification biologique, risque
Périodes de sensibilité Problème de l’extrapolation à l’homme
des données de toxicologie obtenues chez les rongeurs: prise en compte de la toxicocinétique
Etudes prospectives difficiles Effets de co-exposition: additifs,
antagonistes, synergiques